【 당뇨 치료의 최신 지견 】

[BSHC]

【 당뇨 치료의 최신 지견 】

한양의대 구리병원 내과

박 용 수

1921년 '반팅(Frederic Grant Banting)'과 '베스트(Charles Herbert Best)가 인슐린을 발견한 이래 당뇨병의 급성대사성 합병증에 의한 사망은 감소하였지만 아직도 당뇨병은 완치되는 병이 아니며 많은 환자들이 당뇨병 및 당뇨병의 만성혈관 합병증에 의해 고통을 받고 있다. 최근 의학 및 제반 과학기술의 발전에 힘입어 아직 완전치는 않지만 당뇨병과 이의 만성혈관 합병증을 예방·치료하고자 하는 새로운 방법들이 개발되고 있다. 본 고에서는 최근에 확립되었거나 현재 개발되고 있는 새로운 예방 및 치료법에 대한 연구동향을 소개하고자 한다.

1. 제1형 당뇨병의 치료

당뇨병은 임상적으로 크게 제1형 (인슐린의존형) 당뇨병과 제2형 (인슐린비의존형) 당뇨병으로 분류되는데 제1형 당뇨병은 췌장 소도 베타세포의 파괴에 의한 인슐린의 절대적인 부족에 의한 당뇨병 상태로서 매일 인슐린을 투여하여야 생명이 유지되는 심한 당뇨병이다.

1) 적극적 인슐린 치료법

최근 미국에서 수행된 "당뇨병 조절과 합병증" 연구결과는 제1형 당뇨병환자에서 혈당조절을 철저히 할수록 망막증, 신증, 신경병증과 같은 당뇨병의 미세혈관 합병증의 발생과 진행을 현저하게 억제할 수 있음을 밝혔다 . 이에 따라 미세혈관 합병증이 이미 발생하지 않았거나 초기 합병증이 있는 제1형 당뇨병 환자에 대하여는 하루 4회 이상 자가혈당을 측정하면서 인슐린 펌프를 사용하여 지속적으로 피하 인슐린을 주입하거나 하루 3-4회 인슐린 주사를 맞는 소위 적극적 인슐린 치료법의 필요성이 강조되고 있다. 철저한 혈당조절이 당뇨병성 미세혈관합병증을 막을 수 있다는 것은 이제 이론의 여지가 없으며 최근 국내에서도 이상의 결과에 고무 받아 몇몇 병원에서 제1형 당뇨병 환자 및 임신중의 당뇨병환자를 대상으로 적극적 인슐린치료를 시도하고 있다.

그러나, 아직까지 이와 같은 적극적 인슐린치료를 일반화하기에는 많은 문제가 있다. 개인이 구입하여야 하는 인슐린펌프 비용이 160만원(국산)-300만원(외제)정도이고, 한달 소모품 비용이 10여만원 지출되는 이외에도, 환자는 하루 4회 이상 자가혈당 측정을 시행하고, 스스로 인슐린 투여량을 결정해야 하는 등 환자의 의욕 및 지식이 함께 갖추어져야만 한다.

한편, 이와 같은 적극적 인슐린치료의 목적은 어디까지나 당뇨병의 미세혈관 합병증(망막증, 신증, 신경병증)을 초기에 예방하는데 있지, 일단 발생한 합병증을 치료하는데 있는 것이 아니기 때문에 (일부 보고에 의하면 너무 급작스럽게 혈당을 조절할 경우 이미 있는 망막증이 악화될 수도 있다) 상기 합병증이 진행된 환자를 치료대상으로 삼아서는 안되며, 간경화증이나 암등 다른 질환이 동반되어 있는 경우에도 적응이 되지 않는다 (2).

2) 무채혈 혈당 측정법

이상 기술한 적극적 인슐린치료를 실제 시행함에 있어서 가장 어려운 문제점 중의 하나가 최소한 하루 4회 이상 실시해야 하는 자가혈당측정이다. "당뇨병 조절과 합병증" 연구가 성공적으로 이루어질 수 있었던 것은 참여대상환자들이 열성적으로 자가혈당측정을 하고 이를 바탕으로 환자 스스로 매일 매일의 인슐린 주입 량을 결정할 수 있었기 때문인데, 실제 임상에서 이를 적용해보면 대다수의 환자가 처음 수개월간은 열성적으로 자가혈당측정을 하지만 현재 사용되고 있는 자가혈당 검사가 고통스럽기 때문에 어느 정도의 시간이 경과한 이후에는 자가혈당 측정을 하지 않고 이전의 용량을 그냥 반복해서 맞으려는 경향을 관찰하게 된다. 이와 같은 문제점을 극복하기 위한 방법의 하나로 채혈을 하지 않는 상태에서 적외선 분광 기술을 이용하여 비교적 정확하게 혈당을 측정할 수 있는 소위 무채혈 혈당측정기계가 개발되고 있고 일부에서는 이미 그 시제품이 나와 있는 상태이다. 이제까지 소개된 시제품들의 경우는 그 가격이 너무 비싸기 때문에 일반화되기는 힘드나, 수년 내에 개인용 무채혈 혈당측정기가 비교적 저렴한 가격으로 개발될 전망으로 이와 같은 기계가 일반화된다면 앞에서 설명한 적극적 인슐린치료법이 더욱 활성화될 수 있을 것이다.

