월경통-환자의 자각증상에 대한 계지복령환 제제(청월)의 유용성 평가 임상시험

[차상기]

월경통 환자의 자각증상에 대한 계지복령환 제제(청월)의 유용성 평가 임상시험

Clinical Study on the Efficacy of Chungwuel^Ⓡ in the Treatment of Dysmenorrhal symptoms

임상시험 책임자 : 장준복

임상시험 담당자 : 조정훈

공동연구자      : 허지원

                  이진무

2002. 10.

경희의료원 한방병원 부인과

I. 서론

월경통은 월경직전이나 월경 중 나타나는 통증으로, 가임기 여성에서 흔하게 나타나고 다달이 주기적으로 반복되어 삶의 질을 떨어뜨리며 생산성을 저하시키는 요인이 된다¹⁾.

월경통은 발생 원인에 따라 원발성과 속발성으로 분류되며, 그 치료에는 경구피임제, NSAIDs, Danazol 및 GnRHa 등의 약물요법과 각종 수술요법 등이 사용된다. 특히 NSAIDs는 월경통 및 월경과 관련된 요통, 구역, 구토, 현기증, 하지통증, 불면증이나 두통에도 효과를 나타낸다. 그러나 오히려 nausea, diarrhea 등을 야기하기도 하며, asthma, allergic disorders, hypertension, peptic ulcer, nasal polyp, angioedema, bronchospasm 등의 환자에게는 사용이 어려운 등의 문제점이 있다²⁾.

한의학에서는 월경통을 '痛經'이라고 하며, 주된 병리를 '不通則痛'과 '不榮則痛'이라는 용어로 설명하고 있으며, 조 등은 원발성 월경통과 속발성 월경통 모두에서 氣滯瘀血이 주된 병인으로 변증된다고 보고하였다³⁾.

계지복령환은 하복부의 瘀血을 치료하는 방제로서 실험적으로는 항암활성과 면역조절⁴⁾, 혈소판 응집억제⁵⁾, 수종의 암세포주 및 면역기능 강화⁶⁾, 혈전증 치료⁷⁾, 진통, 항염, 항경련, 근이완 치료 효과⁸⁾가 있는 것으로 확인되어 어혈을 주된 병리기전으로 하는 월경통에도 효과가 있을 것으로 사료된다.

이에 계지복령환 제제 (제일약품 상품명; 청월)가 월경통 개선에 미치는 효과를 3종의 월경통  scale을 통해 그 관찰하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.

II. 대상 및 방법

1. 연구대상

2002. 4. 1.부터 2002. 10. 19.까지 신문 및 인터넷을 이용한 공개모집을 통해 경희대학교 한방병원 부인과를 방문한 임상시험 지원자 70명을 대상으로 월경통을 유발할 가능성이 있는 기질적 이상을 가진 환자 4명 (자궁근종 3명, 난소낭종 1명) 및 기초 문진 상 28~30일의 정상범위 생리주기를 가지지 않은 7명을 연구대상에서 제외한 59명을 연구대상으로 하였다. 이들 59명 중 2주 후 17명, 4주 후 13명 그리고 6주 후 16명이 탈락하여 최초 연구계획에 따라 연구가 종료된 인원은 13명이었다.

2. 연구방법

1) 월경통 평가

월경통 평가는 10-Point Linear Analog scale (Visual analog scale score ; VAS), Multidimensional Verbal Rating scale (MVRS), Verbal Rating scale modified from the one devised by Bibe roglu and Berhrman (VRS; B&B)⁹⁾을 번안 사용하였다 (별첨자료 1).

2) 약물 투여 및 경과 평가

연구 대상 59명에게 총 8주간 (생리 2주기) 청월 엑기스 제제를 1일 2pack 아침, 저녁 식후 30분 2회 분복으로 투여하였으며, 투약된 청월 엑기스의 1pack당 성분함량은 Table 1과 같다. 1회 방문시 투약은 14일분이 지급되었으며, 매 2주마다 병원을 방문하여 복용순응도와 환자가 호소하는 이상반응을 점검하였으며, 이상반응은 이상반응 관찰 기록표 (별첨자료 2)를 이용하여 증상정도, 관련성 평가, 인과관계 원인, 처치 후 경과를 지속적으로 관찰하였다. 또한 약물 투여시작으로부터 4주 후, 8주 후에 Alanine aminotransferase (이하 AST), Aspartate aminotransferase (이하 ALT), Blood Urea Nitrogen (이하 BUN), Creatinine, Erythrocyte sedimentation rate (이하 ESR) 및 C-Reactive Protein (이하 CRP)를 측정하여 약물투여에 따른 안전성을 점검하였다.

