MTHFR
Folic acid로 알려져 있는 수용성 비타민 folate(엽산)는 세포에서 새로운 DNA의 합성과 DNA의 복구 및 발현이라는 두 가지 중요한 역할을 합니다.
이 두 가지 대사를 조절하는 핵심 효소를 MTHFR이라고 하는데, 이것은 비타민 B12 와 B6를 필요로 하는 복합적인 과정의
일부분 입니다 .
MTHFR은 중요한 제어 메커니즘인 DNA메틸화에 관여하는 메틸 그룹인 소 분자(small molecular) 태그(tag)를 발생 합니다.
Folate 레벨이 너무 낮거나 MTHFR효소가 너무 느리게 작용 할 때, 두 가지의 folate대사가 방해 받습니다. 잘못된 성분이
합성중인 DNA분자에 유입되어 DNA 합성경로를 불안정하게 만들 수 있습니다. 두 번째 대사 경로 에서는 메틸 그룹이 homocystein으로 불리는 중간 대사 산물에 부착된 상태로 남게 되어 DNA메틸화가 일어나지 않게 됩니다. 그 결과 혈중 homocysteine레벨이 증가하고 이는 심혈관계질환, 정맥혈전증, 태아의 신경관 결손 등의 질병으로 연결될 수 있습니다.
또한 적절한 메틸화가 없으면 유전자가 잘못된 시기에 활성화 되고, DNA복구에도 문제가 발생하게 될 수 있습니다. MTHFR의 다형성은 특히 식이 folate 의 양이 적을 때, 호모시스테인 증가 및 여러 가지 질병으로 연결될 가능성이 있는 것으로 알려져 있습니다.
< 유전자 요약>
유전자 명 : Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)
기 능 : folate 또는 folic acid 대사를 조절하고 homocysteine 과정을 촉진함.
효소 위치 : 세포질 ; 모든 조직에서 찾을 수 있음
비 정상적인 다형성
효소의 활성 이 낮음. 호모시스테인의 양의 증가 와 연관 있음
<결 과 분 석 >
정 상 : MTHFR은 위에 나온 어떤 다형성도 가지고 있지 않고, 효소의 기능은 정상적인 경우 입니다.
적절한 양의 비타민 B를 섭취할 수 있는 식습관으로 건강을 유지하도록 하는 것이 중요 합니다.
임신 중이거나 임신을 시도하는 시기에는 특별히 folic acid를 충분히 보충해 주는 것이 필요 합니다.
비정상적인 다형성 : MTHFR이 효소 활성을 감소 시키는 다형성 을 갖는 경우 입니다.
Folate, 비타민 B6, B12가 들어 있는 식품을 증가 시킬 것과 800ug의 folic acid와 비타민 B6, B12를
보충할 것을 권유하게 됩니다. 그리고 , 알코올은 비타민 B에 독성을 갖고 있으므로 제한된 양 이하로 섭취 해야만 합니다.
만약 태아의 신경관 결손 임신의 경험을 갖고 있는 여성은 더 많은 양의 folic acid가 필요한데 일반적으로 영국에서는
4mg, 호주에서는 5mg 정도 보충 섭취할 것을 권장하고 있으며, 필히 전문가와의 상담이 필요 합니다.
MTHFR유전자 변이의 의미
선천적인 MTHFR의 유전적 변이로 인한 혈중 호모시스테인 농도의 상승은 태내성장지연, 저체중아 출산 및 선천성 기형 등의 바람직하지 못한 임신결과를 초래하며 그 밖엔 자연유산, 임신성 고혈압, 태반박리, 조산을 비롯한 여러 가지 임신 합병증과 관련이 있는 것으로 알려졌다.
호모시스테인은 음식물로 섭취되는 단백질이 신체에서 대사되는 과정 중 발생하는 대사산물이다.
호모시스테인이 일정농도 이상(>15 umol/L)인 경우 혈관 내피세포 손상, 혈전 형성등의 혈관계 위험인자로 작용할 수 있다.
임신 중에는 혈중 호모시스테인 수준은 낮아진다. 비타민 결핍시 임신중 호모시스테인이 증가한다.