3) 완전 인공췌장기

시시각각으로 변하는 혈당을 측정한 후 이를 조절할 수 있는 적정량의 인슐린을 자동으로 공급해주는 기계로 일부 시제품이 개발된 적이 있으나 그 크기가 너무 크고 고가이면서, 혈당 측정을 위한 채혈량이 너무 많아서 일반화되지 못하였다. 그러나 최근 새로운 포도당 감지기가 개발되고 컴퓨터 기술이 점점 소형화됨에 따라 이와 같은 완전 인공췌장기도 멀지 않은 시일 내에 개발될 전망이다.

인슐린펌프는 현재 혈당조절을 가장 잘 할 수 있는 방법으로 주목을 받고 있다. 다만 현재의 인슐린 펌프는 반자동이다. 즉 우리가 혈당을 잰 후에 상황에 따라 적당한 인슐린 주입양을 결정하고 있는 것이다. 이에 반해 우리 몸 속에 있는 췌장은 완전자동이다. 즉 혈당을 스스로 감지한 뒤 그 혈당에 가장 맞는 양의 인슐린을 계산해서 만들어 내는 것이다. 사람이 만든 기계가 이러한 일을 하려면 주입할 인슐린 양을 계산하는 것은 적당한 계산 능력만 가진 컴퓨터 칩 하나면 가능하지만 문제는 지속적으로 혈당을 측정할 수 있는 장치이다. 즉 피부에 혈당을 감지할 수 있는 바늘을 꽂아두면 그 바늘이 계속적으로 혈당을 측정하여 펌프에 알려주고 펌프는 그 혈당에 맞는 적당량의 인슐린을 몸속에 투여해 주는 것이지만 현재로선 아직 완전한 인슐린 펌프는 임상에서 흔히 사용될 수 있도록 개발되지 않았다.

4) 작용시간이 빠른 인슐린

우리가 보통 사용하는 작용시간이 빠른 인슐린인 속효성 인슐린은 피하로 맞고 나면 작용이 나타나는데 최소한 30분 이상의 시간이 걸린다. 그렇다 보니 현재 식사후에 급격하게 올라가는 혈당을 따라잡기 위해서는 인슐린을 식전 30분전에 맞는 것이 불가피하다. 하지만 당뇨병 환자에게 식사시간을 예측하여 30분전에 인슐린 주사를 맞는다는 것은 사실 부담되는 일이 아닐 수 없다. 그래서 맞고 나면 곧바로 작용이 나타나는 인슐린이 개발된다면 당뇨병환자는 식사시간을 계산할 필요없이 밥상을 받아놓고 인슐린을 맞고 식사를 하면 될 것이다. 현재까지 인슐린은 인슐린 병과 cartridge에서 안정성을 유지하기 위해 분자들이 hexamer의 polymer를 형성하도록 되어 있는데 인슐린의 B-chain의 말단이 polymer 형성에 중요한 영향을 나타내게 된다. 작용시간을 빨리 나타내기 위해서는 기존의 인슐린의 구조를 조금 바꾸어서 만든 인슐린이 개발되고 있고 이중 insulin lispro (Humalog^Ⱂ)라는 약은 1996년부터 유럽과 미국에서 사용되고 있고 현재 우리나라에서도 사용이 가능하다. 피하로 동량을 투여하였을 때 기존 속효성 인슐린에 비해 반도 안되는 시간에 2배 이상의 혈중 인슐린 peak를 보여 준다. 대개 주사후 1시간에 최대 효과, 3-4시간이면 효과가 소멸된다. 이러한 효과 덕분에 식후 혈당이 속효성 인슐린을 투여하는 것에 비해 1.5-2.5 mmol/L 감소되고 기초 인슐린 투여를 적절하게 조정하며 장기간 사용하였을 때 HbA1C의 0.3-0.4% 정도 감소를 도모할 수 있는 것으로 알려지고 있다 . 특히 우리나라 제1형 및 제2형 당뇨병 환자와 같이 음식이 주로 당화지수가 높은 탄수화물이 많고 식간의 간식에 익숙하지 않은 경우 적합하다고 생각되고 있다. 인슐린 치료에 따른 저혈당도 감소시킬 수 있는 것으로 생각되고 있지만 아직 충분한 기간 정말 인체에 해롭지 않은지 증명이 되지 않고 사용되고 있는 상태이다 .

5) 작용시간이 느린 인슐린

이와는 반대로 기저 혈중 포도당 농도를 조절하기 위해 사용하는 인슐린으로 작용시간이 매우 느린 인슐린이 개발중이다. 우리가 사용하는 중간형 인슐린 (NPH)도 작용시간이 24시간 지속되지 않고 아침에 맞으면 늦은 밤무렵이 되면 작용이 나타나지 않게 된다. 그렇다 보니 낮 동안 좋던 혈당이 밤이나 잠자는 동안 올라가 버리는 일이 많고 그것을 극복하기 위해 저녁에 중간형 인슐린을 한 번 더 맞는 당뇨병 환자 분들이 많은 편이다. 이러한 목적을 위해 인슐린의 구조를 조금 바꾸어 24시간 동안 작용할 수 있는 인슐린이 개발되고 있다. 최근 인슐린의 B-chain의 말단의 일부 구조를 변형한 B27Arg, A21Gly, B30Thr-NH2 등의 인슐린이 개발되고 있는데 재래식 인슐린보다 인슐린을 더 맞아야 한다거나 맞은 부위에 부작용이 발견되어서 앞으로 더 연구가 필요한 것 같다 (3).