청월엑스분말                                    0.833g

이하 수침건조엑스                            0.750g

계피                                     1.25g

작약                                     1.25g

도인                                     1.25g

복령                                     1.25g

목단피                                   1.25g

경질무수규산                                 0.083g

3) 하복부 초음파 검사

최초 임상시험 지원 시 월경통에 영향을 미칠 수 있는 부인과 영역의 기질적 질환을 배제하기 위하여 실시되었으며, 약물 투여 중 이상반응이 발생하였거나 필요한 경우에 한하여 복부 초음파가 실시되었다.

3. 통계처리

SPSS ver 8.0의 paired t-test를 사용하여 p-value가 0.05이하인 경우를 유의성이 있는 것으로 판단하였다.

III. 결과

1. 일반적 특성

 연구 대상자 59명의 연령 분포는 17세에서 45세로 평균 27.13±6.91세였고, 초경 연령은  11세에서 17세로 평균 14.12±0.97세였다. 월경통 발생시기는 초경 2년 후부터 생긴 경우가 28명으로 가장 많았고 초경부터 있었던 경우 11명, 출산 후 발생한 경우가 7명이었다 (Table Ⅱ).

투약 시작 전 월경통의 정도는 너무 심해서 진통제를 복용하는 경우가 43명이었고, 대다수는 심하지만 진통제 복용을 하지 않는 경우 12명, 일상생활에 지장이 없는 정도이나 불편한 경우 2명, 크게 불편하지 않은 경우가 1명이었다 (Table Ⅲ).

Table Ⅱ. Onset of Dysmenorrhea

Onset	number (%)
since menarche	11 (18.7)
within 6 months after menarche	6 (10.2)
within 2 yrs. after menarche	5 (8.5)
in 2 yrs. after menarche	28 (47.5)
after delivery	7 (11.9)
etc.	2 (3.2)
Total	59 (100)

Table Ⅲ. Severity of Dysmenorrhea

Severity	number (%)
severe(need to medication)	43 (72.9)
severe(not take medicine)	12 (20.3)
moderate	3 (5.1)
mild	1 (1.7)
Total	59 (100)

2. 투약 후 월경통의 변화

1) MVRS 변화

대상자 59명의 투약 전 MVRS 상 월경통 정도는 평균 5.15±2.73이었으며, 복용 후 처음 월경 시 29명의 월경통 정도는 평균 3.96±2.38, 두 번째 월경 시 13명의 월경통 정도는 평균 4.23±2.42로 나타났다. 각 군의 변화를 비교한 결과 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 유의한 (p<0.05) 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다 (Table Ⅳ).

Table Ⅳ. The Change of Dysmenorrhea by MVRS

	Mean±S.D.	p-value
before treatment-1st menstration	1.19±1.44	0.011*
before treatment-2nd menstration	0.92±1.19	0.016*
1st menstratiom-2nd menstration	-0.27±1.56	0.546

^* ; Statistically significant (p<0.05) by paired t-test

2) VRS 변화

대상자 59명의 투약 전 VRS 상 월경통 정도는 평균 2.85±1.34이었으며, 복용 후 처음 월경 시 29명의 월경통 정도는 평균 2.00±1.22, 두 번째 월경 시 13명의 월경통 정도는 평균 2.00±1.15로 나타났다. 각 군의 변화를 비교한 결과 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 매우 유의한 (p<0.01) 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다 (Table Ⅴ).

Table Ⅴ. The Change of Dysmenorrhea by VRS

	Mean S.D.	p-value
before treatment-1st menstration	0.85±0.99	0.009**
before treatment-2nd menstration	0.85±0.99	0.009**
1st menstratiom-2nd menstration	0.00±1.08	1.000

^** ; Statistically significant (p<0.01) by paired t-test

3) VAS 변화

대상자 59명의 투약 전 VAS 상 월경통 정도는 평균 8.08±2.47이었으며, 복용 후 처음 월경 시 29명의 월경통 정도는 평균 6.00±2.96, 두 번째 월경 시 13명의 월경통 정도는 평균 5.65±2.97로 나타났다. 각 군의 변화를 비교한 결과 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 매우 유의한 (p<0.01) 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다 (Table  Ⅵ).

