염증치료에서 꼭 알아야 할 히스타민 증후군!!

[문형철]

beyond reason

orthomolecualr medicine

어떤 사람에게는 좋은 음식이 어떤 사람에게는 독이 된다. 

나는 와인, 맥주를 많이 마시면 온몸이 아프다. 

바로 히스타민때문!!

- 히스타민 증후군은 저자, 가정의학과 전문의 '강상만'가 만든 새로운 용어

At steady state, plasma histamine levels exhibit circadian variations with nocturnal peaks, which is implicated in the nighttime exacerbation of allergic symptoms. However, the regulatory mechanisms are largely unexplored. This study determined how steady-state plasma histamine levels are regulated and affected by environmental factors. We found that plasma histamine levels decreased in mast cell–deficient mice and their circadian variations were lost in mast cell–deficient mice reconstituted with bone marrow–derived mast cells (BMMCs) harboring a mutation in the circadian gene Clock. Clock temporally regulates expression‎ of organic cation transporter 3 (OCT3), which is involved in histamine transport, in mast cells; OCT inhibition abolished circadian variations in plasma histamine levels. Mice housed under aberrant light/dark conditions or suffering from restraint stress exhibited de-synchronization of the mast cell clockwork, concomitant with the loss of circadian variations in OCT3 expression‎ and plasma histamine levels. The degree of compound 48/80–induced plasma extravasation in mice was correlated with plasma histamine levels. Collectively, the mast cell clock mediates circadian regulation of plasma histamine levels at steady state, in part by controlling OCT3 expression‎, which can be modulated by stress. Additionally, we propose that plasma histamine levels potentiate mast cell–mediated allergic reactions.

히스타민 증후군의 요약

1) 히스타민 증후군이란? 

- 어떤 원인에 의해 히스타민의 작용이 과잉되어 나타나는 증상

2) 히스타민 증후군은 왜 치료해야 하나요? 

- 히스타민 증후군은 삶의 질을 떨어뜨리는 흔한 질환이면서 진단되지 않는 질환임. 

- 비염, 결막염, 피부질환, 신경질환(어지러움, 두통, 만성통증), 소화불량, 부정맥, 불면, 공황장애 등의원인이 히스타민 증후군일 경우가 많음. 

- 또한 히스타민 증후군의 원인인 염증반응은 만성질환, 치매, 자폐증 등에 관련한 뇌신경계질환, 노화 심지어는 암의 원인이 됨. 

- 그래서 히스타민 증후군의 치료의 궁극적인 목표는 '히스타민 증상에 대한 약물요법이 아닌 만성염증을 치료하여 염증과 관련된 질환을 예방'하는데 있음.

3) 히스타민이란?

- 인체가 외부 인자로부터 자신을 보호하는 면역반응에 관여하는 유기질소 화합물

- 주로 기생충,  세균, 먼지 등을 제거하기 위해 mast cell에서 분비. 

- 다른 식균세포처럼 균을 직접 죽이지는 못하고 물질을 제거하기 위해 염증반응을 일으킴. 

4) 4대 히스타민 작용

# 내장근육 수축

# 혈관확장

# 위산과 소화액 분비

# 각성과 기억작용

Sleep-wake regulation[edit]

Further information: Ascending reticular activating system

Histamine is a neurotransmitter that is released from histaminergic neurons which project out of the mammalian hypothalamus. The cell bodies of these neurons are located in a portion of the posterior hypothalamus known as the tuberomammillary nucleus (TMN). The histamine neurons in this region comprise the brain's histamine system, which projects widely throughout the brain and includes axonal projections to the cortex, medial forebrain bundle, and elsewhere. The histamine neurons in the TMN are involved in regulating the sleep-wake cycle and promote arousal when activated.^[21] The neural firing rate of histamine neurons in the TMN is strongly positively correlated with an individual's state of arousal. These neurons fire rapidly during periods of wakefulness, fire more slowly during periods of relaxation/tiredness, and stop firing altogether during REM and NREM (non-REM) sleep^{[citation needed]}.

First-generation H₁ antihistamines (i.e., antagonists of histamine receptor H₁) are capable of crossing the blood–brain barrier and produce drowsiness by antagonizing histamine H₁receptors in the tuberomammillary nucleus. The newer class of second-generation H₁ antihistamines do not readily permeate the blood–brain barrier and thus are less likely to cause sedation, although individual reactions, concomitant medications and dosage may increase the likelihood of a sedating effect. In contrast, histamine H₃ receptor antagonists increase wakefulness. Similar to the sedative effect of first-generation H₁ antihistamines, an inability to maintain vigilance can occur from the inhibition of histamine biosynthesis or the loss (i.e., degeneration or destruction) of histamine-releasing neurons in the TMN.