혈중 호모시스테인 수준에 영향을 미치는 비타민 B 영양상태와 임신결과를 살펴보면, 임신 중반 비타민 B6의 영양상태가 좋지 않은 임산부에서 태어난 아동의 출생체중과 출생신장이 유의적으로 낮았고, MTHFR 유전자형이 T/T 형이면서 비타민 B6의 영양상태가 좋지 않은 임산부에서 태어난 태아의 1분, 5분의 Apgar scores가 가장 낮음이 보고되고 있어 임신 중반 혈중 호모시스테인 수준은 모체의 혈중 비타민 B6와 강한 음의 상관관계가 있음을 알 수 있다. 또한 MTHFR유전자의 C677T 동형접합성 변이형인 T/T형의 경우 엽산 섭취량을 증가시키게 되면 혈장 호모시스테인 농도가 현저하게 감소된다고 한다.
우리나라 임산부들을 대상으로 조사한 결과 엽산은 권장량의 약 80%,비타민 B12는 70%의 수준을 섭취하고 있는 것으로 나타났으며, T/T형의 유전자형을 가진 임산부 중 47%의 엽산 섭취량이 권장량의 75%미만으로 나타났다는 사실이 주목할 만 한데, 이러한 식이요인은 호모시스테인 수준을 상승시키고 임신결과와 임신합병증 발생의 원인으로 지적된다. 따라서 고호모시스테인혈증의 유전적 위험요인을 가진 임산부를 선별하여 이들에 대해서는 산전관리 시 엽산 및 비타민 B12의 영양상태에 대한 중요성을 강조해야 할 것이다.
MTHFR (methyl tetrahydro folate reductase)의 기능 :
5,10-methylenetetrahydrofolate를 5-methyltetrahydrofolate로 전환시킨다.
homocysteine을 methionine으로 remethylation시키는 과정에 관여한다.
여기에서 folate (vit B9)을 이용한다.
hetero(C/T) : 효소 활성이 70%이다.
homo(T/T) : 효소활성이 35%이다.
혈액내에서 plaque를 형성하는 성향을 보인다.
심혈관계질환, 심근경색, 뇌경색, 심부정맥혈전증, 당뇨합병증을 야기시킨다.
골다공증, 관절염, 종양발생과도 관련있다.
변이를 가진 사람은 많으며, 노후에서의 만성병(homo는 비교적 이른 나이)과 연관이 크기에 해독유전자와 동반변이시 건강검진을 자주하는 것이 필요하다.
산과적의미
반복자연유산과 관련된 호혈전성 질환으로 MTHFR유전자변이가 소개되었다.
엽산 또는 비타민 결핍으로 인한 고호모시스틴 혈증은 부족한 비타민의 보충으로 개선된다. 이들 환자에게 권장되는 추가 비타민 용량은 엽산 : 0.4-1.0 mg/day, Vitamin B6 : 6 mg/day 이다. 비타민공급 후 공복 호모시스틴 농도를 다시 측정하여 정상수준으로 회복되었는지 확인 필요하다.
태반박리, 자연유산, 저체중출생아, 미숙아, 신경관결손증, 선천성기형( 다운증후군등) 등과 관련이 있기에 임신예정 혹은 아주 임신초기에 routine검사가 추천된다. 고기를 먹고 트러블이 있는 사람에게 검사가 추천된다.
반복유산 환자중 유전적 또는 후천적 혈전성향증이 있는 경우, 과거력을 토대로 한 치료법은 다음과 같다.
치료적 항응고치료
이 치료의 적응증은 해당 임신 중에 정맥혈전색전증이 발생하였거나, 과거 정맥혈전색전증(특히 임신 중 또는 경구피임약 사용 중 일 때) , 또는 강력한 가족력이 있을 경우이다. 치료방법은 헤파린 10,000 - 15,000 단위를 피하주사로 매 8-12시간마다( 정상 aPTT 1.5-2.5배 유지) 또는 저분자량헤파린인 에녹사파린(enoxaparin) 40-80 mg(또는 달테파린(dalteparin) 5,000 - 10,000단위)을 피하주사로 하루 두번씩 투여한다.
