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한때 B.1.1.7로 알려졌던 SARS-CoV-2 알파 변이체 는 스파이크 단백질이 푸린 이라는 효소에 의해 절단되는 부위에 돌연변이를 가지고 있습니다 .
과학자들은 이 돌연변이가 알파의 증가된 전염성 또는 질병 중증도에 기여할 수 있다고 믿었습니다.
그러나 뉴욕 이타카에 있는 코넬 대학의 연구원들의 최근 연구에 따르면 푸린 절단 부위의 이 돌연변이는 알파가 세포 사이를 퍼뜨리거나 세포를 감염시키는 능력에 영향을 미치지 않았다고 합니다.
다시 말해서, 푸린 절단 부위에 있는 돌연변이 이외의 돌연변이가 아마도 알파의 전달 및 질병 유발 능력 증가의 원인일 것입니다.
최근에 등장한 오미크론 변이체는 퓨린 절단 부위의 돌연변이를 포함하여 알파와 유사한 많은 돌연변이를 가지고 있습니다.
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연구의 주 저자인 코넬 대학의 바이러스학자 인 Dr. Gary Whittaker 는 다음과 같이 설명합니다. “Omicron에는 Alpha와 동일한 기능이 많이 있습니다. 그래서 우리가 Alpha에 대해 배운 것은 Omicron과 가능한 미래 변종을 이해하는 데 도움이 됩니다.”
알파와 비교하여 오미크론의 전염성은 증가했지만 질병 중증도는 감소한 것은 다른 유전적 차이로 인한 것일 수 있습니다.
새로운 연구는 iScience 저널에 실렸습니다 .
푸린 절단 부위
SARS-CoV-2 바이러스 복제 중 오류로 인해 게놈에 돌연변이가 발생합니다. 이렇게 하면 변형이 생성됩니다.
SARS-CoV-2가 복제되면서 돌연변이가 지속적으로 생성되지만,작은 수신뢰할 수 있는 출처이러한 돌연변이 중 전염성 또는 질병 중증도의 증가에 대한 책임이 있습니다.
우려의 변종신뢰할 수 있는 출처, 증가된 전염성, 질병 중증도 또는 면역 체계를 회피하는 능력이 있는 유전자는 게놈에 다중 돌연변이를 보유하는 경향이 있습니다.
전문가들은 바이러스의 전파를 강화하거나 더 심각한 질병을 유발하는 개별 돌연변이의 정확한 역할을 아직 이해하지 못하고 있습니다.
2020년 가을 영국에서 처음 확인된 알파 변종은 중국 우한에서 발생한 야생형 SARS-CoV-2보다 45~71% 더 전염성이 높습니다. 알파는 또한 질병 중증도의 증가와 관련이 있습니다.
알파 변이체는 스파이크 단백질을 코딩하는 유전자에 9개를 포함하여 게놈에 23개의 돌연변이가 있었습니다.
과학자들은 우려되는 다양한 변이체에서 여러 스파이크 단백질 돌연변이를 관찰했으며 이들 중 일부는 돌연변이신뢰할 수 있는 출처 증가된 투과율과 관련이 있습니다.
스파이크 단백질은 SARS-CoV-2의 표면에 발현되며 바이러스가 인간 세포 표면의 안지오텐신 전환 효소 2 수용체에 결합하도록 한다.
인간 세포가 발현하는 효소 푸린에 의한 특정 부위의 스파이크 단백질 절단은 바이러스가 기도 상피 및 폐 세포로 침입하는 것을 촉진하는 데 필수적인 것으로 생각됩니다.
알파 변이체의 스파이크 단백질 유전자의 한 돌연변이는 푸린 절단 부위에 있습니다. 이 부위의 서열 변화 는 SARS-CoV-2의 전염성에 영향을 미칠 수 있습니다 .
현재의 연구는 인간 세포에서 감염 및 복제하는 바이러스의 능력에 영향을 미치는 알파 변이체의 푸린 절단 부위에서 이 돌연변이의 능력을 특성화했습니다.
생화학적 분석
이 특정 돌연변이의 영향을 이해하기 위해 연구자들은 먼저 생물정보학신뢰할 수 있는 출처접근하다. 생물정보학은 소프트웨어 도구를 사용하여 생물학적 데이터를 분석하는 것을 포함하며 유전 정보를 사용하여 단백질 구조를 예측할 수 있습니다.
생물정보학 분석은 알파 변이체의 푸린 절단 부위의 돌연변이가 푸린 효소에 의한 스파이크 단백질의 절단을 약간 향상시킬 것이라고 예측했습니다.
연구원들은 또한 이를 확인하기 위해 실험실에서 생화학적 분석을 수행했습니다. 그들은 알파 변이체 및 야생형 SARS-CoV-2의 푸린 절단 부위를 포함하는 스파이크 단백질의 짧은 단편을 푸린과 함께 배양했습니다.
분석 결과 알파 변이체의 스파이크 단백질 단편이 야생형 SARS-CoV-2보다 약간 더 많이 절단되었지만 특정 pH에서만 절단된 것으로 나타났습니다.
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그런 다음 연구자들은 퓨린 절단 부위의 돌연변이가 SARS-CoV-2가 인간 세포에 들어가는 능력에 미치는 영향을 평가하기 위해 유사 입자를 사용했습니다.
이러한 유사 입자는 특정 SARS-CoV-2 단백질을 발현하는 SARS-CoV-2 이외의 대리 바이러스로 구성됩니다. 그들은 세포를 감염시키는 데 필수적인 구성 요소를 가지고 있지만 복제할 수 없으므로 무해합니다.