6) 췌장이식 및 췌장 소도 이식

췌장이식은 이미 1966년도에 미국의 미네소타대학에서 처음 시도되었으며 현재까지 전세계적으로 만 례의 시술이 보고되었다. 국내에서도 수년 전부터 10여 회 이상 시행된 바 있다. 현재 일반적인 이식성공률 (인슐린의 사용중지에도 거의 정상적 혈당유지)은 1년에 약 70-80% 정도인 것으로 알려져 있는데, 이식 후 거부반응을 억제하기 위하여 면역 억제제를 장기간 사용하여야 하고, 이 약제의 독성 특히 신장에 대한 독성이 상당하기 때문에 현재로서는 제1형 당뇨병의 합병증으로 신부전이 생긴 환자에서 신장이식과 함께 이루어지고 있는 것이 보통이다. 현재까지 췌장관의 배출은 bladder로 흔히 시행되지만 최근 장관으로 배출하는 시술이 시도되고 있다. 최근 새로운 면역 억제제의 개발로 graft survival rate가 3년에 60% 전후의 보고도 관찰되고 있다.

한편, 췌장조직 중 인슐린을 분비하는 췌장 소도(랑게르한스씨 소도)만을 분리하여 이식하고자 하는 노력이 여러 연구자들에 의해 이루어지고 있는데 췌장이식과 마찬가지로 거부반응을 어떻게 극복할 것인가 하는 것이 가장 큰 문제이나 앞으로 면역학이 더욱 발전하게 되어 현재와 같이 전신적이고 비특이적인 면역억제제를 사용하지 않고 베타세포에 대한 특이적인 면역관용을 유발하는 방법이 개발된다면 제1형 당뇨병을 완치할 수 있는 방법이 될 것이다. 최근에는 췌도이식후 1년동안 시술한 전체 7례에서 인슐린 투여없이 정상혈당을 유지한 보고로부터 (5), 24개월이상 인슐린 투여없이 정상혈당을 유지한 증례를 비롯하여 성공한 예가 다수 보고되고 있다. 이러한 성공에는 췌장소도의 분리법과 냉동보존법이 개선되어 많은 양의 췌도가 공급이 가능하여 지고, 적절한 면역억제제의 조합 및 췌도분리후 24°C에서 배양하는 법 등 췌도의 수거율 및 생존율을 높일 수 있는 많은 기술적인 발달이 선행된 점이 그 주된 이유라고 할 수 있다. 이식장소 가운데에는 대부분 간문맥내 이식의 경우에서 성공하였으며, 아직은 신장피막하 이식으로 혈당조절에 성공한 보고는 없다. 그러나 아직까지는 췌도이식후 l년 이상 인슐린 투여없이 혈당조절에 성공한 경우는 많지 않은 실정이다. 장소도 이식 후 기저혈당의 조정에 성공하더라도 당부하검사에서도 정상소견을 보이는 경우는 많지 않은데, 그 이유로는 이식된 췌장소도의 신경분포가 취약하다는 점, 이식췌도의 수가 충분하지 못한 경우가 많은 점, 그리고 이식 췌도에 당뇨병이 다시 발생하는 경우가 있는 점 등이 지적되고 있으며 따라서 이러한 각각의 결점을 개선하기 위한 연구가 활발히 진행 중이다.

7) 제1형 당뇨병의 예방 : 면역중재요법

제1형 당뇨병은 점진적인 자가면역 기전에 의해 췌장 소도 베타세포가 90%이상 파괴되었을 때 임상증상이 나타나기 때문에 베타세포가 완전히 파괴되기 이전 단계에서 항췌소도항체와 같은 혈청내 자가항체를 측정함으로써 발병 위험이 높은 사람을 찾아내고, 이들에서 비특이적 면역 중재 약물 및 특이적 자가항원을 이용한 면역 중재치료를 하고자 하는 노력이 외국에서는 활발히 이루어지고 있다 (3). 서구에 비해 국내에서는 제1형 당뇨병이 비교적 드물기 때문에 이와 같은 예방치료는 아직까지 국내에서 시도되고 있지 않다. 그러나, 한국인의 경우 발병 후 일정기간동안 인슐린비의존형 당뇨병상태를 유지하면서 이후 서서히 제1형 당뇨병으로 이행하는 소위 "지진형 인슐린의존형 당뇨병"이 상당수 있다는 것이 알려지고 있다. 때문에 좀 덜 심한 상태인 인슐린비의존형 상태인 이들 환자를 검출하여 면역중재요법을 실시함으로써, 인슐린의존형으로의 진행을 막는 노력이 앞으로 해볼 만한 가치가 있는 과제가 될 것이다 (4).

2. 제2형 당뇨병의 치료

제1형 당뇨병의 원인이 췌장 소도 베타세포의 파괴에 의한 인슐린의 절대적 부족이라는 것이 잘 밝혀진데 반해, 제2형 당뇨병의 원인은 아직까지도 완전히 확립되어 있지 않다. 제2형 당뇨병의 발생에 인슐린 분비 감소와 인슐린저항성의 증가가 모두 관여하는 것으로 알려져 있으나, 어느 것이 일차적 원인인지, 그리고 각각의 상대적인 역할이 무엇인지는 아직 밝혀져 있지 않고 이에 따라 제1형 당뇨병 분야에 비해 제2형 당뇨병치료법에 대한 발전은 상대적으로 더딘 인상이다.

그렇지만, 최근 인슐린 저항성의 발생에 있어 가장 중요한 역할을 하는 비만의 발생기전에 관여하는 중요한 물질들이 밝혀지고 있으며, 이에 따라 향후 수년 이내에 제2형 당뇨병의 발생원인 중 최소한 한쪽 (인슐린저항성)을 획기적으로 개선할 수 있는 방법이 개발될 전망이다. 현재 개발 완료 또는 개발되고 있는 당뇨병 치료 약물들은 그 작용기전에 따라 크게 1) 새로운 설폰요소제 및 인슐린 분비 촉진 물질 2) 말초조직이나 간에서 인슐린 저항성을 개선하는 약물 3) 항비만제 및 4) 탄수화물 흡수억제제 등으로 나눌 수 있다 (Table 1).