예방적 항응고치료
혈전성향인자가 한 가지 발견되었으나 혈전증의 과거력이나 가족력이 없는 경우와 엽산 비타민으로 조절이 되지 않는 고호모시스틴혈증은 예방적 항응고치료를 한다. 임신 제 1삼분기에 7,500 단위로 하루 두 번, 임신 제 3삼분기에 10,000 단위씩 하루 두 번 투여한다. 저분자량헤파린을 사용할 경우는 에녹사파린 40 mg(또는 달테파린 5,000 단위)을 하루 한 번씩 주사한다.
치료기간은 임신 확인 시부터 분만 1-2일 전까지, 그리고 분만 후 재개하여 6-12주 계속하여야 한다. 약물의 반감기를 고려할 때 분만 1-2일 전에 약물을 중단하면 분만 중 출혈의 위험은 높지 않다. 특히 출산 직후는 혈전의 위험이 가장 높은 시기임으로 약물치료를 잊지 말아야 한다. 출산 후에는 헤파린계 주사제나 쿠마딘(coumadin)같은 경구 항응고제를 사용할 수도 있다. 이들 약물은 수유중에도 사용할 수 있다.
Folic acud function
One-carbon metabolism
The only function of folate coenzymes in the body appears to be in mediating transfer of one-carbon units. Folate coenzymes act as acceptors and donors of one-carbon units in a variety of reactions critical to the metabolism of nucleic acids and amino acids
Nucleic acid metabolism
Folate coenzymes play a vital role in DNA metabolism through two different pathways.
1) The synthesis of DNA from its precursors (thymidine and purines) is dependent on folate coenzymes.
2) A folate coenzyme is required for the synthesis of methionine, and methionine is required for the synthesis of
S-adenosylmethionine(SAM). SAM is a methyl group (one-carbon unit) donor used in many meyhylation reactions,
including the methylation of a number of sites within DNA and RNA. Meyhylation of DNA may be important in cancer
prevention.
Amino acid metabolism
Folate coenzymes are required for the metabolism of several imporyant amino acids. The synthesis of methionine from homocysteine requires a folate coenzyme as well as a vitamin B12-deqendent enzyme. Thus, folate deficiency can result in decreased synthesis of methionine and a buildup of homocysteine. Increased levels of homocysteine may be a risk factor for heart disease as wesll as several other chronic diseases.
Nutrient interactions - Vitamin B12 and vitamin B6
The metabolism of homocysteine, an intermediate in the metabolism of sulfur-containing amino acids, provides an example of the interrelationships among nutrients necessary for optimum physiological function and health. Healthy individuals utilize two different pathways to metabolize homocysteine. One pathway (methionine synthase) synthesizes methionine from homocysteine and is dependent on a folate coenzyme and a vitamin B12-dependent enzyme. The other pathway coverts homocysteine to another aminoacid., Cysteine, and requires two vitamin B6-deqnedent enzymes, Thus, the amount of homocysteine in the blood is regulated by three vitamins: folate, vitamin B12, vitamin B6
비타민B6에 좋은 음식
고기 당근 바나나
자두 칠면조 감자
팥 콩
3가지 비타민 B 군을 가장 많이 섭취한 사람들에게서 가장 낮은 호모시스테인 수치를 발견할 수 있다.
호모시스테인의 위험성은 아래에 나오는 요인에 기인할 수 있다 :
호모시스테인은 혈액을 진하게 만들어 동맥 내 혈전 생성(심장마비와 뇌졸중
을 일으킴)과 정맥 내 혈전 형성 (심부 정맥 혈전증, 말하자면 “혈액응고”)의
가능성을 많이 증가시킨다.
호모시스테인은 LDL 콜레스테롤을 변형시켜 동맥 안에 더 쉽게 축적되는 형태로
전환시키는 것으로 보인다 (동맥 경화증).
호모시스테인은 동맥벽에 존재하는 평활근 근육 세포의 증식을 자극하여. 동맥을
경직되게 만들고 그 결과 동맥경화증과 수축기 고혈압 (isolated systolic
hypertension)² (수축기 혈압만이 상승하는)을 유발한다.
호모시스테인은 NO/EDRF의 생산을 억제한다. NO/EDRF는 동맥 경화증을 억제
하기 때문에, 호모시스테인은 NO/EDRF 생산을 감소시켜서 심장질환에 기여한다. NO/EDRF는 또한 남자, 여자 모두의 성 행위에 중요하다.