5) 히스타민 증후군 1차증상

# 내장근육 수축으로 복통, 위장경련, 복부팽만, 월경통, 가슴두근거림, 기침, 천식 등

# 혈관확장으로 두통, 어지러움, 기립성 저혈압, 부종, 안면홍조, 가려움증, 두드러기 유발

# 위산과 소화액 분비작용으로 속쓰림, 식도역류 

# 각성, 기억작용으로 불면, 낮에 졸림

6) 히스타민 증후군 2차증상

- 만성피로, 근육통, 성장장애, 공황장애, 불면증, 만성 어지러움, 체온조절이상, 편두통, 틱장애, 만성통증증후군, 체중 증가 및 비만, 불임, 시력저하 등

7) 히스타민을 분비하는 세포들

# 비만세포(mast cell) - 코, 구강점막, 눈, 기관지 상피세포에 주로 존재

# 호염기구(basophil) - 호염기구 세포는 혈액내에서 주로 작용하는 면역 백혈구 세포로 염증자극을 받으면 히스타민을 혈액내로 분비함

# 위장관의 ECL세포 - 위장관 세포에서 히스타민 분비

# 히스타민성 뉴런세포 - 주로 중추신경계의 히스타민 분비와 관련된 세포

Histamine: a new immunomodulatory player in the neuron-glia crosstalk

Sandra M. Rocha^†, Joel Pires^†, Marta Esteves, Graça Baltazar and Liliana Bernardino*

• Health Sciences Research Centre, Faculty of Health Sciences, University of Beira Interior, Covilhã, Portugal

Histamine is an amine acting as a major peripheral inflammatory mediator. In the brain, histamine was initially viewed as a neurotransmitter, but new evidences support its involvement in the modulation of innate immune responses. Recently, we showed that histamine modulates microglial migration and cytokine release. Its pleiotropic actions, ranging from neurotransmission to inflammation, highlight histamine as a key player in a vast array of brain physiologic activities and also in the pathogenesis of several neurodegenerative diseases. Herein, we emphasize the role of histamine as a modulator of brain immune reactions, either by acting on invading peripheral immune cells and/or on resident microglial cells. 

We also unveil the putative involvement of histamine in the microglial-neuronal communication. We first show that histamine modulates the release of inflammatory mediators, namely nitric oxide, by microglia cells. Consequently, the microglia secretome released upon histamine stimulation fosters dopaminergic neuronal death. These data may reveal important new pharmacological applications on the use histamine and antihistamines, particularly in the context of Parkinson’s disease.

8) 히스타민은 왜 많아질까요? 

# 히스타민을 분비하는 세포를 자극할때

- 비만세포를 자극하는 원인은 크게 알레르기성 원인과 비알레르기성 원인으로 구분

- 알레르기성 원인은 집먼지진드기나 음식 등 알레르기를 일으키는 특이 항체 IgE를 형성하는 원인때문에 발생. 

- 비 알레르기성 원인은 염증을 일으키는 다양한 원인을 포함함. 각종 염증질환, 외부환경변화, 환경호르몬, 세균이나 바이러스, 장내세균불균형, 다양한 염증유발, 음식 등 모든 원인이 포함됨. 스트레스도 비 알레르기성으로 히스타민 분비를 자극하는 원인

# 히스타민이 많은 음식의 과다섭취

- 히스티딘(아미노산)이 히스타민으로 전환되므로 어묵과 같은 생선가공품, 유제, 와인, 맥주, 시금치, 곰팡이로 발효한 음식(막걸리, 술, 빵) 등

# 히스타민을 분해하는 대사작용에 문제가 발생

- 세포외 혈액과 위장관에서는 DAO(diamine oxidase)로 대사되어 히스타민의 작용이 사라지고 세포내에서는 NMHT(N-methylhistamine trasnferase)라는 효소에 의해 히스타민이 분해됨 

- 이러한 효소의 비활성으로 질환이 발생함

- 또한 유전 또는 효소에 영향을 주는 각종 약물, 메틸레이션에 관련된 영양불균형으로 발생함. 

