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과학자들은 두 가지 주요 암 특징 사이의 비밀 링크를 발견했습니다.
https://scitechdaily.com/scientists-discover-secret-link-between-two-key-cancer-hallmarks/
메모리얼 슬론 케터링 암 센터 2023년 8월 2일
MSK가 주도한 연구는 염색체 불안정성과 후생유전학적 변화 사이의 놀라운 연관성을 밝혔습니다. 두 가지 모두 암, 특히 진행된 약물 내성 암의 특징입니다. 이러한 결함은 집합적으로 작용하여 동일한 종양 내의 개별 암 세포 간에 변이를 생성하여 생존과 치료에 대한 저항성을 증가시킵니다. 두 현상 사이의 이러한 관계에 대한 계시는 잠재적인 새로운 치료 가능성을 위한 길을 열어줄 뿐만 아니라 탐색 및 연구를 위한 광범위한 새로운 영역을 발견합니다.
한 대학원생의 호기심이 암의 두 가지 중요한 특징인 염색체 불안정성과 후생유전적 변이 사이의 이전에 알려지지 않은 연관성을 밝혀냈습니다.
최근 Nature 저널에 발표된 후속 연구는 기초 생물학적 연구를 위한 유망한 새로운 영역을 확립할 뿐만 아니라 임상 치료에 대한 중요성도 지니고 있습니다.
염색체 불안정성은 각 암세포가 가지고 있는 염색체 수의 변화와 관련이 있습니다. 후생유전학적 변화는 세포에서 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지를 변경하지만 세포의 DNA 코드는 수정하지 않습니다.
Weill Cornell Medicine 에서 약리학 박사 과정 학생으로 첫 해에 Albert Agustinus는 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSK)의 연구 그룹에서 Samuel Bakoum, MD, Ph.D.의 연구실에서 로테이션을 수행했습니다. 염색체의 수와 구조가 암을 유발합니다. Albert는 또한 후성유전학 전문가인 Yael David, Ph.D.의 공동 멘토링을 받았습니다. 그의 연구실은 MSK의 Sloan Kettering Institute에서 전사의 후생유전학적 조절을 연구하기 위해 화학 생물학 접근 방식을 사용합니다.
"그는 나에게 와서 '염색체 불안정성과 후생유전학적 변형 사이의 연관성을 이해하는 데 관심이 있습니다'라고 말했습니다."라고 Bakhoum 박사는 회상합니다. "그리고 그에 대한 나의 대답은 '알려진 링크가 없지만 찾아도 좋습니다!'였습니다."
그리고 그가 한 것을 찾아, 과학의 최고 저널 중 하나에 출판된 32명의 저자, 다중 기관 협력으로 초기 조사를 확장했습니다. 이 연구는 Bakhoum과 David가 공동으로 감독했습니다.
이 유방암 세포의 1차 핵 외부에 있는 두 개의 색깔 있는 점은 소핵의 존재를 나타냅니다. 새로운 연구에서는 이러한 소핵이 암의 후생 유전적 조절 장애에 어떻게 기여하는지 조사했습니다. 크레딧: 메모리얼 슬론 케터링 암 센터의 Bakhoum and David Labs 이미지 제공.
최근에 Agustinus는 프로젝트에서 그의 첫 번째 큰 "아하" 순간에 대해 이야기했으며, 이로 인해 그는 PhRMA 재단으로부터 권위 있는 신약 발견 장학금을 받기도 했습니다.
그는 연구실 동료 옆에 앉아 현미경을 들여다보고 있었습니다. 그가 보고 있던 세포는 염색체 불안정의 일반적인 결과인 세포 전체에 흩어져 있는 비정상적인 작은 핵을 가지고 있었습니다. 그리고 그들은 후생유전학적 변형의 존재를 보여줄 형광 마커로 설정되었습니다.
"소핵은 기본 핵보다 훨씬 더 밝게 빛났습니다."라고 Agustinus는 말합니다. "제 연구실 동료가 저에게 '당신이 이렇게 활짝 웃는 것을 본 적이 없습니다.'라고 말했습니다."
야생으로 간 염색체
염색체는 우리의 유전 정보를 전달하는 단단히 포장된 DNA 가닥입니다. 일반적으로 각 세포에는 46개의 염색체가 있습니다. 절반은 한쪽 부모에게서, 나머지 절반은 다른 부모에게서 받습니다. 세포가 분열하여 새로운 복제본을 만들 때 모든 염색체는 새로운 세포에서 끝나야 하지만 암에서는 그 과정이 끔찍하게 잘못될 수 있습니다.