비타민 B6, B12, 그리고 엽산은 호모시스테인 수치를 감소시킬 수 있기 때문에, 이러한 비타민들은 단기간 그리고 장기간에 걸쳐 남자의 경우엔 발기력에, 여자 의 경우에는 질 분비액과 클리토리스와 질 충혈에 개선을 가져다 줄 수 있다.
비타민 C와 다른 항산화물질의 결핍은 과잉산화물을 없애는 작업에 실패함으로써 NO/EDRF에 손실을 입힐 수 있다.
과산화물은 산소분자가 짝을 이루지 못한 여분의 전자 (일반적으로 O2-로 적는다)를 지니고 있는 것이다. 과산화물은 정상적인 체내 물질대사의 결과로서 계속적으로 우리 몸에서 형성된다. 그러나 과산화물은 산화질소를 포함한 많은 분자들과 반응하여 이들을 파괴해 버린다. 산화질소는 음경과 클리토리스 발기와 질 분비액 분비를 자극하기 때문에, 결과적으로 과산화물은 이러한 과정들을 방해하고 억제시킨다. 과산화물에 대항하기 위한 가장 기본적인 우리 몸의 방어는 superoxide dismutase (SOD) 이라고 하는 효소에 의해 이루어 진다. SOD²²³는 건강식품점에서 구입이 가능한 보조제다. 그러나 거의 대부분의 과학자들은 SOD 경구용 보조제는 흡족할 만큼의 충분한 양이 흡수되지 않기 때문에 소용없는 짓이라고들 생각하고 있다. 그럼에도 불구하고, 망간²²⁴, 구리 , 혹은 아연이 결핍되지 않도록 유지한다면 당신의 SOD 활동을 최적화시킬 수 있다. Emory University의 Harrison 박사와 그의 동료들은 실험용 동물을 훈련시켜 운동을 하도록 했더니 SOD가 3배나 증가했다는 것을 밝혀냈다.
²²² 모범 원형 혈압 120/80에서, 120은 최고혈압이고 80은 최저혈압을 의미한다.
²²³ 몸은 SOD의 다른 형태를 갖고 있다. 하나는 구리와 아연 (Cu/Zn SOD) 그리고 또 다른 하나는 망간 (Mn SOD)을 포함한다.
²²⁴ Regulation of superoxide dismutase activity by dietary manganese (망간 식단에 의한 과잉산화물 억제변이 활동의 규칙). Rosa GD, et al. J Nutr. 1980;110:795₋804.
Harrison 박사는 또한 높은 콜레스테롤, 상승된 혈압과 혈당으로 인해 과산화물이 증가할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 꼭 기억한라, 과산화물은 우리에게 해를 입히며 SOD는 위험에서 보호해 주는 방어막 이라는 것을! Harrison 박사와 다른 연구원들은 담배흡연 (혹은 다른 니코틴 관련)과 감소된 산화질소 간의 상관관계를 밝혀냈다. 그리고 그는 또한 비타민 C와 E가 SOD보다 과산화물을 제거하는데 10,000배나 덜 효과적이라고 언급했다. 그런 까닭에, 항산화물질 식단 (비타민 C, E, 카로티노이드²²⁵, 그리고 셀레늄) 이 중요치 않다고,주장할 사람은 아무도 없지만. 과산화물 손상을 완화시키는데 관해서는 SOD가 훨씬 더 중요하다고 볼 수 있다.
Flavonoids는 또한 과산화물과 싸우는데 많은 도움²²⁶을 준다. Flavonoids는 야채, 과일, 차, 맥주, 그리고 적포도주에서 발견되는 폴리페놀 합성물이다. Flavonoids는 flavonols, flavanones, isoflavones, catechins, anthocyanidins, 그리고 chalcones로 세분화된다. 예를 들면 콩에 들어있는 isoflavone인 genistein, 또 다른 콩에 함유된 isoflavone인 daidzein, 감귤류에 든 flavanone인 naringenin, 그리고 야채와 과일껍질, 양파에 든 flavonol인 quercetin이 있다. Journal of Agricultural and Food Chemistry지에 소개된 연구에 따르면, 항산화물질은 검은콩에 제일 많이 들어있고, 붉은 콩, 갈색 콩, 노란 콩, 마지막으로 하얀 콩, 이 순서대로 적게 들어있다고 한다.