9) 히스타민 증후군은 어떻게 진단하나요? 

- 히스타민의 혈중농도가 히스타민 증상을 반영할 수 없음. 그래서 히스타민 증후군의 증상으로 진단함. 

- 혈액검사에서는 히스타민 농도를 측정하기보다는 히스타민으로 증가하는 호산구의 농도를 측정함. 

  호산구의 수치가 증가했다면 항체 IgE의 농도 검사

  IgE농도가 상승했다면 알레르기 정밀검사로 RAST, MAST, FAST, 음식알레르기 검사를 시행

  IgE 농도가 정상이라면 히스타민이 풍부한 음식을 많이 섭취한 경우임. 

- 환절기가 아닐때 호산구가 차지하는 비율이 1.6%이상

  환절기때 3%이상이면 히스타민 증후군을 의심해야 함. 

- 호산구는 히스타민을 직접 분비하는 세포는 아니지만 히스타민 수용체가 존재(H1, H2)하고 호산구는 히스타민을 향해서 이동하는 성질을 지녔으므로 백혈구에서 차지하는 비율이 증가함. 

- 히스타민의 과잉섭취는 '식사일지'를 이용함.

히스타민과 구리

- 히스타민을 구성하는 미네랄은 구리(copper)임. 아연과 망간을 적게 섭취하면 구리가 많이 흡수되기 때문에 히스타민이 많이 만들어짐. 

참고) 글루텐

- 밀가루에는 히스타민은 없지만 글루텐 자체가 장 점막에 염증을 유발함. 염증에 의해 장점막에 있는 ECL세포가 히스타민을 분비하여 히스타민 증후군의 원인이 됨. 

10) 히스타민 증후군은 어떻게 치료하나요?

첫째, 원인제거 

- 알레르기성과 비알레르기성으로 나누어 치료함. 

- 알레르기성이면 알레르기 항원을 피하고 면역치료를 시행

- 비알레르기성이면 염증질환 치료, 염증유발인자 제거

둘째, 히스타민 분비하는 자극을 피하기

- 스트레스 관리 등

셋째, 식사요법으로 히스타민이 많은 음식 제한, 항염증 식사

넷째, 항염작용을 하는 보충제, 영양치료

다섯째, 히스타민을 분비하는 세포막을 안정화하는 치료

- 영양치료, 보충제 

10) 항히스타민 식사요법

- 알레르기 음식 피하기

- 활동성 아민이 많은 발효음식 피하기

- 와인, 맥주, 막걸리 피하기

- 설탕, 밀가루 음식 피하기

11) 항염증 식사요법

- 소식이 가장 기본임.

히스타민 증후군의 2차 증상

1) 만성피로

- 히스타민 증후군의 가장 흔한 증상은 만성피로. 피로는 효율적인 에너지 생산을 못하는 말초성 피로와 뇌가 맑지 못해 생기는 중추성 피로가 있는데 히스타민 증후군 환자는 두가지 피로감 모두를 느낌. 

- 히스타민 과잉으로 만성염증이 발생하면 사이토카인이 분비되어 인체 세포에서 에너지를 생산하는 미토콘드리아의 기능이 떨어짐. 그러면 에너지를 효율적으로 생산하지 못하고 히스타민의 뇌 각성작용으로뇌를 흥분시킴. 이러한 작용이 만성적으로 이어지면 항상 피로함. 

2) 근골격계 질환

- 히스타민 증후군 환자는 비염 등으로 목, 어깨가 늘 긴장함. 

- 비염으로 인한 만성 기침은 목, 어깨 긴장을 계속 악화시킴. 

3) 공황장애

- 히스타민은 심장근육을 수축하고 위산분비를 자극하므로 가슴이 답답하고 심장이 두근거리는 증상이 자주 나타남. 이러한 증상이 공황장애의 trigger가 되기도 하고 증상을 악화시키기도 함. 

4) 불면증

- 뇌중추에는 TMN(tuberomammilary histaminergic nucleus)이라고 하는 히스타민성 신경핵이 자리하고있음. 이는 뇌의 각성작용이나 기억과 관련이 있음. 히스타민의 각성작용은 도파민처럼 자극적 각성이 아닌 정적인 깨어있음(calm wakefullness)에 관여함. 

- 중추신경계에서 히스타민의 균형이 깨지면 만성적인 수면장애가 나타남. 