Table Ⅵ. The Change of Dysmenorrhea by VAS

	Mean S.D.	p-value
before treatment-1st menstration	2.08±1.88	0.002**
before treatment-2nd menstration	2.42±2.04	0.001**
1st menstratiom-2nd menstration	0.35±2.88	0.673

^** ; Statistically significant (p<0.01) by paired t-test

3. 약물 안정성 및 부작용 평가

약물 투약에 따른 안전성 평가를 위해 투약 시작 4주 후 및 8주 후에 실시된 AST, ALT, BUN, Creatinine, ESR 및 CRP는 모두 정상 범위를 나타내었다.

약물 투약 중 약물 이상반응을 호소한 환자는 총 12명으로, 지속적 설사 6명, 소변 이상 4명, 부정출혈 2명이었으며 약물 투여를 중단하고 이상반응 관찰 기록표 (별첨자료 2)에 기재된 연구계획에 준하여 관찰한 결과 특별한 처치 없이 모두 4주 이내에 호전되었다.

IV. 고찰

월경통은 월경직전이나 월경 중 나타나는 통증으로 보통 하복부에 cramping pain을 보이나 sweating, weakness, lack of energy, insomnia, nausea & vomiting, diarrhea, lower backache, headache, dizziness, syncope 등을 동반하기도 한다²⁾.

이러한 월경통은 가임기 여성에서 흔하게 나타나고 다달이 주기적으로 반복되어 삶의 질을 떨어뜨리고 생산성을 저하시키는 요인이 되므로 public health problem으로 취급되며, 이차성 월경통을 가진 여성의 일부는 증상이 경미함에도 불구하고 불임증을 일으킬 수 있는 심각한 골반 내 병변을 동반하기도 한다.

월경통에 대한 치료법은 그 발생이 원발성인지 속발성인지에 따라 분류되며, 주로는 경구피임제, NSAIDs, Danazol, GnRHa 등의 약물요법 및 각종 수술요법 등이 사용되고 있다. 특히 NSAIDs는 월경통 및 월경과 관련된 요통, 구역, 구토, 현기증, 하지통증, 불면증이나 두통에도 효과를 나타낸다. 그러나 오히려 nausea, diarrhea 등을 야기하기도 하며, asthma, allergic disorders, hypertension, peptic ulcer, nasal polyp, angioedema, bronchospasm 등의 환자에게는 사용이 어려운 등의 문제점이 있다²⁾.

계지복령환은 張仲景의 金櫃要略에 처음 수록되었고 桂枝, 桃仁, 牧丹皮, 芍藥 및 茯笭으로 구성되었다. 桂枝는 發汗解肌, 溫經通脈하고 桃仁은 活血去瘀, 潤藏通便하며, 牧丹皮는 淸熱凉血, 活血散瘀하고, 芍藥은 養血疎肝, 緩中止痛하며, 茯笭은 利水滲濕, 建脾寧心하여 전체적으로는 活血去瘀, 利氣止痛, 破瘀消癥 등의 치료효과가 있다¹⁰⁾.

게지복령환을 응용하여 치료한 질환에는 골반강어혈종합증¹¹⁾, 부인의 각종출혈¹²⁾, 인공유산과 피임술 후의 응용¹³⁾, 골반염, 난관 불통 및 난소낭종¹⁴⁾, 자궁외 임신¹⁵⁾ 등이 있으며 실험 보고로는 고점도혈증¹⁶⁾, 혈전증 등에 개선 효과¹⁷⁾ 등이 있으나 월경통에 대한 연구는 보고된 바 없다.

이에 저자는 계지복령환 제제(청월)가 월경통에 미치는 영향을 관찰하기 위하여 실험 전 월경통의 정도를 MVRS, VRS, VAS로 측정하고 계지복령환 제제(청월)를 투여 4주 후와 8주 후에 다시 측정하여 그 수치를 비교한 결과, MVRS는 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 유의한 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았으며, VRS와 VAS는 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 매우 유의한 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다.

약물 투약에 따른 안전성 평가를 위해 투약 시작 4주 후 및 8주 후에 실시된 AST, ALT, BUN, Creatinine, ESR 및 CRP는 모두 정상 범위를 나타내었으며, 약물 투약 중 약물 이상반응을 호소한 환자는 총 12명으로, 지속적 설사 6명, 소변 이상 4명, 부정출혈 2명이었다.

