[학술 정보] 올바른 복용시간과 배뇨장애 치료제(전립선 비대증에 의한)로서 깊은 숙면을 도울 수 있는 중요한 의의

[케이]

안녕하세요

저번에 전립선 비대증 치료제의 용법에 대해서 약사님들께 짧게나마 여쭙는 글을 올렸었던 케이 라는 필명을 쓰는 약사입니다.

참고로, 저는 70년대생, 90년대 학번이지만 약사 커뮤니티 활동은 전혀 하지 않았었고 최근에 팜스라이프에 가입하였습니다.

본래 자유로움으로 대변되는 익명성의 인터넷에서, 또한 익명 게시판인 해우소이기 때문에 부담 없이 읽어주시고, 반론이 있으시거나 추가적으로 궁금한 점이 있으신 경우 말씀해주시면 감사하겠습니다. 

혹시라도, 많은 약사님들께 잘못된 정보를 공유한다는 것이 얼마나 위험할 수 있는 일인지를 알기 때문에, 저도 또한 최대한 신중하게 각 제조회사들의 학술부, 마케팅부서에 질의하고, 자료도 받았으며, 국가과학기술정보센터(www.ndsl.kr)을 통해 총 20 편 정도의 논문들과 회사들이 제공한 자료들을 검토한 후에 드리는 점 양해해주시기 바랍니다. 물론, 논문 2000 편을 보더라도 항상 완전할 수 없고, 이것이 정답이라는 의미에서 드리는 글을 절대 아니니 약사님들께서 가지고 계신 경험들과 생각에 비추어 비판적이고 어디까지나

'용법에 대한 참고'의 의미로서만 생각해주시면 감사하겠습니다. 제가 검토한 모든 자료들의 출처는 글의 가장 아랫부분에 기재하였습니다.

먼저, 허가된 각 제품들의 용법, 용량(및 효능효과) 및 기본 정보들은 아래와 같으며, 글의 뒷부분에 드리고자 하는 내용이 있으니,

글의 뒷부분(작용 기전)부터 읽어주시는 것도 하나의 방법이 될것 같습니다.

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1. 일양약품 하이트린 정 (성분명- Terazosin)

   1) 효능효과

       양성전립선 비대에 의한 배뇨장애, 고혈압(경증, 중등도)

   2) 용법용량

       이 약은 다른 약물이 부적절하거나 비효과적일 경우 단독 또는 치아짓계 이뇨제 및 다른 혈압강하제와 병용요법으로

      투여할 수 있다. 음식물은 이 약의 생체내이용률에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으므로 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

      연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.

      1. 양성전립선비대에 의한 배뇨장애
      1) 초회량
      염산테라조신으로서 초회량으로 취침전 1mg을 경구투여하며, 이 용량을 초과해서는 안된다. 초회투여로 인한

      급성 저혈압 발현가능성을 최소화하기 위하여 초회 투여의 복약상태를 신중히 관찰한다.
      2) 유지량 
      이 약으로써 증상이 개선될 때까지 천천히 증량한다. 유지량으로 1일 1회 5-10mg을 경구투여한다.
      3) 치아짓계 이뇨제 및 다른 혈압강하제와 병용투여 : 치아짓계 이뇨제 또는 다른 혈압강하제와 병용투여하는 경우에는

      이 약의 용량을 감량하며 필요한 경우 증량한다. 이러한 병용투여 요법시 저혈압이 나타날 수 있으므로 신중히 관찰한다.
     

      2. 고혈압

      (생략)

      미국 Dosage and Administration-

      Initial Dose(초회 투여시)

      1 mg at bedtime is the starting dose for all patients, and this dose should not be exceeded as an initial dose. Patients

      should be closely followed during initial administration in order to minimize the risk of severe hypotensive response.
      Subsequent Doses(유지 용량)
      The dose should be increased in a stepwise fashion to 2 mg, 5 mg, or 10 mg once daily to achieve the desired

       improvement of symptoms and/or flow rates. Doses of 10 mg once daily are generally required for the clinical

       response. Therefore, treatment with 10 mg for a minimum of 4–6 weeks may be required to assess whether

       a beneficial response has been achieved. Some patients may not achieve a clinical response despite appropriate

       titration. Although some additional patients responded at a 20 mg daily dose, there was an insufficient number of

       patients studied to draw definitive conclusions about this dose. There are insufficient data to support the use of higher

       doses for those patients who show inadequate or no response to 20 mg daily.