5) 만성 어지러움증

- 히스타민이 상승하면 혈관확장 작용으로 혈압이 낮아져 일시적인 체위성 어지러움증이 발생함. - 또는 TMN으로 뇌에 히스타민이 많아지면 균형을 잡아주는 소뇌와 전정기관과 밀접하게 연결되어 있기에 만성적인 어지러움증이 나타남. 

- 이석증이나 메니에르병으로 오인되는 경우도 많음. 

- 신경성 어지러움증은 히스타민 작용이 증가하여 나타나는 현상이며 멀미, 이명같은 증상도 연관되어 있음. 

6) 체온조절 이상

- 갱년기와 관계없이 겨울에 얼굴이 달아오르고 식은땀이 나고 여름에는 오한이 들어 몸이 떨리는 경우. 히스타민 증후군과 연관되어 있음. 

7) 편두통(만성 재발성 두통)

- 히스타민은 만성적으로 뇌혈관의 확장, 수축을 반복하게 만들어 뇌를 둘러싼 막을 자극하여 두통 유발

- 실제로 편두통에 사용하는 약물은 모두 항히스타민 작용을 함

Histamine and migraine revisited: mechanisms and possible drug targets

• Jacob Worm, 
• Katrine Falkenberg & 
• Jes Olesen 

The Journal of Headache and Pain volume 20, Article number: 30 (2019) Cite this article

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Abstract

Objective

To review the existing literature on histamine and migraine with a focus on the molecule, its receptors, its use in inducing migraine, and antihistamines in the treatment of migraine.

Background

Histamine has been known to cause a vascular type headache for almost a hundred years. Research has focused on antihistamines as a possible treatment and histamine as a migraine provoking agent but there has been little interest in this field for the last 25 years. In recent years two additional histamine (H₃ and H₄) receptors have been discovered and a series of non-sedating antihistamines have been developed. It is therefore timely to review the field again.

Methods

For this review the PubMed/MEDLINE database was searched for eligible studies. We searched carefully for all articles on histamine, antihistamines and histamine receptors in relation to migraine and the nervous system. The following search terms were used: histamine, migraine disorders, migraine, headache, antihistamines, histamine antagonists, clinical trials, induced headache, histamine H₃receptor, histamine H₄ receptor and pharmacology. Four hundred thirty-six titles were read, 135 abstracts were read, 112 articles were read in full and 53 articles were used in this review. Review process resulted in 12 articles added to a total of 65.

Findings

Early studies of H₁ and H₂ antihistamines lack scientific strength and show conflicting results. Most of the antihistaminic drugs used in these trials bind also to other receptors which makes it difficult to conclude on the antihistaminic effect. Histamine is an efficient inducer of migraine attacks in migraine patients by an H₁ mechanism most likely extracerebrally. These findings merit further investigation of antihistamines in clinical drug trials. The H₃ and H₄ receptors are found in primarily in CNS and immune tissues, respectively. H₃ is likely to be involved in antinociception and has been linked with cognitive, neurodegenerative and sleep disorders. The only marketed H₃agent, pitolisant, is a brain penetrant H₃ antagonist/inverse agonist which increases central histamine and causes headache. The experimental H₃ agonist N^α-methylhistamine has shown promising results as a migraine preventative in studies of uncertain quality. With the current limited knowledge of the H₄ receptor it is questionable whether or not the receptor is involved in migraine.

Conclusion

There is insufficient support for first generation antihistamines (both H₁ and H₂) as preventive migraine medications and sedation and weight gain are unacceptable side effects. Non-sedating H₁ antihistamines need to be appropriately tested. Central H₃ receptors seem to have a role in migraine that merit further investigation. The histaminergic system may be a goal for novel migraine drugs.

8) 만성통증

- 히스타민은 혈관, 신경과 밀접한 관련이 있음. 혈관이 확장되면 주위 조직을 자극하게 되고 통각섬유를 자극하여 통증이 발생함. 히스타민의 작용으로 통증이 뇌에 기억되어 있으면 통증자극 원인없이도 통증을 느끼는 불행한 일이 발생하기도 함. 