1) 새로운 설폰요소제 및 인슐린 분비 촉진 물질

제2형 당뇨병의 주된 병태생리학적 변화가 인슐린의 작용이 감소되는 인슐린 저항상태이지만 제2형 당뇨병 환자의 대부분에서 식후 즉시 인슐린 분비가 감소되어 있다. 그러므로 식후 즉시 소량의 인슐린을 보충하는 것은 제2형 당뇨병 환자에서 식후 즉시 간에서의 포도당 생성을 억제시켜 당대사 이상을 회복시켜 줄 수 있다. 설폰요소제는 바로 이러한 인슐린 분비를 촉진시키는 현존하는 가장 강력한 당뇨병 치료제이다 (6) (Table 2). 췌장외 효과가 가정되기는 하지만 미미하고 주로는 췌장 베타세포의 설폰요소제 수용체에 작용하여 인접한 K 통로를 닫게 하고 이로 인한 탈분극으로 Ca 통로가 열리게 하여 이와 연결된 인슐린 분비입자의 세포외 분비가 가능하게 된다. 기존의 설폰요소제는 그 탁월한 효과에도 불구하고 몇 가지 문제점들을 가지고 있다. 특히 노인들과 신장기능이 손상되어 있는 환자들에서 발견되는 저혈당이 큰 문제이다. 또 비록 설폰요소제가 포도당 증가에 의한 인슐린 분비를 촉진시키지만 질병 특이적인 인슐린 분비 형태의 이상은 고칠 수 없다. 그리고 췌장 베타세포 이외에 심장 및 혈관 평활근 세포의 설폰요소제 수용체에 작용하여 심혈관계 사망률을 증가시킬 가능성도 제기되고 있다. 베타세포를 지나치게 자극하지 않으면서 인슐린의 효율을 높일 수 있는 그런 설폰요소제로서 현재 글리메피라이드 (glimepiride, Amaryl^Ⱂ) 라는 약이 시판되고 있다. 물론 다른 회사의 제품에 비해 특별한 효능이 있는지는 아직 증명되지 않은 상태이지만 그간의 보고에서는 기존의 설폰요소제에 비해 저혈당이 감소되고 심장 및 혈관 평활근 세포의 설폰요소제 수용체에는 작용하지 않아 일단 당뇨병 치료를 담당하는 의사들의 관심을 받고 있다.

이외에도 설폰요소제의 혈중농도를 일정하게 유지시켜 주고 작용시간을 길게 유지하기 위하여 혹은 약의 효과를 더 높이기 위해 새로운 설폰요소제들이 계속 개발되고 있다. 또 설폰요소제는 아니지만 설폰요소제와 똑 같이 췌장 베타세포의 K 통로를 차단시키는 약제들이 시판 예정이거나 개발중에 있다 (6). Meglitinide 계열의 benzoic acid 유도체인 Repaglinide는 설폰요소제 수용체의 설폰요소체가 결합하지 않는 다른 부위에 결합하여 인슐린 분비를 촉진시킨다. 이 약은 작용시간이 매우 빠르고 음식물의 흡수후 즉시 작용이 소멸하는 특징을 가졌다. 비슷한 약제들로 propionic acid 유도체인 A-4166과 KAD-1229 등이 개발되고 있다. 또 교감신경 알파 차단제로부터 유도된 RX871024와 같은 imidazoline 계열의 약물도 설폰요소제 수용체의 어느 부위에 작용하는지 모르지만 K 통로를 차단하여 인슐린 분비를 촉진시킨다. 그외 phosphodiesterase 억제제인 Pimobendan 등은 세포내 칼슘 증가에 따른 인슐린 분비 기제가 좀더 민감하도록 만들어 인슐린 분비를 증강시킨다.

최근에는 설폰요소제는 아니지만 인슐린의 분비를 증강시키는 약들로서 GLP-1 ( glucagon like peptide type 1) 이 각광받고 있다. 음식 섭취에 맞추어서 인슐린 분비를 증가시키는 위장관계 호르몬을 incretin이라 칭하는데 GIP (glucagon inhibitory peptide) 와 GLP-1이 소장 L 세포에서 분비됨이 알려졌다. 즉 우리가 경구당부하검사를 시행할 때 증가되는 인슐린 농도의 25-60%는 바로 이러한 위장관 호르몬에 의한 것이다. 정상인에서도 이 호르몬들은 포도당이 공복시 범위 보다 증가하게 되면 인슐린 분비를 생리적 농도로 증가시킴이 알려졌다. GIP와는 달리 GLP-1은 제2형 당뇨병 환자에서도 인슐린 분비를 촉진시키고 다른 기존의 약제들에 비해 장점을 갖고 있다. 즉 GLP-1은 포도당에 의해 인슐린 분비가 촉진되는 기제를 더욱 증강시키는데 GLP-1 수용체에 작용하여 adenylate cyclase에 연결된 G 단백에 작용하여 cyclic AMP 농도를 증가시켜 인슐린 분비를 촉진시킨다. 그렇지만 포도당 농도가 증가되어 K 통로가 차단되기 전에는 작용을 하지 않게 된다. 또 GLP-1은 glucagon 농도를 감소시켜 위장관 배출시간을 지연시키고 이로 인해 식욕을 감소시키게 만든다. 이러한 GLP-1은 제2형 당뇨병 환자에서 매우 생리적인 약제로 생각되지만 현재로서는 2-5분 정도의 반감기를 가진 약제로 피하로 bolus 주사한 뒤 작용시간이 2시간을 지속하지 못한다는 점이 큰 단점이다. 또 즉시 여러 가지 효소의 공격을 받아 활성을 잃어버릴 수 있어 이러한 단점들을 극복하기 위해 다른 제형으로 개발하는 연구가 진행중이다.