"저희 연구실에서 대답하려고 하는 가장 큰 질문은 염색체 불안정성이 어떻게 암의 진화, 진행, 전이 및 약물 내성을 유발하는지입니다."라고 Bakhoum 박사는 말합니다. “그것은 암, 특히 세포 분열의 정상적인 과정이 엉망이 되는 진행성 암의 특징입니다. 46개의 염색체 대신에 80개의 염색체를 가진 세포 바로 옆에 69개의 염색체를 가진 세포를 가질 수 있습니다.”
암 세포가 분열할 때 유전 물질을 섞음으로써 생존 가능성을 높인다는 것이 이 분야에서 널리 퍼진 지혜였습니다. 이 과정은 임의의 변화 중 일부가 암-딸 세포가 면역 체계의 공격과 의학적 개입을 견딜 수 있도록 할 가능성을 높입니다.
"그러나 이 새로운 연구는 그것이 이야기의 일부일 뿐임을 시사합니다."라고 Bakhoum은 말합니다.
두 개의 암 세포가 있을 수 있기 때문입니다. 각 세포는 주어진 염색체의 동일한 수의 추가 사본을 가지고 있지만 각각은 꺼지거나 켜지는 서로 다른 유전자를 가지고 있습니다. 이는 추가적인 후생유전학적 변화 때문입니다 .
“우리 연구는 후성유전학적 이상이 발생하기 위해 후생유전학적 변형 효소를 암호화하는 유전자에 실제로 돌연변이가 필요하지 않다는 것을 시사합니다. 필요한 것은 염색체 불안정성이 지속되는 것뿐입니다.”라고 Bakhoum 박사는 말합니다. “의외의 발견이지만 정말 중요합니다. 또한 후생유전학적 대혼란을 일으킬 것으로 예상되는 돌연변이 유형의 증거가 없는 경우에도 약물 내성이 있는 진행성 암에서 염색체 불안정성과 후성유전학적 이상을 자주 발견하는 이유도 설명합니다.”
거기에 그리고 다시 다시 – 또는 소핵이 암과 관련이 있는 것
Agustinus가 현미경을 통해 본 것과 같은 소핵으로 알려진 세포의 작고 여분의 핵은 일반적으로 드물며 세포의 자연 복구 메커니즘에 의해 빠르게 제거됩니다. 당신이 그것들을 많이 얻는다면 그것은 암에서 일어나는 것처럼 무언가 끔찍하게 잘못되었다는 신호입니다.
세포의 1차 핵과 마찬가지로 이러한 소핵에는 유전 물질 패키지가 포함되어 있습니다. 그리고 이러한 소핵이 터지면(자주 발생) 더 많은 문제가 발생한다는 사실을 연구팀은 발견했습니다.
Bakhoum 박사는 외국 억양을 습득하여 집으로 가져오는 여행자의 은유를 사용합니다. 이 연구는 염색체가 소핵으로 격리되면 염색질(세포 분열 중에 염색체로 묶이는 유전적 구성 요소의 복합체) 조직을 방해한다는 것을 보여주었습니다.
이것은 소핵이 세포의 1차 핵으로 재통합된 후에도 오랫동안 계속되는 후성 유전적 조절 장애로 이어집니다.
그리고 많은 세포 분열 주기에 걸쳐 반복되는 소핵의 형성과 재결합은 후생유전학적 변화의 축적으로 이어집니다. 이것은 차례로 개별 암 세포 사이에 점점 더 큰 차이로 이어집니다.
동일한 종양 내의 개별 암 세포 사이에 변이가 많을수록 일부 세포가 어떤 치료를 받든 저항할 가능성이 높아져 생존하고 폭주하는 성장을 계속할 수 있습니다.
후생유전학적 변화 분석
세포 내부에서 발생하는 후생유전학적 변화를 이해하고 정량화하기 위해 연구원들은 일련의 정교한 실험을 사용하여 소핵을 분리하고 세포의 기본 핵과 비교하여 소핵에서 발생하는 변화를 조사합니다. 이를 통해 그들은 히스톤 수정의 패턴을 볼 수 있었습니다.
"이를 통해 우리는 특정 경로에서 중요한 유전자의 전사를 실제로 얻을 수 있는지와 같은 몇 가지 중요한 질문을 할 수 있었습니다." 데이비드 박사는 말합니다. "그리고 대답은 '예'입니다."
그들은 또한 손상되지 않은 소핵과 파열된 소핵을 비교하여 터진 소핵에서 훨씬 더 큰 수준의 변화를 드러냈습니다.
"우리는 또한 1차 핵보다 소핵에 훨씬 더 접근하기 쉬운 프로모터 영역이 있다는 것을 발견했습니다."라고 그녀는 덧붙입니다. 프로모터 영역은 유전자 발현의 중요한 단계인 전사 개시를 돕는 유전자의 시작 부분 근처에 있는 DNA 서열입니다.
한 가지 주요 실험에서 연구원들은 염색체를 소핵으로 강제로 이동시킨 다음 기본 핵으로 재통합되도록 했습니다. 그들은 이 모험적인 염색체를 가만히 있는 염색체와 비교했습니다.