REVIEW ARTICLE

Front. Cell. Neurosci., 02 August 2019 | https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00353

Mast Cells, Neuroinflammation and Pain in Fibromyalgia Syndrome

Theoharis C. Theoharides^1,2,3,4*, Irene Tsilioni¹ and Mona Bawazeer^1,2,5

• ¹Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States
• ²Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University, Boston, MA, United States
• ³Department of Internal Medicine, Tufts Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States
• ⁴Department of Psychiatry, Tufts Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States
• ⁵Department of Basic Medical Sciences, College of Medicine, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Riyadh, Saudi Arabia

Fibromyalgia Syndrome (FMS) is a disorder of chronic, generalized muscular pain, accompanied by sleep disturbances, fatigue and cognitive dysfunction. There is no definitive pathogenesis except for altered central pain pathways. We previously reported increased serum levels of the neuropeptides substance P (SP) and its structural analogue hemokinin-1 (HK-1) together with the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF in FMS patients as compared to sedentary controls. We hypothesize that thalamic mast cells contribute to inflammation and pain, by releasing neuro-sensitizing molecules that include histamine, IL-1β, IL-6 and TNF, as well as calcitonin-gene related peptide (CGRP), HK-1 and SP. These molecules could either stimulate thalamic nociceptive neurons directly, or via stimulation of microglia in the diencephalon. As a result, inhibiting mast cell stimulation could be used as a novel approach for reducing pain and the symptoms of FMS.

9) 불임 

- 히스타민은 내장근육, 자궁근육을 수축하므로 월경통 유발, 착상도 방해함. 

- 임신을 위해서는 에스트로겐이 충분히 상승해야 함. 과도한 에스토겐 상승에 의한 에스트로겐 우세증이 있을때 에스트로겐은 히스타민을 분비하는 비만세포를 자극함. 그러므로 월경전에 에스트로겐이 상승하면 히스타민이 많이 분비되고 히스타민 증후군 증상이 나타나면서 임신이 방해받음. 임신이 되면 프로게스테론이 상승하여 히스타민 작용을 억제하고 히스타민 증후군 증상은 완화됨. 

참고) 에스트로겐 우세증(estrogen dominance) 원인

-  chronic stress, 비만, 영양불균형(커피는 에스트로겐 분비를 증가시키고 비타민 b1,  C, 마그네슘 흡수를 억제), 운동부족, 호르몬치료, 환경 에스트로겐(Endocrine disruptors)

10) 모기에 잘 물림

- 목는 열을 감지하기 때문에 히스타민 과잉으로 혈관이 확장되어 부종, 염증이 있으면 모기에 잘 물림. 

11) 치핵, 치질

- 치핵은 항문 주위 정맥순환이 되지 않아 발생하는 질환. 

- 히스타민 증후군 환자는 정맥이 확장되어 이러한 질환이 자주 발생함

12) 시력저하

- 히스타민 증후군 환자는 흔히 눈이 침침함. 특히 자고 일어난 직후에 이런 증상

- 히스타민 작용으로 안구에 있는 혈관이 확장되어 각막에 부종이 생길 경우에 일시적 시력저하가 나타나는 것임. 

- 빛의 양을 조절하는 홍채도 일종의 내장근육임. 

4 가지 히스타민 수용체의 작용

히스타민이 체내에서 많아지는 이유는?

- 같은 자극에도 사람에 따라 히스타민의 분비에 차이가 있음. 그것은 히스타민을 저장해 놓은 양의 차이가 있을 것으로 추측. 평소 히스타민이 많은 음식을 섭취하거나 분비된 히스타민을 분해하는 과정에 문제가 있는 경우...

Most histamine in the body is generated in granules in mast cells and in white blood cells (leukocytes) called basophils. Mast cells are especially numerous at sites of potential injury — the nose, mouth, and feet, internal body surfaces, and blood vessels. Non-mast cell histamine is found in several tissues, including the brain, where it functions as a neurotransmitter. Another important site of histamine storage and release is the enterochromaffin-like (ECL) cell of the stomach.

The most important pathophysiologic mechanism of mast cell and basophil histamine release is immunologic. These cells, if sensitized by IgE antibodies attached to their membranes, degranulate when exposed to the appropriate antigen. Certain amines and alkaloids, including such drugs as morphine, and curare alkaloids, can displace histamine in granules and cause its release. Antibiotics like polymyxin are also found to stimulate histamine release.

Histamine release occurs when allergens bind to mast-cell-bound IgE antibodies. Reduction of IgE overproduction may lower the likelihood of allergens finding sufficient free IgE to trigger a mast-cell-release of histamine.