2) 말초조직이나 간에서 인슐린 저항성을 개선하는 약물

비만한 제2형 당뇨병 (성인형 당뇨병) 환자들은 대개는 인슐린이 췌장에서 잘 분비되지 않아서라기 보다는 인슐린의 분비양은 비교적 충분한데 작용이 떨어져서 생기는 경우가 흔하다. 즉 혈중에 인슐린이 분비되게 되면 그에 대한 수용체를 갖고 있는 지방, 근육 및 간세포들에 작용하여 혈중에 있는 포도당을 열심히 흡수하여야 하는데 인슐린이 충분해도 포도당의 세포내 유입과 사용이 잘 되지 않게 된다. 이와 같이 제2형 당뇨병의 주원인의 하나인 인슐린저항성을 개선시키는 약물을 개발하고자 하는 노력이 다각도로 이루어지고 있다. 그중 최근 우리나라에서도 사용이 가능한 약으로 thiazolidinediones (glitazone) 이 있다 (6). 이러한 약제는 1997년 미국의 FDA에서 승인을 받았고 세포 핵내에서 peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)와 결합하여 여러 유전자 발현을 조절하게 한다. 주로 지방세포의 분화 및 당 대사에 영향을 주는데 이러한 PPARγ에는 thiazolidinediones 이외에도 다른 필수 지방산, 산화 지질 및 prostaglandin J 유도체들도 결합할 수 있는 것으로 알려지고 있다. 즉 glitazone계의 약물은 지방, 근육 및 간 조직의 인슐린 저항성을 개선하는 작용이 있으나 베타 세포에서 인슐린 분비 촉진 효과는 없다. 이 약물은 인슐린 저항성을 가진 동물이나 제2형 당뇨병환자에 투여 시 혈당, 인슐린 및 중성지방이 감소되게 한다. 그러나 이 약물은 인슐린 분비는 촉진하지 않고 말초조직에서 인슐린의 저항을 개선하기 때문에 저혈당의 발생이 없다는 장점이 있다.

이 계열의 대표적인 약으로는 Troglitazone (Resulin^Ⱂ)이 있다. 이 약은 주로 혈액내 포도당과 인슐린 농도를 동시에 감소시킨다. 췌장에서 인슐린 분비를 촉진시키지는 않기 때문에 인슐린의 분비가 떨어져서 생긴 당뇨병 즉 제1형 당뇨병이나 성인형 당뇨병에서도 몸이 마른 분들에는 별로 효과가 있을 것 같지 않지만 비만한 당뇨병 환자에서 사용하면 단독요법으로도 저혈당 없이 혈당은 2-3 mmol/L, 인슐린 농도 12-26% 감소, HbA1C는 1%까지 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또 이러한 약제는 흔히 설폰요소제, 인슐린, 메트폴민 등과 병합하여 사용할 경우 상승효과가 있는 것으로 알려졌다. 또 동맥경화증의 원인이 될 수 있는 중성지방을 떨어뜨리고 HDL 콜레스테롤을 증가시키며 LDL 콜레스테롤의 성상을 좀더 덜 동맥경화를 초래하는 형태로 바꾸고 항산화능이 있으며, 혈압을 감소시키는 효과가 있다고 하여 현재 기대를 모으고 있다. 즉 비만, 당내인성 장애, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병 등 인슐린 저항상태 및 이에서 비롯되는 심혈관계 합병증의 예방에 효과가 있을 것으로 생각하고 있다. 또 최근에는 혈관내피세포 위험인자에도 효과가 있고 소변으로 알부민 배설을 감소시키는데도 효과가 있다고 생각한다. 그렇지만 troglitazone 은 경도의 빈혈, 말초 부종, 아주 드물게 idiosyncracy로 인해 심각한 간독성을 초래할 수 있는 것으로 알려졌다. 이로 인해 troglitazone은 시장에서 벌써 사라졌고 이 약들 보다 효과가 월등한 rosiglitazone (Avandia^Ⱂ), pioglitazone (Actos^Ⱂ)이 우리나라에서 사용되고 있고 또 사용될 예정이다. 그렇지만 이들의 장기간의 사용에 따른 부작용은 파악하기에 이른 상태이다.

3) 항비만제

우리 몸에서 체중의 변화는 에너지 섭취와 소비의 관계로 이루어진다. 에너지 섭취가 소비보다 많은 경우에 체중은 증가하게 되고 반대의 경우에는 감소하게 되는데 대부분의 사람들에서 장기간에 걸친 체중의 변화 폭이 크지 않은 사실로부터 음식섭취를 조절하는 뇌 시상하부와 우리 몸의 에너지 저장소인 지방조직 사이에 어떤 형태로든 상호 연결고리가 있어 체내 지방축적이 조절되고 있을 것이라 생각되어 왔다. 최근 유전적으로 비만이 발생하는 비만생쥐에서 이와 같은 상호 연결고리 역할을 할 것이라고 생각되는 비만단백질이 발견되었으며, 이 단백질이 뇌 음식섭취 조절인자를 조절하는 기전도 가졌음이 일부 밝혀졌다 (7). 이에 따라 이들 물질의 발현이나 작용을 조절할 수 있는 새로운 약물들이 활발하게 개발되고 있으며 수년 내에 임상적으로도 이들 약물이 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