이상 월경통에 대해 2개월간 청월 투여 후 그 효과를 3종의 월경통 scale을 통해 분석해 본 결과, 월경통의 정도는 투약 전에 비하여 점차 호전되었으며, 특히 그 효과는 첫 4주간 투약에서 상대적으로 큰 것으로 나타나 향후 월경통 양상과 청월의 효과에 대한 보다 장기적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

또한 2개월간의 청월 투여 중 그 안전성 및 부작용 평가를 위한 AST, ALT, BUN, Creatinine 검사상 모두 정상소견을 나타내어 청월이 간장 및 신장에 미치는 부작용은 없는 것으로 사료되나, 59명의 대상자 중 12명 (20.3%)이 약물 복용 중 지속적 설사 6명, 소변이상 4명, 부정출혈 2명이 발생하였으므로 향후 이에 관한 정확한 원인 판명을 위한 연구도 동시에 진행되어야 할 것으로 사료된다.

V. 결론

계지복령환 제제(청월)가 월경통 개선에 미치는 효과를 MVRS, VRS, VAS 3종의 월경통 scale을 통해 그 변화를 관찰 한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.

1. 계지복령환 제제(청월) 투약 후 MVRS 상 월경통 정도는 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 유의한 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다.

2. 계지복령환 제제(청월) 투약 후 VRS와 VAS 상 월경통 정도는 투약전과 첫 번째 월경 및 투약전과 두 번째 월경은 통계적으로 매우 유의한 차이가 있었으나 첫 번째 월경과 두 번째 월경에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다.

3. 계지복령환 제제(청월) 투약 후 4주와 8주에 실시된 AST, ALT, BUN, Creatinine, ESR 및 CRP는 모두 정상 범위를 나타내었다.

4. 계지복령환 제제(청월) 투약 후 이상반응을 호소한 환자는 총 12명(20.3%)으로, 지속적 설사 6명, 소변 이상 4명, 부정출혈 2명이었다.

참고문헌

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별첨자료 1

MVRS 

1. 월경통 때문에 일상생활에 지장이 있습니까?

□  전혀 지장이 없다.

□  아주 가끔씩 지장이 있다.

□  약간의 지장이 있다.

□  확실하게 생활에 제한을 받는다.

2. 전신적인 다른 증상이 함께 나타나지는 않습니까?

□  없다.

□  있다.

(있다면 어떤 증상이 나타나십니까?  ___________________________________)

3. 월경통 때문에 진통제를 복용할 필요를 느끼십니까?

□  전혀 필요하지 않다.

□  아주 가끔 필요하다.

□  매번 진통제를 필요로 한다.

□  항상 진통제를 복용하지만 복용해도 효과가 없다.

VRS

1.  월경통으로 인해서 일의 능률이 떨어지고 쉬어야 할 필요성을 느끼십니까?

□  일하는데 문제가 없다.

□  약간 능률이 떨어진다.

□  하루 정도는 누워서 쉬거나, 가끔 일을 못한다.

□  하루 이상 쉬어야 하고, 전혀 일을 할 수가 없다.

2.  생리기간 이외에도 하복부나 골반의 불편함, 또는 통증이 있습니까?

□  전혀 불편함을 느끼지 않는다.

□  드물지만 가끔 불편함을 느낀다.

□  한달 중 며칠 간은 확실한 불편함을 느낀다.

□  거의 한달 내내 지속적인 불편함이 있거나,

    진통제를 복용해야 할 정도의 통증이 지속된다.

( 이번 문항은 성생활을 하시는 분만 작성하시면 됩니다. )

3.  성교시 통증을 느끼십니까?

□  전혀 문제가 없다.

□  불편을 느끼지만 참을 만하다.

□  통증 때문에 성교를 중단하게 되는 경우가 있다.

□  통증 때문에 성교를 할 수 없다.

별첨자료 2

이상반응 관찰 기록표

병록번호                       나이/성별              이름

	증상	발생기간  ~	증상정도			시험약과의 인과관계			인과관계의 원인					처치	치치후 경과
			1	2	3	1	2	3	1	2	3	4	5		1	2	3	4
3차방문
4차방문
5차방문
6차방문
* 증상 정도 : 1 = severe (정상적인 일상생활을 할 수 없을 정도의 부작용) 2 = moderate (정상적인 일상생활에 상당한 지장을 주는 부작용) 3 = mild (피험자가 쉽게 견딜 수 있을 정도로, 일상활동에는 방해가 되지 않는 경미한 부작용) * 관련성 평가 : 1 = 관련없음 2 = 관련 가능성 있음 3 = 관련있음 * 인과관계의 원인 : 1 = 과용량 2 = 알레르기 3 = 특이체질 4 = 용법이상 5 = 기타 * 처치후 경과 : 1 = 임상적으로 문제가 없이 치료 계속 2 = 감량을 필요로 함 3 = 임상적으로 문제가 있으나 치료 계속 4 = 투여 중지