"우연히 염색체 Y였던 우리의 모델 염색체는 후생유전학적 환경과 DNA의 접근성에서 상당한 변화를 보여주었습니다."라고 David 박사는 말합니다. "이것은 소핵으로의 염색체의 이동이 종양 진행 및 진화에서 역할을 하는 것으로 알려진 1차 핵의 후생유전학적 변화에 상당한 영향을 미치기 때문에 중요한 의미를 갖습니다."
그녀는 이 연구가 완전히 새로운 연구의 길을 열어준다고 덧붙입니다.
“이제 우리는 염색체 불안정성과 후생유전학적 변화가 밀접하게 연관되어 있음을 입증했으므로 더 깊이 들어가 정확히 어떻게 그리고 왜 그런지 질문할 수 있습니다.”라고 David 박사는 말합니다.
Harvard University와 Dana-Farber Cancer Institute의 다른 연구팀이 발견하고 동시에 Nature 에 발표한 결과는 MSK 팀의 발견을 뒷받침하는 추가 증거를 발견했습니다.
임상적 함의
이 연구는 암세포 내부에서 일어나는 변화를 밝히는 것 이상으로 환자 치료에 대한 가능성도 있다고 연구원들은 지적합니다.
후생유전학적 변화는 가역적인 형태의 유전자 조절이며, 여러 종류의 약물이 이미 개발되어 있습니다.
따라서 우선 염색체 불안정성과 소핵의 존재가 후생유전학적 변형 약물의 도움을 받을 가능성이 더 큰 환자를 식별하는 데 도움이 되는 바이오마커로 사용될 수 있다고 Bakhoum 박사는 말합니다.
또한 이번 연구 결과는 새로운 치료법을 위한 길을 열어줄 수 있습니다.
"이러한 후생유전학적 수정 요법으로 염색체가 불안정한 세포를 치료해야 하는지에 대한 질문이 있습니다."라고 그는 말합니다. "이 연구는 그러한 돌연변이가 존재하지 않고도 후생유전학적 변화가 발생할 수 있음을 보여줍니다."
또한 이 연구는 염색체 불안정성을 직접적으로 표적으로 삼는 약물에 대한 지속적인 연구가 후생유전학적 변화를 억제하기 위한 노력과 결합함으로써 이익을 얻을 수 있다고 바쿰 박사는 덧붙였습니다.
장기적으로 또 다른 잠재적인 방법은 소핵이 파열되는 것을 방지하기 위해 소핵을 표적으로 삼는 방법을 모색하는 것인데, 연구 결과 후생유전학적 변화의 큰 동인이라고 David 박사는 지적합니다.
"나는 이것이 향후 5년 동안 임상 환경에 대한 탐색 및 잠재적인 변환을 위한 여러 가지 흥미로운 길을 열어줄 기초적이고 기초적인 과학 연구 발견의 훌륭한 예라고 생각합니다."라고 그녀는 말합니다.
호기심으로 전체 프로젝트를 시작하고 연구 노력을 주도한 Agustinus는 다음과 같이 요약합니다. 그러나 이 두 현상 사이의 관계에 대한 새로운 이해를 바탕으로 우리는 이들을 치료적으로 더 잘 표적으로 삼을 수 있어야 합니다.”
참조: Albert S. Agustinus, Duaa Al-Rawi, Bhargavi Dameracharla, Ramya Raviram, Bailey SCL Jones, Stephanie Stransky, Lorenzo Scipioni, Jens Luebeck, Melody Di Bona, Danguole Norkunaite, Robert M. . Myers, Mercedes Duran, 최성민, Britta Weigelt, Shira Yomtoubian, Andrew McPherson, Eléonore Toufektchan, Kristina Keuper, Paul S. Mischel, Vivek Mittal, Sohrab P. Shah, John Maciejowski, Zuzana Storchova, Enrico Gratton, Peter Ly, Dan Landau, Mathieu F. Bakhoum, Richard P. Koche, Simone Sidoli, Vineet Bafna, Yael David 및 Samuel F. Bakhoum, 2023년 6월 7일, Nature .
DOI: 10.1038/s41586-023-06084-7
Stamatis Papathanasiou, Nikos A. Mynhier, Shiwei Liu, Gregory Brunette, Ema Stokasimov, Etai Jacob, Lanting Li, Caroline Comenho, Bas van Steensel, Jason D. Buenrostro, Cheng-Zhong Zhang의 "핵 구조의 수차로 인한 유전 가능한 전사 결함" 및 David Pellman, 2023년 6월 7일, Nature .
DOI: 10.1038/s41586-023-06157-7
이 연구는 국립 보건원 과 국립 암 연구소 의 자금 지원을 받았습니다 .
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