비만과 관련된 심장혈관 질환에 대한 위험요소는 고혈압과 고콜레스테롤혈증, 포도당 내성(glucose tolerance)의 손상이나 인슐린 저항성에서 비롯된 당뇨병의 증가이다 (8). 이러한 위험 요소들은 비만한 사람 사이에 증가하고 있으며 체중을 줄임과 동시에 보통의 상태로 돌아간다고 전해진다. 또 최근에는 절대적인 체지방량의 증가보다는 지방의 분포가 중요하며 복부비만으로 나타나는 내장지방량의 증가가 인슐린 저항성과 고혈압, 당뇨병의 증가와 밀접한 관계가 있다고 알려지고 있다. 비만과 체지방의 분포는 유전적인 요소가 강하게 작용하는 것으로 알려지고 있으나 환경적 인자들의 개선 및 각종 약제의 투여로 상당 부분 개선되며 이에 따라 이에 동반되는 고혈압 및 당뇨병의 유병상태의 개선이 가능할 것이다. 당뇨병의 치료에 가장 근간이 되는 식사요법 및 운동요법도 이러한 이론적 기초하에 이루어진다. 그렇지만 행동의 변화를 도모하기는 매우 어려워 병원에서 흔히 체중조절을 위해 약을 처방하는 경우가 있지만. 장기복용해도 부작용이 없고 체중조절효과가 확실한 약물은 아직 개발되지 않았다. 현재 개발된 약물은 식사요법과 운동으로 체중조절이 되지 않고 비만에 따른 건강문제가 약의 부작용보다 더 크다고 판단될 때만 단기간 처방한다. 투약 중에도 부작용 유무를 주의 깊게 관찰해야 한다. 약국에서 파는 페닐프로파놀라민과 비만클리닉에서 처방하는 플루옥세틴이라는 약은 식욕억제 목적으로 투약이 가능하다. 하지만 부작용이 생길 수 있으므로 의사의 진찰과 부작용 여부를 감시하며 투약해야 한다. 최근 섭취한 음식속의 지방의 흡수를 억제하는 장관의 lipase 억제제 (Orlistat, Xenical^Ⱂ) 가 임상에 소개되어 많은 관심을 불러일으키고 있다. 이 약제는 섭취 열량의 감소 이외에도 섭취된 지방이 감소할수록 인슐린저항성의 감소 및 식욕의 억제를 도모할 수 있어 비만한 정상인 이외에도 당뇨병 환자에서 안전하게 쓰일 수 있는 가능성을 갖고 있으나 장기적인 부작용이 연구되지 않아 흔히 사용하기에는 아직 이른 현실이다.

4) 알파-글루코시다제 억제제

장 상피의 탄수화물 소화효소를 억제하는 알파-글루코시다제 억제제는 탄수화물 흡수를 억제시켜 식후 혈당의 상승을 억제하는 작용이 있다. α-Glucosidase는 소장내세포의 brush border에 존재하는 효소로 자당(sucrose), 맥아당(maltose) 및 oligosacchride를 D-glucose, D-galactose 및 D-fructose로 전환시키는 역할을 한다. 따라서 알파-글루코시다제 억제제는 이러한 작용을 억제함으로서 복합당질의 소화 및 흡수를 지연시키고 이를 short-chain fatty acid로 대사시킨다. 이들 제재중 아카보스 (Glucobay^Ⱂ) 및 보글리보스 (Basen^Ⱂ)가 가장 많은 임상실험을 거쳐 현재 국내시판 중이다. 이러한 알파-글루코시다제 억제제는 식사시 음식과 함께(또는 식사 직전) 복용한다. 초기 사용량은 50mg씩 3회 복용하기 시작하여 2주 후에는 100mg 3회까지 증량할 수 있다. 적절한 복용량의 결정은 식후 1시간 혈당치를 기준으로 결정한다. 제2형 당뇨병 환자에서 주로 이용되고 설폰요소제, biguanide 또는 인슐린과의 병합투여도 가능하다. 또한 제1형 당뇨병 환자에서도 식후 혈당이 높을 경우 사용해 볼 수 있다. 일반적으로 제2형 당뇨병 환자의 공복혈당은 15-25mg/dL, 식후 혈당치는 약 50mg/dL 정도 감소시키고, 제1형 당뇨병 환자의 경우 인슐린 요구량을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 주로 복부팽만감, borborygmi, intestinal flatulence 및 설사 등의 위장증상이 많다. 이러한 부작용은 용량에 비례하지만 장기투여하면 점차 감소될 수 있다. 저혈당은 발생하지 않으며 설폰요소제나 인슐린과 병용시 저혈당이 발생하는 경우는 흡수에 영향을 받지 않는 포도당을 직접 투여하는 것이 원칙이다. 제1형 당뇨병 환자의 일차 치료제로서 사용해서는 안되며, 심한 위장관 질환을 가진 환자나 임신, 수유부에서는 사용을 금해야 한다.