히스타민 합성과 분해

- 히스타민은 음식물에 있는 히스티딘에서 발효(카르복실기가 제거)되어 만들어짐. 히스티딘 탈카르복실효소에 의해 만들어지므로 음식이 오래되면 자연히 생김. 좋은 균으로 발효되든 나쁜 균으로 발효되든 히스타민은 증가함. 그래서 신선하지 않은 육류, 과일, 채소를 많이 섭취하면 자연스럽게 히스타민을 많이 섭취하게 되는 것임. 

히스타민은 2가지 분해경로를 가짐

1) 세포외 혈액과 위장관에서 DAO(diamine oxidase)에 의해 대사되어 히스타민 작용이 사라짐

- 위장관, 혈중에서 히스타민을 이미다졸 아세트알데하이드, 암모니아, 과산화수소로 분해함. 만약 장점막에 염증이 발생하면 DAO효소 생산능력이 감소하고 히스타민에 의한 염증이 심해짐.  

- 선천적으로 DAO효소에 관여하는 유전자(SNP)가 없어서 히스타민 과민증상(음식 알레르기, 염증성 장질환)이 심한 경우가 있음. 이를 히스타민 불내성(Histamine intolerance)라고 함. 

2) 세포내에서는 NMHT(N-methylhistamine transferase)라는 효소에 의해서 분해됨. 

- 히스타민은 조직내에서 주로 분비되므로 매우 중요한 효소임.  이 효소는 SAMe(S-adenosyl-L-methionine)으로부터 메틸기를 받아 인체에서 충분히 임무를 수행한 히스타민의 활동성을 억제함. 이 효소는 세포내에서 작용하기 때문에 혈중에서 직접 측정이 불가능함. 

- 만약 이런 대사과정에 문제가 발생하면 히스타민은 분해되지 않은 채 계속 인체에 영향을 줌. 

히스타민 증후군 진단

1) 히스타민 증후군 설문지

2) 히스타민 관련증상 질문지 

- 5점이상이면 히스타민 증후군 진단과 치료가 필요함. 

# 어지러움을 자주 느낀다

# 월 2회이상 두통

# 잠을 설친다

# 식곤증이 있다

# 눈이 침침하다

# 속이 종종 메슥거리거나 소화가 안된다

# 설사나 변비가 자주 있다

# 배에 가스가 많이 찬다

# 혈압의 변화가 심하다

# 다리가 붓거나 저리다

# 멍이 쉽게 들거나 파란 정맥이 눈에 띄게 많아졌다

# 약물 부작용을 경험한 적이 있다

# 가려움증이 자주 있다

# 얼굴이 달아오른다

# 간혹 오한증이 있다

# 감기에 자주 걸리거나 감기가 잘 낫지 않는다

# 마른 기침을 자주 하거나 기온변화나 자극이 있으면 기침이 심하다

# 항상 코가 막히거나 콧물, 재채기가 자주 있다

# 소변을 자주 본다

# 월경통이 있다.

히스타민 분비를 자극하는 원인 파악하는 법

1) 알레르기 검사

- 혈액내 총 IgE 검사를 하고 항체가 정상보다 많다면(성인의 경우 100IU/mL) 알레르기가 있다고 진단. 다음 단계로 알레르기의 원인물질 찾기 검사로 RAST, MAST, FAST검사를 시행함

# RAST 검사(Radioallegosorbent test)

- 특정 IgE항체를 검출하고 피검자가 알레르기 반응을 보이는 물질을 결정하는 검사. 피부반응 검사와는 달리 알레르기 항원에 대해 특정 IgE를 검출하여 반응을 보이는 물질을 결정함. 예를들어 꽃가루에 대해 IgE 농도가 높다면 꽃가루 단백질에 알레르기가 있다는 의미임. 

# MAST 검사(Multiple allergen stimulation test)

- 다양한 항원에 대한 알레르기 항체(IgE)를 검사하는 방법으로 우리나라에서는 62가지 항목을 한꺼번에 검사할 수 있음. 

# FAST 검사(Food allergen stimulation test)

- 음식항원에 대한 알레르기 항체를 검사하는 방법

2) 비 알레르기 검사

- 비 알레르기성 검사는 알레르기를 일으키는 특이 항체없이 염증을 일으키는 원인을 찾는 검사법. 

