할미꽃 뿌리, 일일초… 주목받는 식물 추출 항암제

[정운봉]

▲ 출처:엠프레스

국내 제약사 가운데 천연물에서 유래된 성분을 이용한 의약품 개발로 수출 성과를 나타내는 곳이 증가하고 있다. 최근 안국약품이 아이비엽과 황련 추출물 조합으로 개발한 진해거담제 시네츄라시럽의 중앙아메리카 7개국 판권 계약이 체결됐다.

천연물 유래 의약품 중 대표적인 것은 항암제다. 최근 할미꽃 뿌리, 인삼, 감초 등에서 추출한 물질로 만들어진 `SB주사`가 췌장암 4기 환자의 생존율을 높인다는 연구결과가 나와 주목받고 있다. 개발자인 김송배 에스비피 전 대표의 이름을 딴 것으로, 간암·위암·대장암·폐암 등 20여 가지 암종에 치료 효과가 있는 것으로 알려졌다. 다만, 약한 독성으로 안전성은 확보했지만 효과는 떨어진다는 지적도 있다.

SB주사의 성분인 할미꽃같이 항암 성분을 지닌 식물은 일일초, 주목나무, 희수나무, 포도필룸 등이 있는 것으로 알려졌다. 이런 식물에서 추출돼 다양한 암종의 치료에 활용되는 항암제에 대해 알아봤다.

일일초 추출물, 호지킨림프종·유방암 등에 효과

▲ 출처:엠프레스

일일초(vinca rosea)에서는 빈카알카로이드(vinca alkaloid)가 추출된다. 일일초는 협죽도과의 빙카 속에 속하며, 장밋빛이 감도는 식물이다. 빈카알카로이드의 대표적인 항암제는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelvine) 등이 있다. 이 약물은 미세소관 저해제(microtubule inhibitors)다. 세포분열 과정 중 염색체 분리에 필요한 미세소관에 작용해, 세포분열을 중지시켜 항암 작용을 나타낸다.

빈블라스틴과 빈크리스틴, 비노렐빈은 성분이 유사하지만 작용 기전, 대사, 작용 범위 등은 다르게 작용한다.

빈블라스틴은 호지킨림프종, 비소세포암, 고환암, 융모상피암 등에 유효한 약물이다. 또 빈크리스틴은 급성백혈병, 호지킨병, 림프육종 등에 효과가 있으며, 비노렐빈은 유방암, 전립선암, 폐암, 자궁경부암 치료에 쓰인다. 이 약물은 주사제로만 활용된다.

반면 혈관 외 유출로 인한 문제와 탈모, 신경계 부작용이 나타날 수 있다. 골수 기능 억제, 메스꺼움, 변비 등도 동반한다. 특히 비노렐빈은 감기 유사 증상을 흔하게 나타낼 수 있는 약물이다.

주목나무 껍질에서 난소암·유방암 항암 성분 추출

주목나무(taxus brevifolia)에서는 탁산(taxane)이라는 항암물질이 추출된다. 탁산에서 비롯된 항암제 성분은 택솔(paclitaxel)과 탁소텔(docetaxel)이 있다. 택솔과 탁소텔은 빈카알카로이드와 마찬가지로 미세소관저해제로 사용된다.

택솔은 1960년대 초반 미국 국립암연구소가 새로운 항암물질을 개발하기 위해 식물을 검색하는 프로그램을 시작하면서 발견됐다. 이 프로그램을 통해 1960년대에만 약 3만 종의 천연물질이 검색됐다. 수집된 식물 중 미국 서안에 자생하는 주목나무 껍질 추출물에서 항암효과가 있다는 사실이 밝혀졌다.

택솔은 임상시험에서 난소암·유방암·폐암·위암에 효과가 있다고 보고됐다. 이외에 식도암·전립선암·결장암·방광암·임파선종양·간종양·중추신경종양·뇌종양 등에도 효과 있는 것으로 알려졌다.

반면 골수 독성, 탈모와 말초신경장애, 근육통 등 부작용이 나타날 수 있다.

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택솔은 처음에는 구조 문제로 인해 합성이 어렵다는 문제가 있었다. 다량의 택솔을 얻기 위해서는 많은 주목나무 껍질이 필요하다. 그 때문에 자연환경의 훼손이 불가피했다. 택솔을 분리하는 과정도 쉽지 않았다. 하지만 지금은 반합성을 통해 수월하게 원료를 얻을 수 있는 방법이 개발됐다.

택솔의 원료 획득이 어려워 구하기 쉬운 원료를 찾다가 개발된 것이 탁소텔이다. 탁소텔은 1986년 프랑스 롱프랑-로라사에서 개발한 약물이다. 유럽산 주목나무 잎에서 추출한 물질을 반합성해 만들었다. 택솔과 유사한 구조를 갖고 있으며 실제 효과도 비슷한 것으로 알려졌다. 택솔과 탁소텔은 독특한 구조 및 작용 기전과 유방암에 대한 탁월한 항암 효과가 알려지면서 1990년대에 각광받았다.