       참고- 고혈압의 용법용량에 있어서는 혈압을 강하시키기 위해서이지만, 아래와 같은 문구가 있습니다.

                In clinical trials, except for the initial dose, the dose was given in the morning.

음식물에 의한 영향- (아래 첨부된 미국 label information 참고)

음식물은 흡수되는 양에는 영향을 주지 않지만, 혈중 최고 농도에 도달하는 시간을 1시간 정도 지연시키므로 빠른 효과가 필요한 경우, Gastric emptying time인 식후 1.5~ 2시간 정도 뒤 또는 공복 상태에서 복용하는 것이 필요할 수도 있다.

Food had little or no effect on the extent of absorption but food delayed the time to peak concentration by about 1 hour.

Tmax- 1 시간

반감기- 대략적으로 9~ 12시간 정도

The plasma levels peak about one hour after dosing, and then decline with a half-life of approximately 12 hours.

미국FDA label information 첨부-

Hytrin Terazosin 미국 FDA label information_20090710.pdf

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2. 화이자 카두라엑스엘서방정 (Doxazosin)

   1) 효능효과

       고혈압, 양성전립선 비대에 의한 뇨폐색 및 배뇨장애

   2) 용법용량

       이 약은 음식과 무관하게 투여할 수 있습니다. 복용시 충분한 양의 물과 함께 통째로 삼켜야 합니다.

        1. 고혈압
            대다수의 환자는 1일 1회 4밀리그램을 투여합니다. 이 약의 최적의 효과는 4주까지 필요할 수 있습니다. 4주 투여후

            환자의 반응에 따라 1일 8밀리그램 까지 증량할 수 있습니다. 1일 최고 권장량은 8밀리그램입니다. 이 약은 혈압조절을

            위한 단독요법으로 사용될 수 있습니다. 단독요법으로 충분히 조절되지 않을 경우 이뇨제, 베타차단제, 칼슘길항제,

            ACE저해제와 병용할 수 있습니다. 
         2. 양성전립선비대에 의한 뇨폐색 및 배뇨장애 
             대다수의 환자는 1일 1회 4밀리그램을 투여합니다. 환자의 반응에 따라 1일 1회 8밀리그램까지 증량할 수 있습니다.

            1일 최고 권장량은 8밀리그램입니다. 고혈압 유무와 관계없이 전립선 비대환자에게 사용할 수 있으며, 고혈압과

            전립선비대증을 갖고 있는 환자는 단독요법으로 이 두 질환을 동시에 치료할 수 있습니다. 이러한 종류의 다른 치료제와

            마찬가지로 투여초기에는 환자를 모니터링하는 것이 권장됩니다.

            아직 8밀리그램까지 증량하는 것이 효과를 증가시키는지에 대하여 입증된 연구는 없습니다.

미국 USFDA Label information

Dosage and Administration- The initial dose of CARDURA XL, 4 mg given once daily, should be administered with breakfast. Depending on the patient’s symptomatic response and tolerability, the dose may be increased to 8 mg, the maximum recommended dose. The recommended titration interval is 3–4 weeks. If CARDURA XL administration is discontinued for several days, therapy should be restarted using the 4 mg once daily dose. Tablets should be swallowed whole, and must not be chewed, divided, cut, or crushed.

음식물에 의한 영향- (아래 첨부된 미국 label information 참고)

As illustrated in Figure 1, the plasma Cmax and AUC were approximately 32% and 18% higher, respectively, after CARDURA XL was administered in the fed state compared with the fasted state. In order to provide the most consistent exposure, CARDURA XL should be administered with breakfast.

약학정보원 팜리뷰(삼육대학교 약대 송영천 교수, 서울아산병원 약제팀장 역임 및 현 삼육대학교 학과장) 에 따르면, 일반형 정제에 비해 서방형정제(카두라 XL)은 기립성 저혈압, 어지러움 등이 조금 더 적게 나타난다고 합니다.

또한, 서방정으로서, 비활성인 코팅제로 둘러싸여 있기 때문에, 때때로 변에서 정제 같은 것이 발견될 수도 있다.