- 예를들어 헬리코박터 감염에 대한 검사법으로 호기법, 항체검사

- 대장염증(크론병)에서 대장 염증을 평가하는 칼프로텍틴(fecal calprotectin)검사. 대변 칼프로텍틴은 장에 염증이 발생하면 호중구가 장 점막으로 이동하는 성질을 이용하여 진단에 활용하는 것인데 호중구 세포질에 있는 가용성 단백질의 60%를 차지하므로 염증성 장질환의 진단과 추적검사에 이용함. 

칼프로텍틴

- 장염증의 정도를 알아내는 검사

- 칼프로텍틴은 칼슘, 아연결합 단백질이며 호중구 과립구에서 다량으로 발생함. 총 단백질의 5%와 세포질 단백질의 60%를 차지함. 또한 단핵구 및 활성화된 대식세포에서도 소량 검출됨. 

- 혈청, 타액, 뇌척수액 및 소변에서 발견되는데 대변 칼프로텍틴은 장염증의 정도를 알아내기 위해 사용. 칼프로텍틴은 안정적인 단백질로 대변에서 7일이상 변하지 않음. 염증이 발생하면 장의 손상으로 인한호중구 과립구의 탈과립이 생겨 칼프로텍틴이 방출됨. 

유전자를 이용한 장내 세균검사법(NGS next generation sequencing)

- 장내세균을 조사하여 유익균과 병원균의 균형을 평가하는 방법. 비용이 비싸고 불편하다는 단점

-  유전체 염기서열의 고속분석법임. 

- 이외에도 이산화탄소 호흡검사법, 소변유기산 검사법 등이 알려져 있으며 PCR을 이용하는 방법도 있음. 

장누수 증후군 검사법

- 락툴로스/만니톨 검사법

- 만니톨은 분자량이 적어 장벽을 쉽게 통과, 락툴로스는 만니톨보다 분자량이 10배이상 크기 때문에 장누수가 될때만 통과함. 

- 조눌린은 혈액검사로 농도가 높아져 있으면 장누수 표지자로 판단함. 

지질다당체(LPS)

- 세균의 표면에 존재하는 일반적인 항원. 세균의 종류 중 그람 음성균의 외막성분으로 세균이 죽을때 균체밖으로 나오게 됨. 임상적으로 문제가 되는 것은 인체내에서 비특이적인 면역반응을 일으킨다는 것임. 분자량이 다양하고 열에 강함. 음식중에 지방산과 만나면 분자량이 더욱 커져 인체에서 염증반응을 일으키는 해로운 물질임. 

히스타민과 관련된 호르몬

- 스트레스는 시상하부에서 CRH(corticortropin releasing hormone)분비를 촉진하고 뇌하수체의 부신피질 자극호르몬(ATTH)을 자극하여 부신에서 코티졸 호르몬을 분비함. 

- 코티졸은 항염, 항히스타민 작용을 함. 

- 혈중 CRH, 코티졸 농도를 측정해 스트레스에 의한 반응도를 평가할 수 있음. 

- 최근에는 타액코티졸 리듬검사 (salivary cortisol rhythm test)는 개인의 스트레스에 대한 반응도와 부신의 회복능력을 평가함. 

부신

- 피질에서는 코티졸, 알도스테론, 안드로겐 등의 스테로이드 호르몬을 생산

- 수질에서는 에피네프린, 노르에피네프린 등의 카테콜아민을 생산

알레르기성 히스타민 증후군 

- 대표적인 알레르기성 히스타민 증후군은 '아토피 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식'임.

- 이러한 알레르기 질환의 특징은 특이 항원에 대해 특이 항체(IgE)를 지녔다는 것

- 항원에 노출되면 수지상세포가 이를 감지해 Th2(type 2 helper T cell, CD4+, IL-4) 세포에 정보를 전달함. 그러면 Th2는 직접 염증성 물질을 분비하는 동시에 B세포(Plasma cell)를 자극해 특이 항체(IgE Ab)를 형성함. 형성된 특이항체는 비만세포나 호중구, 호산구와 결합하고 있다가 기억한 특이항원이 침입하면 특이항체와 결합하여 히스타민 분비를 자극함. 이렇게 발생하는 히스타민이 만성적인 히스타민 증후군의 원인이 됨. 

참고) 수지상 세포(Dendrite cell)

- Antigen-presenting cell이라고 함. 