Boston's Brigham and Women's Hospital의 Norman Hollenberg 박사는 , flavonols 이 풍부한 코코아를 먹는 중앙아메리카의 Kuna 사람들이 나이와 관련한 고혈압의 발생이 적은 사실을 보고하였다. Science News (2002년 3월 2일 자)지에 따르면, 이 발견은 산화질소 생산이 flavonols로 인해 증가된다라는 주장을 하는 다른 연구와 일치한다. Kuna 지역 코코아의 flavonol 함유는 특히 높다. 시판대고 있는 코코아나 초콜릿과 같은 코코아 관련 상품의 대부분에서는 동일한 수준의 flavonol을 얻을 수가 없다. 코코아의 flavonol 함유가 여러 가지 스트레스에 반응하여 증가한다는 것을 연구원들은 밝혀냈다. 그래서 초콜릿 회사들은 그들의 제품을 보다 더 건강에 이로운 상품으로 만들어 내기 위해 이 실마리를 추적하고 있다. 기억하기 쉽게 일반화 시키자면, 밀크 초콜릿보다 다크 초콜릿에 이로운 화학물질이 더 많이 들어있다는 것이다. 다른 음식에도 flavonol 이 함유되어 있지만 (말하자면, 사과, 양파, 올리브, 차, 베리류, 적 포도, 그리고 적포도주), Kuna 초콜릿에는 일반적인 flavonols 보다 화학적으로 차이를 갖는 flavonol를 더욱 많이 함유하고 있다는 것을 알아야 한다.
알코올과 resveratrol : 적당한 알코올 섭취가 뇌졸중과 심장마비와 같은 심혈관 질환 발병 위험률을 감소시킨다는 연구의 수가 계속해서 증가하고 있다. 또한 적절한 음주가 당뇨병의 혈당 조절에 개선을 나타내었다는 다른 연구들도 있다. 최적의 알코올 소비량이 얼마냐는 연구마다 틀리다. 대개 하루에 한 번, 그리고 경우에 따라서는 두 번 음주를 하는 것이다. 심혈관의 노화는 남자의 경우에는 임포텐스를 유발하고, 여자의 경우에는 질 윤활액 분비와 충혈을 저해할 수 있다. 그러므로, 규칙적이고 조화로운 알코올 소비는 이러한 문제들을 예방할 수 있을 것이다.
²²⁵ 케로틴의 예는 알파-케로틴, 감마-케로틴, 루테인, lycopene, canthaxanthin, 그리고 zeaxanthin을 포함한다.
Resveratrol은 LDL 산화를 억제해 심혈관 질환을 예방, 즉 동맥 경화증을 막아주는 적포도주에 들어 있는 천연 물질이다. Resveratrol이 또한 다른 이로운 효과를 가지고 있다고 주장하는 연구들이 있다. Harvard 연구원인 David Sinclair 박사는 resveratrol이 다양한 종의 생명연장을 확장시킬 수 있다는 연구들이 나오고 있기 때문에 “reversatrol ”이라고 불려야 한다고 말한다. Resveratrol은 칼로리 제한의 노화 예방 효과 (칼로리 제한은 생명을 연장하다는 것을 보여주는 다른 연구들) 와 비슷한 효과를 보인다.
포도주는 그들의 각기 가지고 있는 resveratrol 농도가 다르다. Cornell 대학의 연구원 Leroy Creasy는 New York 州 북부지방 Finger Lakes 지역과 Oregon's Willamette Valley에서 자란 pinot noir (검은 포도의 한 품종)에 높은 resveratrol 수치를 보인다는 것을 밝혀냈다. 가장 높은 수치의 resveratrol을 함유한 것은 Vinfera's Fleur de Pinot Noir에서 발견된 것이었다. 서늘하고, 비도 자주 내리고, 습기가 많은 날씨는 포도에 더 많은 resveratrol 생산을 유발시킨다. 그러나, 기온은 해마다 오르락내리락 변화가 심하기 때문에, resceratrol 또한 변화를 보인다. 포도는 resveratrol 이 상처나 곰팡이 감염과 싸우도록 만든다. 곰팡이는 알다시피 축축하고 음침한 곳에서 잘 자라기 때문에, resveratrol 생산 또한 그와 동일한 조건에서 증가한다. 포도주의 resveratrol 함유량은 포도껍질이 발효되는 과정 동안 걸리는 시간의 길이에 영향을 받는다. 2000년 10월 16일자, Journal of Agricultural and Food Chemistry 지에 따르면, 포도는 냉장보관 되거나 포도주가 되기 전 자외선에 노출되게 되면 더 많은 resveratrol을 만든다고 한다.