이번 연구에서 연구진은 야생형 SARS-CoV-2와 알파 변이체의 스파이크 단백질을 발현하는 유사 입자를 사용했다.
연구자들은 또한 알파 변이체에서 발견된 하나의 특정 변형을 포함하는 변형된 형태의 야생형 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 세 번째 유형의 유사 입자를 사용했습니다.
이 변형된 야생형 SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 알파 변이체의 특정 돌연변이에 의해 유발된 푸린 절단 부위에서 한 가지 변화만 있었으나 알파 변이체의 스파이크 단백질에서 볼 수 있는 다른 변화는 없었다.
연구자들은 실험실에서 배양된 신장 세포인 Vero 세포를 감염시키는 서로 다른 스파이크 단백질을 발현하는 이 세 가지 유사 바이러스의 능력을 비교했습니다.
SARS-CoV-2는 다음을 통해 세포에 들어갈 수 있습니다. 두 가지 주요 경로신뢰할 수 있는 출처. 하나는 바이러스 외피와 인간 세포막의 융합을 포함하며 인간 세포 표면에 있는 TMPRSS2라는 효소에 의해 매개됩니다. 다른 경로에서 바이러스는 세포 내부에 존재하는 엔도솜이라고 하는 유체로 채워진 몸에 휩싸입니다.
연구자들은 두 가지 유형의 Vero 세포를 사용했습니다. 하나는 TMPRSS2를 발현하였고 융합에 의한 진입을 선호하였다. 다른 세포주는 엔도솜 경로를 통한 바이러스 유입을 선호했습니다.
두 유형의 Vero 세포를 감염시키는 세 가지 다른 스파이크 단백질을 발현하는 슈도바이러스의 능력에는 차이가 없었습니다.
다시 말해, 알파 변이체의 스파이크 단백질의 푸린 절단 부위에 돌연변이가 있어도 TMPRSS2 또는 엔도솜 경로 를 통한 세포 진입이 향상되지 않았습니다 .
Vero 세포는 신장에서 유래했기 때문에 연구자들은 3개의 스파이크 단백질을 발현하는 유사 입자로 인간 호흡기의 실험실 배양 세포를 감염시켰습니다.
알파 변이체의 스파이크를 발현하는 유사 입자는 야생형 바이러스 스파이크가 있는 것보다 호흡기 세포 감염에 약간 더 효과적이었습니다.
흥미롭게도 푸린 절단 부위에 돌연변이가 있는 야생형 SARS-CoV-2 스파이크를 운반하는 유사 입자는 호흡기 세포를 감염시키는 능력에서 야생형 바이러스와 다르지 않았습니다.
호흡기 세포에 대한 실험 결과는 푸린 절단 부위 이외의 돌연변이가 알파 변이체가 질병을 전파하고 유발하는 능력 증가의 원인일 가능성이 있음을 시사합니다.
성장과 세포 융합
그런 다음 연구자들은 야생형 SARS-CoV-2 샘플과 두 개의 Vero 세포주와 인간 호흡기 세포에서 복제하는 알파 변이체의 능력을 비교했습니다.
세 가지 세포 유형 모두에서 유사한 바이러스 역가가 관찰되었으며, 이는 알파 변이체가 야생형 SARS-CoV-2보다 더 빨리 복제되지 않았음을 시사합니다.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 감염된 세포와 감염되지 않은 인접 세포의 융합을 매개하여 폐 전체로 바이러스의 확산을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다.
알파 변이체와 야생형 SARS-CoV-2의 인간 세포 감염 또는 복제 능력 사이에는 차이가 없었기 때문에 연구자들은 이러한 스파이크 단백질이 세포 융합을 유도하는 능력의 차이를 조사하기로 결정했습니다. 연구자들은 알파 변이의 스파이크가 두 개의 Vero 세포주에서 세포 융합을 향상시키지 않는다는 것을 발견했습니다.
요약하면, 이 연구는 알파 변이체의 스파이크 단백질에 있는 푸린 절단 부위의 특정 변화가 절단을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 그러나 인간 세포를 감염시키거나 복제하는 변이체의 능력을 향상시키지는 못합니다.
휘태커 박사가 지적한 바와 같이 푸린 절단 부위는 사실 "상대적으로 중요하지 않을 수 있습니다."
푸린 절단 및 우려되는 변이체
그만큼 델타 변형신뢰할 수 있는 출처2020년 말 인도에서 처음 확인된 이 바이러스는 알파 변종을 포함한 이전의 우려 변종보다 전염성이 더 강한 것으로 밝혀졌습니다. 델타 변이체는 또한 더 심각한 질병을 유발했습니다.
알파 변이체와 마찬가지로 델타 변이체는 푸린 절단 부위에 돌연변이가 있습니다. 그러나 이 돌연변이는 알파와 다르며 푸린에 의한 분열 증가와 관련이 있습니다.
Delta's의 이 돌연변이는 또한 관련 이 있습니다.~와 함께신뢰할 수 있는 출처 강화된 세포 진입 및 세포 간 융합 및 증가된 질병 중증도.
그러나 2021년 11월에 등장한 오미크론 변이체는 알파 변이체와 동일한 돌연변이를 갖고 있다.
휘태커 박사는 “오미크론은 다시 원점으로 돌아갔다. 그것은 알파가 가지고 있던 푸린 절단 부위의 동일한 유전적 변화로 되돌아갔다. 본질적으로 질병 매개체로서의 진화 궤적에서 큰 걸음을 내디뎠습니다.”
“알파는 세포를 융합시킵니다. Delta는 세포를 더욱 융합할 것입니다… 하지만 오미크론이 등장하고 숙주 세포가 전혀 융합되지 않습니다. 완전히 후퇴했다"고 설명했다.
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