- 수지상 세포는 포유류의 면역계를 구성하는 면역세포임. 병원균 물질을 탐식하여 면역계의 다른 세포를 위해 표면에 전달하는 게 주요 기능임. 쉽게 말하면 정찰세포임. 수지상 세포는 특수화된 수지상 세포인 랑게르한스 세포가 있는 피부, 비강, 폐, 위, 장 등 외부환경과 접촉하는 조직들에 존재함. 수지상 세포는 혈액내에서 미성숙한 상태로 발견될 수 있는데 한번 활성화되면 림프샘으로 이동하여 T세포와 상호작용한 후 후천성 면역반응을 개시하고 조절함. 특정한 성숙과정에서 나뭇가지 모양(수지상)으로 뻗어 나감. 

Dendritic cells (DCs) are antigen-presenting cells (also known as accessory cells) of the mammalian immune system. Their main function is to process antigen material and present it on the cell surface to the T cells of the immune system. They act as messengers between the innate and the adaptive immune systems.

Dendritic cells are present in those tissues that are in contact with the external environment, such as the skin (where there is a specialized dendritic cell type called the Langerhans cell) and the inner lining of the nose, lungs, stomach and intestines. They can also be found in an immature state in the blood. Once activated, they migrate to the lymph nodes where they interact with T cells and B cellsto initiate and shape the adaptive immune response. At certain development stages they grow branched projections, the dendrites that give the cell its name (δένδρον or déndron being Greek for 'tree'). While similar in appearance, these are structures distinct from the dendrites of neurons. Immature dendritic cells are also called veiled cells, as they possess large cytoplasmic 'veils' rather than dendrites.

비알레르기성 히스타민 증후군

- 알레르기와 관련이 없는 염증으로도 히스타민은 분비됨.

- 테오 해리스는 히스타민을 분비하는 비만세포가 비 알레르기성 염증물질에 의해 자극된다고 보고함. 그러므로 히스타민은 알레르기 질환에 국한되지 않은 염증반응에서 나타남. 

- 염증반응에서 용해성 신호(soluble signal)에 관련된 염증성 물질로는 사이토카인이 대표적이며 사이토카인은 면역세포가 분비하는 단백질을 통틀어 일컫는 말. 사이토카인은 세포로부터 분비된 후 다른 세포나 분비한 세포자신에게 영향을 줄 수있음. 즉 대식세포의 증식을 유도하거나 분비세포 자신의 분화를 촉진함. 

- 다른 물질로는 케모카인(chemokine) 즉 작은 사이토카인 또는 세포에 의해 분비되는 신호 단백질로 행동 및 구조적 특성에 따라 케모카인으로 분류됨. 이러한 물질이외에도 염증에 관여하는 프로스타글란딘, 기관지수축작용에 관여하는 류코트리엔, 혈액응고에 작용하는 혈소판 활성인자, 그리고 세로토닌도 있고 이 중 하나가 히스타민임. 

물리적 자극에 분비되는 히스타민

- 히스타민은 물리적인 자극에도 분비됨. 기온과 기압변화가 대표적임. 히스타민 증후군 환자는 날씨 변화에 민감함. 이때 관련된 물질이 브라디키닌이라는 단백질임. 브라디키닌은 혈관확장 작용을 강하게 촉진하고 세포속으로 칼슘을 유입시켜 히스타민 분비를 자극함. 그래서 기관지를 수축하기도 함. 

- 나이가 들면 몸에 여기저기 염증반응이 일어나므로 일교차가 심하거나 비가 오는 기압이 낮은 날이 되면 혈관이 확장되어 부종이 발생함. 이때 부종은 주위조직을 누르기때문에 통증이 발생하고 마른기침이 이전보다 심해지기도 함.

- 아토피 피부염이나 비염도 비 알레르기성 염증인 경우가 많음. 

- 염증반응은 부종, 통증, 발적, 열감 4대 반응이며 이로 인한 기능소실을 유발함. 세균이나 바이러스, 외부 이물질, 스트레스에 의하여 자극되면 전사인자인 NF-kB를 통해(단백질 합성) 염증유발 물질인 히스타민, 세로토닌, 프로스타글란딘, 류코트리엔, PAF, ROS, Nitro oxide, 사이토카인, 케모카인, CRP, 피브리노겐, MMP(metalloproteinase),  plassmiongen activation inhibitor를 합성하여 염증반응을 일으킴. 히스타민은 이런 인자 중의 하나임. 

[문형철]

Diamine oxidase (DAO) is an enzyme which degrades histamine. Intravenously injected DAO circulates with a fairly long half-life (90 min) and effectively degrades histamine in plasma

- DAO의 반감기는 90분.