Tmax- 일반형 정제 2~ 4 시간, XL서방형정제 8~ 9 시간 (slow onset)

반감기- 22 시간

약학정보원 팜리뷰-

약학정보원 팜리뷰- 생활 속 건강정보_삼육대학교 약대 송영천 교수_전립선 비대증의 약물요법.pdf

미국FDA label information 첨부-

Cadura XL Doxazosin 미국 FDA label information_20150608.pdf

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3. 한독약품(Sanofi) 자트랄엑스엘서방정 (Alfuzosin)

   1) 효능효과

       ⑴ 양성 전립선 비대증의 기능적 증상의 치료 
       ⑵ 양성 전립선 비대증과 관련된 급성 요폐에서 카테터에 대한 보조 요법

   2) 용법용량

       권장용량은 1일 1회 10mg으로 저녁식사 직후 복용하며 깨물어먹지 말고 반드시 한번에 삼켜야 한다.
       양성 전립선 비대증과 관련된 급성 요폐에서 카테터에 대한 보조 요법으로 투여시, 권장용량은 1일 1회 10mg으로 카테터

       삽입 첫날부터 식사후 복용한다. 카테터를 삽입한 동안 2-3일간 복용하고, 카테터 제거후 1일에 복용하여, 총 3-4일간 복용한다.

미국 USFDA Label information

Dosage and Administration- 10 mg once daily with food and with the same meal each day. (2) Tablets should not be chewed or crushed (2, 12.3)

음식물에 의한 영향- (아래 첨부된 미국 label information 참고) 공복 상태에서는 50% 정도만이 흡수되었다.

As illustrated in Figure 1, the extent of absorption is 50% lower under fasting conditions. Therefore, UROXATRAL should be taken with food and with the same meal each day.

미국FDA label information 첨부-

UROXATRAL Alfuzosin- 미국FDA label information_20140421.pdf

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4. 아스텔라스 하루날디 (Tamsulosin, 구강내 붕해정)

구강내 붕해정으로서 물 없이 입 안에 넣으면 빠르게 녹지만, 완전히 녹지 않고 서방성 과립 형태가 남아 고유한 약물방출패턴을 가지게끔 설계되었기 때문에 서방성 과립이 깨지지 않도록 씹지 않고 다 녹기 전에 삼키지 않는 것으로 알고 있습니다. 구강내에서 점막으로 흡수되지 않고 위장관계로 내려가게됩니다. (이 약은 탐스로신염산염 서방성 과립을 함유하고 있기 때문에 씹어서 복용할 경우 서방성 과립이 부서져 약물동태가 변할 가능성이 있다).

또한, 구강내에서 신속하게 잘 녹아야 되는 구강내 붕해정으로서 전체 제형이 깨지기 쉽도록 단단하지 않고(경도가 약함),

만져보시면 표면이 soft 한 느낌을 느끼실 수 있으며, 이로 인해 습기에 취약합니다.

   1) 효능효과

       양성 전립샘비대증에 따른 배뇨장애

   2) 용법용량

       성인 : 탐스로신염산염 0.2 mg을 1일 1회 식후에 경구 투여한다.
       증상에 따라 적절히 증감한다.
       이 약은 구강 내에서 붕해되지만, 구강 점막에서 흡수되지 않기 때문에 혀 위에 놓고 타액으로 녹여 삼키거나 물과 함께

       복용한다.
       이 약은 씹어먹거나 녹기 전에 삼켜서는 안된다.

미국 USFDA Label information

Dosage and Administration- It should be administered approximately one-half hour following the same meal each day. FLOMAX capsules should not be crushed, chewed or opened.
For those patients who fail to respond to the 0.4 mg dose after 2 to 4 weeks of dosing, the dose of FLOMAX capsules can be increased to 0.8 mg once daily. FLOMAX capsules 0.4 mg should not be used in combination with strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ketoconazole)

음식물에 의한 영향- (아래 첨부된 미국 label information 참고)

The time to maximum concentration (Tmax) is reached by 4 to 5 hours under fasting conditions and by 6 to 7 hours when

FLOMAX capsules are administered with food. Taking FLOMAX(Tamsulosin) capsules under fasted conditions results in

a 30% increase in bioavailability (AUC) and 40% to 70% increase in peak concentrations (Cmax) compared to

fed conditions (Figure 1).

미국FDA label information 첨부-

하루날디 Tamsulosin 미국FDA label information_201410.pdf

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5. JW중외제약(일본 Kissei) 트루패스정 (Silodosin)

    1) 효능효과

        전립선 비대증에 수반하는 배뇨장애

    2) 용법용량

        이 약은 개별 포장에서 꺼낸 직후에 바로 그 자체로 혀에 놓고 완전히 녹인 후 물없이 복용한다.
        성인에게 1회 4mg을 1일 2회 아침 저녁 식후 또는 1회 8mg을 1일 1회 식사와 함께 경구투여한다. 
        단, 신기능 장애 환자에서 실로도신의 혈장 중 농도가 상승하는 것이 보고되었고, 간기능 장애 환자도 혈장 중 농도가 상승할

        가능성이 있기 때문에, 환자 상태를 관찰하면서 저용량 (1회 2mg, 1일 2회)부터 투여를 개시하는 등 증상에 따라 적당히

        감량한다.

