새로운 암과 싸우는 약물의 잠재력을 높입니다 날짜: 2022년 11월 3일 원천: 스크립스 연구소 요약: 이 발견은 단백질 분해제의 일종인 CELMoD 약물이 효과적으로 작용하는 데 필요한 핵심 특성을 밝혀냈습니다.
Scripps Research의 과학자들은 CELMoD로 알려진 유망한 새로운 종류의 암 약물이 효과가 있어야 한다는 중요한 특징을 발견했습니다.
CELMoD는 cereblon이라는 조절 단백질에 결합하여 암을 유발하는 주요 단백질의 분해를 유발함으로써 새로운 방식으로 암을 공격하도록 설계되었습니다. 11월 3일 사이언스 에 보고된 이 연구 에서 연구자들은 이러한 약물이 작용하기 위해 소뇌에 결합할 때 중요한 형태 변화를 일으킬 필요가 있음을 발견했습니다. 이 발견을 통해 연구자들은 효과적인 CELMoD를 안정적으로 설계할 수 있습니다.
연구 수석 저자인 가브리엘 랜더(Gabriel Lander) 교수는 "세레블론과 매우 밀접하게 결합하는 약물을 만드는 데 상당한 시간을 할애한 많은 연구 그룹이 있지만 이러한 약물이 효과가 없다는 사실에 당황해 머리를 긁적였다"고 말했다. Scripps Research의 통합 구조 및 전산 생물학과.
이 연구의 첫 번째 저자는 Lander 연구실의 박사후 연구원인 Randy Watson 박사였습니다.
Cereblon은 세포에서 주요 단백질 처리 시스템의 일부로 작동합니다. 이 시스템은 유비퀴틴(ubiquitin)이라는 분자로 표적 단백질에 태그를 지정합니다. 이 분자는 프로테아좀(proteasomes)으로 알려진 단백질 분해 복합체를 돌아다니며 단백질을 파괴하도록 표시합니다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 비정상적이거나 손상된 단백질을 파괴할 뿐만 아니라 일부 정상 단백질의 수준을 조절하는 데에도 사용됩니다. Cereblon은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 특정 표적 단백질 세트로 유비퀴틴 태깅 프로세스를 안내하는 데 사용되는 수백 개의 "어댑터" 중 하나입니다.
과학자들은 이제 베스트셀러 골수종 치료제인 레날리도마이드(Revlimid)를 포함한 일부 항암제가 세레블론에 결합하여 작용한다는 사실을 인지하고 있습니다. 그들은 세포 분열을 촉진하는 핵심 단백질, 즉 전통적인 약물로는 쉽게 표적이 될 수 없는 단백질의 유비퀴틴 태그를 지정하고 결과적으로 파괴하는 방식으로 그렇게 합니다. 이러한 인식에 부분적으로 영감을 받아 제약 회사는 골수종 및 기타 암에 대해 훨씬 더 잘 작용할 세레블론 결합 약물(단백질 분해 약물이라고도 함)인 CELMoD를 개발하기 시작했습니다.
이 분야의 지속적인 문제 중 하나는 이러한 약물 중 일부가 세레블론에 단단히 결합하지만 단백질 표적을 충분히 분해하지 못한다는 사실이었습니다. 왜 이런 일이 일어나는지 이해하는 것은 어려웠습니다. 과학자들은 고해상도 이미징 방법을 사용하여 cereblon의 원자 구조를 매핑하고 CELMoD에 묶일 때의 역학을 연구하기를 원했습니다. 그러나 cereblon은 이러한 이미징 방법으로 포착하기 어려운 상대적으로 취약한 단백질입니다.
이 연구에서 Watson은 저온 전자 현미경(cryo-EM)으로 이미지화하기 위해 유비퀴틴 시스템 파트너 단백질과 함께 소뇌를 안정화시키는 방법을 고안하는 데 1년 이상을 보냈습니다. 이런 식으로 그는 궁극적으로 원자에 가까운 규모에서 대뇌 구조를 해결할 수 있었습니다. Watson은 또한 CELMoD 화합물 및 표적 단백질을 사용하여 cereblon-partner 복합체를 이미지화했습니다.
구조적 데이터에 따르면 CELMoD는 모양이나 형태를 변경하는 방식으로 cereblon에 결합해야 합니다. 연구자들은 세레블론(Cereblon)이 기본적으로 "열린" 형태를 가지고 있지만 표적 단백질의 유비퀴틴 태깅을 위해 특정한 "닫힌" 형태로 전환되어야 한다고 결정했습니다.
이 발견의 주요 의미는 CELMoD를 개발하는 제약 회사가 이제 후보 약물이 효과를 나타내기 위해 무엇을 해야 하는지에 대해 훨씬 더 나은 아이디어를 가지고 있다는 것입니다.
"기업들은 더 나은 분해자를 볼 수 있는 cereblon-binding protein-degradation 약물을 개발해 왔지만, 약물이 이러한 폐쇄형 구조를 유도하는 데 더 우수하기 때문이라는 사실을 몰랐습니다."라고 Watson은 말합니다. "이제 그들은 알게 되었고, 이 핵심 속성에 대해 약물을 테스트할 수 있습니다."
cryo-EM 이미징을 준비하기 위해 대뇌를 안정화시키는 Watson의 획기적인 제조법은 현재 이 분야의 연구원들에 의해 널리 채택되고 있습니다.
Lander는 그의 연구실이 이제 세레블론 이외의 다른 유비퀴틴-프로테아좀 어댑터 단백질에 결합하여 작동하는 단백질 분해 약물의 개발을 촉진하기를 희망한다고 말했습니다. 그가 지적한 바와 같이, 단백질 분해 약물 전략의 가장 큰 매력은 전통적인 약물로는 표적이 될 수 없는 매우 많은 종류의 단백질을 포함하여 거의 모든 질병 관련 단백질을 공격하는 데 사용할 수 있다는 것입니다.