하지만 택솔과 탁소텔도 암세포의 항암제에 대한 내성이 문제됐다. 암세포는 항암제의 종류와 무관하게 여러 종류의 항암제에 동시에 내성을 갖는다. 이런 경우를 `다약제 내성(multidrug resistance)`이라고 한다. 다약제 내성은 암세포가 한 가지 약제에 내성을 갖게 됐을 때, 이전에 사용되지 않았거나 작용 메커니즘이 다른 여러 약제에 동시에 내성을 나타내는 것이다. 이 때문에 한 항암제의 효능이 상실되면 다른 항암제를 복용해도 두드러진 효과를 얻지 못하는 현상이 생긴다.

P-당단백(P-glycoprotein)이 다약제 내성을 유도하는 대표적인 물질이다. 암세포의 세포막에 당단백으로 이뤄진 배출펌프(P-당단백)가 많이 만들어지면, 이 배출펌프가 세포 안으로 들어온 항암제를 세포 밖으로 배출한다. 결국 이 과정을 통해 세포 내 항암제의 농도가 감소해 암치료 효과를 잃게 되는 것이다. 이 P-당단백에 의해 항암제에 대한 내성이 일어날 수 있는 것으로 알려졌다.

P-당단백에 대한 결합력을 낮추고 뇌혈관 장벽(BBB)의 투과성을 높인 약물이 사노피아벤티스의 `제브타나`다. 제브타나는 2011년 식품의약품안전처에서 시판 허가를 받았다.

하지만 제브타나에도 부작용이 있었다. 일본에서 2014년 9월부터 12월 3일까지 약 3개월간 약 200명의 환자가 제브타나를 투여받았다. 이 중 약 20%에 해당하는 40명에서 `호중구`라는 백혈구 일종이 감소하는 증상이 확인됐으며, 60대 3명과 70대 2명이 감염증 등으로 사망했다. 이런 증상이 모두 약물 투여와의 인과관계를 부정할 수 없는 것으로 확인된 바 있다.

희수나무, 난소암·자궁경부암 등 여성암에 효과

희수나무(camptotheca acuminata)에서는 캠토테신(camptothecin)이라는 항암제 성분이 추출된다. 캠토테신은 암세포에 다량으로 존재하는 토포이소머라아제(topoisomerase) Ⅰ형을 억제해 DNA를 파괴하는 역할을 한다.

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캠토테신은 높은 항암 효과에도 불구하고 낮은 수용성과 독성으로 인한 문제가 있어 상품화하기 어려웠다. 이에 토포테칸(topotecan)과 이리노테칸(irinotecan) 등 캠토테신으로부터 반합성된 유도체가 개발됐다.

토포테칸은 세포주기에 선택적으로 작용하는 항암제다. DNA 합성을 막아 세포분열을 저해한다. 이 약은 난소암· 자궁경부암·폐암 등에 주로 사용되며, 다른 종양에도 사용될 수 있다. 이리노테칸은 직장암 또는 결장암, 위암, 폐암 등에 주로 사용되지만, 부작용으로 설사가 나타난다.

또 종근당에서 만든 캠토테신 유도체로 벨로테칸(belotecan) 성분의 `캄토벨`이 있다. 이 약은 항암제 국산신약 8호로 허가받은 재발성 난소암과 소세포폐암 치료제다. 캄토벨을 단독으로 사용할 경우, 종양 크기가 50% 이상 감소하는 환자의 비율이 45%로 나타난 임상결과가 있다.

특히, 다른 캠토테신계 항암제에서 일반적으로 나타나는 혈액학적 부작용, 설사·구토 같은 소화기계 부작용, 피로나 무력감 같은 전신 부작용, 두통이나 어지럼증 같은 중추신경계 부작용 등의 발현 빈도가 기존 약물보다 낮은 것으로 알려졌다.

포도필룸, 반합성 거치면 항암 효과↑

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5월에 개화하고 잎이 벌어질 때 사과를 닮았다고 해서 메이애플(mayapple)이라 부르기도 하는 포도필룸(podophyllum)에서는 포도필로톡신(podophyllotoxin)이라는 항암제 성분이 추출된다. 이 식물은 산지에서 자라며 빨간 열매를 맺는다. 이 식물의 알카로이드가 포도필로톡신이다. 포도필룸은 미국과 유럽, 러시아에서 오래전부터 고부가가치 상업작물로 재배돼왔다. 하지만 항암 성분이 함유됐다고 알려지면서 대량 채집돼 멸종 위험에 처했다. 이에 포도필로톡신을 추출할 때 아시아 지역의 인도산으로 대체되기도 한다.

포도필로톡신은 자체적으로 항암 활성을 갖고 있다. 하지만 반합성을 거치면 효과가 더 높아진다. 포도필로톡신의 반합성 유도체로 에토포시드(etoposide)와 테니포시드(teniposide)가 있다. 이 중 에토포시드가 항암제로 사용되고 있다.

에토포시드는 토포이소머라아제 Ⅱ형의 재결합을 억제함으로써 항암 효과를 나타낸다. 소세포 폐암, 림프종, 백혈병, 고환암, 방광암, 융모성질환 등에 주로 사용되며, 다른 종양에도 사용될 수 있다. 부작용으로는 구토기(嘔吐氣), 저혈압, 탈모, 골수억제 등이 있는 것으로 알려졌다.

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엠프레스 김제이 기자 kjy@mpress.kr

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