미국 USFDA Label information

Dosage and Administration- 8 mg capsules taken orally once daily with a meal. (2.1)
                                        4 mg capsules taken orally once daily with a meal for those with moderate renal impairment

                                        [Creatinine Clearance (CCr) 30-50 mL/min]. (2.2)

음식물에 의한 영향- (아래 첨부된 미국 label information 참고)

식사는 Cmax와 AUC 를 감소시킬 수 있으나, 부작용을 줄이기 위해서 반드시 식사와 함께 복용해야 된다.

The effect of a moderate fat, moderate calorie meal on silodosin pharmacokinetics was variable and decreased silodosin maximum plasma concentration (Cmax) by approximately 18 - 43% and exposure (AUC) by 4 - 49% across three different studies. Safety and efficacy clinical trials for RAPAFLO were always conducted in the presence of food intake. Patients should be instructed to take silodosin with a meal to reduce risk of adverse events

미국FDA label information 첨부-

트루패스정 Silosodin 미국 FDA label information_20130712.pdf

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6. 동아ST (일본 Asahi Kasei pharma) 플리바스정 (Naftopidil)

    1) 효능효과

        전립선 비대증에 의한 배뇨 장애

    2) 용법용량

        성인에게 나프토피딜로서 1일 1회 25mg부터 투여를 시작하고, 효과가 불충분한 경우는 1-2주간의 간격을 두고 50-75mg로

        점증하여, 1일 1회 식후 경구투여한다.
        증상에 의해 적당히 증감하지만, 1일 최고 투여량은 75mg까지로 한다.

전립선에는 Alpha1a 가 중요하다고 알려져왔으나, 최근의 연구(2006)에 따르면 Alpha1d도 중요한 역할을 하는 것으로

알려지고 있다고 하며, Naftopidil은 기존의 Alpha1 blockers 계열들이 Alpha1a 수용체에 대해 선택성이 보다 더 높았던 데 비해

Alpha1d에 대해 선택성이 보다 더 높은 최초의 약물이라고 하니, 특히 전립선으로 인한 방광출구폐색이 없는 여성들의

방광질환이나 남성들에 있어서 Alpha1d 수용체의 역할에 대해서 지켜볼 필요가 있을 것으로 생각됩니다.

Tmax- 1시간 (일본내 1상 임상시험 자료)

반감기- 10.3~ 20.1 시간 (일본내 1상 임상시험 자료)

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작용 기전 (약물별로 차이가 있으나 대략적인 의미에서의 작용 기전)

전립선이 비대해짐에 따라 이 비대해진 전립선이 소변길(요로)를 압박해서 소변길이 좁아지게 되어 소변줄기가 약하고, 1회 소변량이 감소되어 방광을 많이 비울 수 없어 잔뇨감을 느끼게 되고, 방광내에 여전히 소변의 양이 많기 때문에 짧은 시간내에 다시금 화장실에 가야 되는 빈뇨, 야간뇨 증상이 생길 수 있는데,

전립선 비대증 치료제들(Alpha blockers) 들은 Alpha1 수용체에 대한 작용을 통해 전립선 평활근을 이완시켜 좁아진 소변길(요로)를 확장시키는 역할을 합니다.

비유를 하자면, 방광은 옥상에 있는 물탱크이고, 소변길(요로)는 이 물탱크에 연결된 수도꼭지이며 Alpha blockers 들은 이 수도꼭지를 확 열어주는 역할을 하는 데, 전립선 비대증 환자들은 이 수도꼭지가 항상 20~ 30%만이(예를 든것이고 정확한 수치는 아닙니다) 열려있어서 물이 졸졸졸 나오며 물탱크에 물이 새롭게 생기는 양(소변이 새롭게 생성)보다 좁아진 소변길로 비울 수 있는 1회 소변의 양이 현저히 많지 않기 때문에 방광이라는 물탱크가 항상 가득찬 상태를 유지하고 있을 수 있습니다.

이 때, Alpha blockers 들의 용법은, 이 '수도꼭지를 언제 열어줄것인가에 대한 타이밍' 에 대한 것이라고 개인적으로 생각하고 있습니다.