3. 적절한 당뇨병 조절의 중요성

여러 가지 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 환자에서 적용할 수 있는 최신 치료법을 살펴보았다. 특히 췌장소도 이식법을 비롯하여 최근 획기적인 치료가 가능하게 되었다. 또 최근 국내 당뇨병 연구자에 의해 새로운 유전자 치료법이 개발되었다 (9). 이번 연구는 그 동안 당뇨병 완치를 목적으로 개발 중인 유전자치료의 한계를 극복한 것으로 평가된다. 현재까지 인슐린을 분비하도록 유전자 조작된 인슐린 유도체는 간세포에 이식돼도 간세포에 인슐린 활성에 필요한 전환효소가 없기 때문에 인슐린의 혈당 조절 효과가 2-3%밖에 나타나지 않았다. 그러나 이번에 개발된 인슐린 유도체는 유전자 재조합술을 이용, 전환효소의 인슐린 활성 단계를 거치지 않고도 인슐린 활성이 20-40%까지 나오도록 개발됐다. 연구팀은 또한 인슐린 유도체에 혈당을 스스로 감지하는 촉진인자를 붙이는 데 성공, 인슐린 분비가 혈당치의 높고 낮음에 따라 적절히 조절되도록 했다. 이에 따라 한번 이식하면 혈당치와 관계없이 인슐린 분비가 계속되는 기존 유전자치료방식의 단점도 극복했다. 이렇게 새로운 인슐린 유전자치료법이 실용화되면 인슐린 분비가 되지 않아 당뇨병이 생기는 환자 (제1형 당뇨병)와 인슐린 치료가 필요한 제2형 당뇨병환자에게 이 치료법이 적용될 수 있을 것으로 전망된다. 그렇지만 마지막으로 강조하고 싶은 점은 이러한 새로운 치료로 당뇨병의 예방과 치료가 가능하게 되려면 현재까지 만성합병증의 진행 정도가 최소인 환자에서만 가능하다는 점이다. 현재까지 제1형 당뇨병 환자에서와 마찬가지로 제2형 당뇨병에서도 만성합병증의 진행을 최소한으로 억제할 수 있기 위해서는 혈당수준을 정상인과 같이 일정하게 유지하여야 한다 (10) (Table 3). 즉 당뇨병의 치료는 움직이는 과녁을 쏘는 것과 같아 항상 혈당관리의 상황을 모니터할 필요가 있다. 당뇨병 환자가 인슐린 주사를 맞고 있거나 식사요법을 철저히 지키고 운동을 열심히 하고 있더라도 혈당 검사를 해 보지 않고는 혈당 조절이 잘 되고 있는지 알 수가 없다. 특히 당뇨병의 합병증 예방을 위해서는 정상인의 혈당과 거의 같은 정도의 혈당 조절이 필요하므로, 혈당이 스트레스, 식사, 운동량에 따라 쉽게 변화함을 감안할 때 특히 몸이 불편하거나 혈당조절이 잘 되지 않을 경우에는 자주 측정해 보아야 한다. 최근 환자자신이 가정에서 혈당을 스스로 측정할 수 있게 되었으며, 그외 여러 관리 지표가 함께 이용되어 혈당관리 지표가 훨씬 쉽게 되었다. 또한 중요한 치료의 방침이 될 수 있다. 흔히 사용될 수 있는 방법을 소개하면 다음과 같다.

1) 요당을 이용한 검사

포도당의 신 역치(renal threshold)가 130-220mg/dl로 개인에 따라 다르며, 일정시간의 요당과 그 시점의 혈당과의 사이에 일정한 관계가 없으므로 요당의 측정으로 혈당을 예측하는 것은 오류가 많다. 검사전 방광을 비우고 두 번째 소변을 이용하며 차이를 줄일 수 있지만 불편하여 시행하기 어렵고, 또 신 역치 이하에서 요당이 검출되지 않기 때문에 저 혈당을 알아내기도 부적합하다. 그러나 요당이 모두 음성이고 저혈당이 없으면 관리가 잘되고 있다고 보아도 좋다.

2) 혈중 포도당을 이용한 검사

혈당 관리를 목표로 하는 당뇨병 치료에서 혈중 포도당을 측정하는 일이 필요하다는 사실은 자명하다. 그러나 혈중 포도당 농도는 상황에 따라 차이가 많고, 환자가 혈당측정을 위하여 평소의 생활 리듬과는 아주 다르게 행동하기 때문에 당뇨병 관리지표로 사용하는데 단점이 있다. 공복의 혈당과 식후 일정시각의 혈당농도는 혈당변화가 심하지 않은 제2형 당뇨병의 관리에 가치가 있으며, 식사요법의 준수와 연계된 식전, 식후 혈당축정이 당뇨병 관리에 필요하다.

3) 자가 혈당측정을 이용한 검사

환자가 일상생활 중 자신의 혈당을 직접 측정하여 이를 이해하고 당뇨병 관리를 할 수 있게 되었다. 자가 혈당측정은 매 식사전과 취침 전에 1일 4회 시행하고 일정한 시각에 하여야 되다. 모세혈관에서 측정한 혈당은 정맥혈로 측정한 혈당보다 약 15%높다.

4) 요중 케톤을 이용한 검사

요중 케톤은 평상시에 검사할 필요는 없으나 케톤혈증이 생기기 쉬운 당뇨병 환자에서 스트레스 상황의 당뇨병 관리에 도움을 준다.