와인 마개를 따게 되면 공기와 만나 산화되면서 하루 만에 포도주가 갖고 있는 resveratrol의 거의 반 이상을 상실하게 된다. U.S. News & World Report 지 2003년 9월 29일 자에 실린 추천기사에서 Sinclair 박사는 하루에 포도주 한 잔을 마실 경우, 그것을 다 먹기도 전에 resveratrol 대부분이 사라져 버린다고 한다. 열자마자 없어지고, 몸 안으로 들어가기도 전에 다 사라진다는데, 여기 해결책이 있을까? 물론 있다! 우선, 어느 정도의 예비지식을 알아 보자. 내가 이런저런 다양한 것을 만들기 위해 사용하는 two-part 플라스틱 수지는 산소가 없는 용기에에 저장해야 한다. 그러나 병을 열자마자 병 속으로 산소는 유입된다 - 동일한 문제를 resveratrol을 보존 유지하려는 애주가들도 당면한다. 내 플라스틱 수지를 담는 병은 일반적으로 한 번에 사용하기엔 너무 크다. 그러므로 나는 병을 다시 봉하기 전 산소를 싹 제거해야만 한다. 나는 이 미션을 병 속에 BIO2xygen ™ 을 뿌려서 완수한다 (www.bloxygen.com). BIO2xygen ™ 은 질소, 아르곤, 이산화탄소를 함유하고 있는데, 이 모든 것은 우리가 숨 쉬는 공기에 다 들어있다. 단지 비율에 차이가 있을 뿐이다. BIO2xygen™ 은 용기에서 산소를 밀어내어 버리고, 액체와 잔존해 있는 산소 사이에 완충 지역을 형성한다. BIO2xygen™ 은 비독성, 비유해성, 비인화성물질이며, 환경적으로 안전하다고 선전되고 있다. 또한 BIO2xygen™ 가스는 “FDA 승인과 동일한 의약 품질”을 갖는다. 따라서, BIO2xygen™은 포도주 (그리고 기름과 같이, 공기에 노출되면 품질이 떨어지는 다른 음식들) 병을 한 번 열고 그 사용 기간을 연장시키는데 사용이 가능한 것이다.
또 다른 resveratrol 보존 방법은 짜 먹을 수 있는 포도주를 고르는 것이다. 압축이 되는 용기와 여닫이 뚜껑을 바닥에 달아 사용하면 포도주는 다 마실 때까지 산소유입이 차단되게 된다. 이 방법을 사용하기 전, 포도주에 해로운 화학물질이 용해되지 않도록 (플라스틱에서 용해되어 나온 화학물질은 책 초반부에 이미 논의한 바 있다) 안전한 플라스틱으로 만들어진 것인지를 확인하는 것이 현명하다. 물과 함께 알코올의 존재하면 플라스틱에서 추출된 화학물질의 양은 늘어난다.
한 연구원은 몇 가지 회사의 resveratrol 알약을 가지고 실험을 했는데, 그 중 한 회사의 공기가 통하지 않게 압축방식으로 만들어진 캡슐제에만 주목할 만큼의 resveratrol 양이 함유되어 있었다. Resveratrol 알약을 권유하지 않는 또 다른 이유는 포도주에는 resveratrol이외에도 많은 유익한 합성물이 포함되었기 때문이다. 그러나, 검증을 받은 resveratrol 보조제는 알코올 섭취를 피하는 사람들을 위해 바람직하다.
Agricultural Research Service 과학자 Agnes Rinando에 따르면, resveratrol은 블루베리, 크렌베리, 그리고 월귤나무에 존재한다고 한다. 땅콩도 또 다른 원천이 된다. 그러나 포도주스나 건포도는 resveratrol의 좋은 보고가 되지 않는다.
혈전이 증가되기 때문에 임신과 연관되어 있습니다.