Subtype 수용체들(alpha1a, alpha1b, alpha1d) 에 대한 선택성

                                                 그래프내 약물들의 순서- Alfuzosin, Tamsulosin, Doxazosin, Terazosin

보시는 그래프 및 비교표 와 같이 일찍 출시된 하이트린정(Terazosin), 카두라엑스엘서방정(Doxazosin)은 Subtype 수용체들에 대한 선택성이 낮아 혈관들도 이완시키며 이로 인해 유의미한(significant) 혈압강하효과로 효능효과 및 용법용량에도 고혈압이라는 적응증이 명시되어 있지만,

나중에 출시된 자트랄엑스엘서방정(Alfuzosin), 하루날디정(Tamsulosin), 트루패스정(Silodosin), 플리바스정(Naftopidil)의 경우,

허가된 효능효과, 용법용량에 전립선 비대증에 의한 배뇨장애만을 적응증으로 가지고 있습니다.

약학정보원 팜리뷰(송영천 교수)에 따르면, Naftopidil을 제외한 5개 약물들중에서 Tamsulosin 이 저혈압을 일으킬 가능성이

가장 낮다는 코멘트가 있습니다.(첨부된 팜리뷰 자료 참고)

하이트린정(Terazosin)

Prazosin과 같이 원래 고혈압 치료제로서도 개발되었었고 Subtype 수용체들에 비선택적이기 때문에 다리쪽의 혈관도 같이 확장되어 혈액이 중력 등에 의해 다리 아래쪽으로 쏠려서 일시적으로 뇌, 심장 등에 피가 부족해지게 되어 기립성 저혈압, 어지러움, 실신, 졸도, 두통 등의 부작용이 나타날 수 있기 때문에, 최초 투여시(가장 첫번째)나 1 주일동안은 신중한 주의와 관찰이 필요하며, 몇주 정도 처방의의 판단에 따라 2 mg, 5 mg 등 높은 용량으로 용량적정(initial dose titration)을 하는 과정이 필요하다.

하지만, 허가된 용법상에 초회 투여시에는 다리, 심장, 뇌가 수평이 되어 피가 쏠리는 현상이 없는 취침전 투여토록 명시되어 있으나

이후의 유지 요법에서는 취침전 이라는 문구는 더 이상 없고 1일 1회 투여로서 주간뇨, 야간뇨 등의 증상이나 상황 등에 따라 처방, 투약 되는 것이 필요하다고 생각됩니다. 예를 들어 1개월 정도 약물에 적응하는 기간이 지난후에 환자에게 어지럽거나 하지 않은지 확인하고 어지럽지 않고 야간뇨가 없으며 낮에 화장실을 자주 가거나 소변 줄기가 약한 주간뇨 증상이 있다면 아침 식전이나 식후에 투여하는 방법 등 입니다.

카두라엑스엘서방정(Doxazosin)

위의 기본정보들과 Doxazosin PK 데이터와 같이 카두라엑스엘서방정(Doxazosin)은, 한국, 미국 허가사항의 용법내에 취침전이라는 표기 없이 1일 1회 투여토록 되어 있습니다. 서방정제제로서 다른 약물들보다 다소 긴 시간동안 혈중농도가 유지되며, 24 시간

뒤에도 어느 정도의 혈중농도를 유지하기 때문에 취침전에 투여하더라도 낮 동안의 기립성, 저혈압, 어지러움 등은 어느 정도는

피할 수 없을 것으로 생각되며, 미국에서 아침식후에 복용토록 하는 것은, 본래 아침에 기상후 심장이 본격적으로 뛰기 시작하고

Morning surge 등으로 혈압이 상승하는 시점에 복용해서 혈압강하로 인한 어지러움 등을 피하기 위한 것으로 개인적으로

생각되나, 문헌내 저자들의 코멘트에 따르면, 전립선 비대증 환자들은, 야간뇨를 동반할 가능성이 많은데, 새벽에 잠에서 깨어

화장실을 가고자 침대에서 갑자기 몸을 일으킬때 어지러움, 낙상(넘어짐), 실신 등에 대한 염려가 있으니 참고해주시길 바랍니다.