5) 당화 헤모글로빈을 이용한 검사

장기간의 혈당 평균수준을 알려주는 당화 헤모글로빈 (glycosylated hemoglobin)의 측정은 전반적 당뇨병 관리지표로 이용된다. 혈색소의 글로빈은 두 종류의 폴리펩티드가 2쌍식 도합 4개의 폴리펩트드로 구성되어 있다. 혈색소 베타사슬의 아미노-말단 부(N-terminal)의 아미노산인 발린(valine)은 포도당과 결합하기 쉬운 성질을 갖고 있다. 포도당의 케톤기와 혈색소 A의 발린이 신속하게 시프(schiff)결합하여 알지민이 생성되게 되며, 이 결합은 불완전한 가역반응으로 비효소작용에 의해 완만하게 일어난다. 이후 동일한 반응에 의해 아마도리 변환을 하여 안정된 결합물인 케타민(ketamine)을 형성하게 된다. 헤모글로빈 A (HbA)는 베타체인의 말단 아미노산인 발린 (valine)이 포도당과 반응, 당화되어 HbA1c가 되며 그 외 HbA1a, HbA1b 등과 함께 당화 헤모글로빈이라 한다. HbA중의 당화된 부분 (%)는 적혈구가 포도당에 노출된 기간과 혈중 포도당 농도에 의해 결정되기 때문에 측정한 시간보다 수주전 기간의 평균 혈당을 반영한다. 정상인에서 HbA1c는 3-6%이고 혈당조절이 아주 불량할 경우는 10-12%에 이른다. 그러나 간헐적으로 저혈당과 고혈당이 반복되었던 경우는 정상치로 나타날 수 있고 적혈구의 수명이 통상이 120일 보다 현저히 짧아져 있으면 낮게 나온다. 일반적으로 HbA1c는 2개월에 1회 측정하는 것이 바람직하다.

Table 1. 제2형 당뇨병 환자의 고혈당 조절부위

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I. 영양소 흡수의 변화

비약물요법: 식사조절

약물요법:

Gum guar α-glucosidase 억제제: Acarbose (Glucobay ), Voglibose (Basen ) Metformin (Glucophage ) Orlistat (Xenical )

II. 인슐린 분비의 촉진

Sulphonylureas
Non-sulphonylureas: Megltinides, Imidazolines, Pimobendans
α-아드레날린성 수용체 길항물질 소화기 호르몬 (Incretins): GLP(Glucagon like peptide)-1

III. 간에서의 포도당 생성 감소

인슐린 및 인슐린 유사물질: LysPro (Humalog )
지방분해 억제제: Acipimox
지방산 산화 억제제
글루카곤 길항물질
포도당 신생효소 억제제

IV. 인슐린 작용 증가

Sulphonylureas
Metformin
Thiazolidinediones: Rosiglitazone (Avandia ), pioglitazone (Actos )

V. 말초조직에서의 포도당 대사 증가

Methylpalmoxirate

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Table 2.　국내에서 사용되고 있는 sulfonylurea계 약물

성분명	상품명	한알 용량 (mg)	알값 (원)	초기 용량 (mg)	최대 용량	작용 시간	통상 1일 횟수	신장을 통 한 배설량 (%)
Chlorpropamide	Diabenese	250	65	125	2알	48-72	1	90-95
Glibenclamide	Daonil(semi) Euglucon Glisulin	5 (2.5)	69(45)59 70	2.5	4알	18-24	1-2	50
Gliclazide	Diamicron D-Verin Diagreen	80	140 127 127	40	4알	10-20	1-2	60-70
Glipizide	Glipizide Digrin Glyco	5	54 58 54	2.5	8알	16-24	1-2	70
Gliquidone	Glurenorm	30	71	30	6알	5-7	1-3	5
Glimepiride	Amaryl	1 2	350	2	5알	12-24	1

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Table 3. 당뇨병 환자들의 임상 목표 (미국당뇨병 학회)
① 제1형 당뇨병

Minimal goals	HbA1C 11-13% many SMBG<300mg.dL intermittent, spontaneous ketonuria mean blood glucose level<300mg/dL
Average goals	HbA1C 8-9% premeal SMBG: 160-200mg/dL rare ketonuria mean blood glucose level: 160-240mg/dL
Intensive goals	HbA1C 6-7% premeal SMBG: 80-120mg/dL bedtime SMBG: 100-140mg/dL no ketonuria mean blood glucose level: 120-160mg/dL

② 제2형 당뇨병

Biochemical index	Normal	Acceptable	Improvement should be attempted	Unacceptable
Fasting plasma glucose (mg/dL)	<115	80-140	140-200	>200
Postprandial(2h) plasma glucose (mg/dL)	<140	100-180	180-235	>235
HbA1C (%)	<6.0	6.0-7.5	7.5-9.0	>9.0
Fasting plasma cholesterol (mg/dL)	<200	<200	200-240	>240
Fasting LDL-cholesterol (mg/dL)	<130	<130	130-160	>160
Fasting plasma TG (mg/dL)	<200	<200	201-250	>250

References

1) The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993
2) American Diabetes Association: Intensive diabetes management. 2nd ed. p. 138-157, Alexandria, American Diabetes Association, 1998
3) Park YS, Eisenbarth GS: Natural History of type 1 diabetes, in Textbook of Diabetes Mellitus, S Taylor, D LeRoith, J Olefsky eds, Lippincort Raven Company, 2000. pp. 216-239.
4) Park YS, Eisenbarth GS: Aetiology and epidemiology of type 1 diabetes. Topic Endocrinol 10:2-6, 1998
5) Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, Kneteman NM, Rajotte RV: Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 343: 230-8, 2000
6) Nauck M, Nolan JJ: Insulin secretagogues and sensitizers. Topic Endocrinol 11:6-14, 1999
7) Friedman JM, Halaas JL: Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395: 763-770, 1998
8) Park YS, Lee HK, Koh C-S, Min HK, Yoo KY, Kim YI, Shin YS: Preval‎!!ence of diabetes mellitus and IGT in Yonchon County, Korea. Diabetes Care 18(4): 534-538, 1995.
9) Lee HC, Kim SJ, Kim KS, Shin HC, Yoon JW: Remission in models of type 1 diabetes by gene therapy using a single-chain insulin analogue. Nature 408: 483-8, 2000
10) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837-853, 1998