나중에 개발되어진 Alfuzosin, Tamsulosin, Silodosin, Naftopidil 은 Subtype 수용체에 대한 선택성이 높기 때문에 기립성 저혈압, 어지러움 등의 부작용이 거의 없으며, 어느 정도 알려진 바와 같이 Tamsulosin, Silodosin은 기립성 저혈압, 어지러움 보다는 역행성 사정이 주요한 부작용입니다. (참고로, 역행성 사정은, 사정시에 정액이 외부로 방출되지 않고, 거꾸로 방광내로 방출되어, 사정 이후 첫 소변에서 정액이 검출되는 증상입니다.)

더 많은 문헌들을 분석할 필요가 있지만, 몇몇 연구들에서 Alfuzosin의 경우 역행성 사정이 주요한 부작용으로 두드러지게 나타나지 않았다고 합니다.

Alpha1 수용체들에 대한 선택성 비율

하이트린정 Terazosin-              비선택적

카두라엑스엘서방정 Doxazosin- 비선택적

자트랄엑스엘서방정 Alfuzosin-   위의 선택성 비교 도표 참고

하루날디정 Tamsulosin-           Alpha1a:Alpha1b:Alpha1d 15 : 1 : 4.6

트루패스정 Silodosin-               Alpha1a:Alpha1b            162 : 1

플리바스정 Naftopidil-               Alpha1a:Alpha1b:Alpha1d 5.4 : 1 : 17

문헌에 따르면, Alpha1a 수용체는 좁아진 소변길에 의한 방광출구폐색, 배뇨장애 Voiding symptoms (1회 소변량, 배뇨시의 뇨의 최대 속도, 배뇨후 잔뇨량)에 관여하며, Alpha1d 수용체는 배뇨근(detrusor muscle), 방광 원개(bladder dome) 등에 많은데

저장장애 Storage symptoms(빈뇨, 야간뇨, 다뇨) 등에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

주간뇨와 야간뇨의 용법 (개인적인 견해이니, 단순히 참고만 해주시기 바랍니다.)

쉽게 얘기하자면, 좁아진 소변길이 넓혀지는 것이 필요한 시점에 약을 복용하는 것이며,

하루 24 시간동안 크게 주간뇨와 야간뇨로 나눌 수 있는데, 낮 동안은 의지에 따라 자유롭게 화장실을 갈 수 있고 통제가 가능하지만, 새벽에 원초적인 본능인 뇨의로 인해 잠을 깨게 되는 야간뇨의 경우 화장실에 다녀오고 나서도 바로 잠이 오지 않는 경우도 있으며 깊은 숙면을 취하지 못하고 여러번에 걸쳐 얕게 끊어지는 잠을 자게 되기 때문에, 주간뇨와 야간뇨가 동시에 있는 경우 야간뇨에 더 우선순위를 두는 것이 더 바람직하지 않을까 생각합니다.

양질의 숙면의 중요성에 대해서는 서울성모병원에서 78,000 명을 대상으로 한 연구결과를 아래 링크를 통해 확인하실 수 있으며, 또는 불면증 이나 야간뇨와 유병율에 대해 여러 임상 연구 자료들이 있음을 참고해 주시길 바랍니다.

제가 개인적으로 뵈었던 어르신들 중에서 가장 많이 깨셨던 분은 하룻밤에 7번 깨셔서 화장실을 다녀오신 아버님이 계시며,

아주 많은 경우에 2~ 4번 정도 야간뇨로 새벽에 깨시는 분들이 계셨습니다.

서울성모병원 적정한 수면의 중요성 기사(2개 기사 내용 같음)
http://www.cmcseoul.or.kr/healthcare/news/issue/view.do?idx=108170
http://www.doctorstimes.com/news/articleView.html?idxno=157777

주간뇨만 있으신 경우 (개인적인 견해이니, 단순히 참고만 해주시기 바랍니다.)

(낮동안에만 소변줄기가 약하시거나 잔뇨감이 있고 화장실을 자주 가시고 야간뇨는 없으신 경우)

Terazosin- 최초 투여시 신중하게 관찰하면서 용량을 증가시키는 용량적정기간을 몇주동안 거친뒤, 아침 식전 공복 또는 아침 식후

Doxazosin- 서방형제제로서 지속시간이 길고 낮 동안에 비선택적인 작용으로 인한 어지러움을 어느 정도는 감수해야 되며,

                  낮 동안의 배뇨 장애 개선을 위해 현저하게 높은 수준의 혈중 농도(효과)가 필요하므로 아침식후

                  (미국은 반드시 아침식후)

Alfuzosin- 아침 식후 (공복 상태에서는 흡수가 50 % 정도 밖에 되지 않음)

Tamsulosin- 아침 식후 1시간 30분뒤 (미국- It should be administered approximately one-half hour following the same meal each day)

                   (Tamsulosin은 심지어 고혈압약을 함께 복용할때에도 최소의 혈압강하 부작용을 가지기 때문에,

                     일반적으로 아침식후에 투여되는 것이 권고된다.

                    Tamsulosin causes only a minimal, if any, lowering of blood pressure, even in the presence of concomitant

                    antihypertensive medication.

                    Therefore, it is generally recommended that tamsulosin is taken in the morning after breakfast.

                    Reference- M.C. Michel et al. BJU International (2001). 87, 31-34. Does the time of administration

                                     (morning or evening) affect the tolerability or efficacy of Tamsulosin?

                   comment- 위의 아침식후와 저녁식후 Tamsulosin 투여 비교 논문의 저자는 여러차례 저녁식후에 비해 아침식후

                                   투여의 장점에 대해 언급하고 있습니다.)

Silodosin-

1) 8 mg 1일 1회 처방의 경우- 아침 식후 (공복 상태에서 흡수가 더 잘 되지만, 높은 혈중 농도(peak) 시점에서의 부작용 가능성을 낮추기 위해)

2) 4 mg 1일 2회 처방의 경우- 허가된 용법과 같이 아침, 저녁 식후

Naftopidil- 아침 식후

주간뇨와 야간뇨가 동시에 있으신 경우 (개인적인 견해이니, 단순히 참고만 해주시기 바랍니다.)

잠을 자기전 충분한 시간동안 넓혀진 소변길을 활용해서 자기전 시점까지 최대한 방광을 비우는 것을 목표로 한 야간뇨 용법으로서

저녁시점의 몇 시간동안 현저하게 높은 혈중농도를 달성하기 위해서

Terazosin- 점심 식후 (또는 아침식후)

Doxazosin- 아침 또는 점심 식후

Alfuzosin- 점심 식후 (공복 상태에서는 흡수가 50 % 정도 밖에 되지 않음)

Tamsulosin- 점심 식후 1시간 30분뒤 (미국- It should be administered approximately one-half hour following the same meal each day)

Silodosin-

1) 8 mg 1일 1회 처방의 경우- 점심 식후

2) 4 mg 1일 2회 처방의 경우- 허가된 용법과 같이 아침, 저녁 식후

Naftopidil- 저녁 식후 (morning time vs evening time 의 dosing time을 비교한 임상 연구에서 소규모 연구로서 대규모 후속연구가

                               더 필요하나 evening time 때 복용한 경우 좀 더 유의하게(significant) 우월한 결과가 나온 데이터가

                               있습니다.

                               저녁 식후 복용후 잠자리에 들기까지 시간이 너무 짧다면, 화장실에 갈 수 있는 충분한 시간 확보를 위해

                               점심 식후 복용도 고려해볼 수 있을 것으로 생각됩니다.)

혈중농도가 높을때 소변길(요로)가 확장된다든지 증상의 개선과의 연관성은 수 많은 임상 연구자료를 통해 밝혀져 있지만,

지속시간이 아주 길지 않은 일반 정제인 플리바스정(Naftopidil)의 임상 연구에서 아침 용법과 저녁 용법을 비교하였을때

저녁 용법이 야간뇨에 더 유의하게 우월한 결과가 나온 점 등으로 어느 정도 유추할 수 있을 것으로 생각됩니다.

(Tomoaki Tanaka et al. International Journal of Urology (2015) 22. 317-321. Efficacy of naftopidil for nocturia in male patients with lower urinary tract symptoms: Comparison of morning and evening dosing.)

낮에도 불편한 주간뇨 증상도 있으시지만, 새벽에 잠을 자는 도중에 원초적인 본능인 뇨의로 인해 매일 1회 이상 화장실을 가시는

경우, 낮에는 단순히 화장실을 자유롭게 다녀오면 되겠지만, 숙면을 방해하는 야간뇨가 있는 경우 다음날의 컨디션(면역력)에

부정적인 영향을 주고 심뇌혈관계대사질환, 암, 면역질환 등의 위험성을 높일 수 있기 때문에 야간뇨에 우선순위를 둘 필요가

있다고 생각됩니다. 또한, 새벽에 인기척을 내면서 왔다갔다 소리를 내면서 화장실을 다녀오는 경우 잠을 같이 자는 파트너도

잠을 깰 수 있고 파트너의 건강에도 영향을 줄 수가 있다고 하는 언급도 있었습니다.

또한, 위의 작용기전에서의 물탱크와 수도꼭지의 비유와 같이, 만약 단적인 예로서 방광에 소변이 가득차 있는 사람이 자기전에

Alpha blocker 를 복용하게 되면 흡수, 약효발현되는데 어느 정도 시간이 걸리고 그 사람이 꿈나라에 갔을때부터 소변길이 확장되며

(수도꼭지가 크게 열리게 되며) 좁아진 소변길로 한번에 100 cc 보시던 소변의 양이 새벽에 야간뇨로 처음 깨셔서 넓어진 소변길을

활용해서 소변을 보실때 처음으로 약물로 인한 혜택으로서 200~ 300 cc 를 보게 되겠지만,

만약에 복용시점을 점심식후(오후 1시) 또는 저녁식후(저녁 7시)로 바꾼다면, 밤 11시에 주무시는 경우 현저하게 혈중농도가 높아진

상태로(소변길이 넓혀진 상태) 10시간~ 4시간 정도의 화장실을 여러번 가서 방광을 최대한 비울 수 있는 충분한 시간을 확보하게

되고 최선의 결과로서 잠자기 직전의 시점에 방광에 물기가 전혀 없는 경우 주무시다가 새벽에 방광내의 많은 양의 소변으로

인해 원초적인 본능인 뇨의를 더 적게 느끼실 수 있을거라 생각됩니다.

이 때, 저는 자기전의 시간까지 방광을 최대한 비우기 위해 넓혀진 소변길(요로)을 가지고 충분한 횟수로 화장실을 다녀올 수

있는 시간으로서 'Golden time' 이라고 개인적으로 생각하고 있습니다.

물론, 야간뇨 증상을 개선, 해소하는데 있어서 넓혀진 소변길을 가지고 자기전까지 방광을 최대한 비우는 것만이 중요한 것은

아니며, 소변의 생성 억제, 배뇨근의 과민성 개선(detrusor overactivity), 방광의 저장장애 개선, circadian regulation of

catecholamine 의 요소들이 있습니다.

기립성 저혈압, 어지러움 등의 부작용이 적은 Alpha blocker 들을 자기전에 복용하는 것은, 벙어리한테 8시간 동안 말을 할 수 있는

약을 주는데, 자기전에 준다면 이 벙어리는 아침에 일어났을때 혈중농도가 많이 떨어져서 약으로 인한 효과를 볼 수 없을 것과

조금은 비슷한 이치로서 이해해주시면 감사하겠습니다. (설명을 드리고자 한 비유이니, 전혀 오해가 없으시길 바랍니다........)

취침전 투여는 하이트린정(Terazosin ) 의 초기 투여시에만 허가사항으로서 명시되어 있으며 나머지 모든 경우에 있어서는

1일 1회 투여로서 특별히 투여시점이 제한되어 있지 않기 때문에 처방의의 판단과 환자의 증상, 생활 여건에 따라 적절한

투여시점을 합리적으로 판단할 필요가 있을 것으로 생각됩니다.

(it is recommended that patient take these drugs(Terazosin, Doxazosin) in the evening, to minimize side-effects when

treating LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms) suggestive of benign prostatic obstruction(BPO),

particulary at the start of treatment.

출처- M.C Michael et al, BJU International (2001), 87, 31-34, Does the time of administration (morning or evening) affect the tolerbility or efficacy of tamsulosin? )

저는 개인적으로, '전립선 비대증 치료제가 단순히 전립선, 방광약이라는 작은 의미가 아니라 양질의 숙면을 취할 수 있도록

도와줌으로써 심뇌혈관계대사질환, 암, 면역질환 등의 위험률을 낮추는 중요한 의의' 가 있다고 생각합니다.

긴 글 읽어주셔서 감사드리며, Alpha blockers 들을 다루실때 아무쪼록 아주 조금이라도 도움이 되실 수 있기를 바라며,

각 약물들의 세밀한 효능효과, 부작용 등에 대해서가 아니라, 용법에 대해서 참고의 차원에서 드리는 글인 점을 다시 한번

말씀 드리니 널리 양해해주시면 감사하겠습니다.

감사합니다.

References- (임상시험별 투여시간은 각각 따로 기재되어 있습니다.)

1. D.A. SCHWINN BJU International (2000), 86, Suppl. 2, 11-22 Novel role for alpha1-adrenergic receptor subtypes in lower

urinary tract symptoms.

2. Tomoaki Tanaka et al. International Journal of Urology (2015) 22. 317-321. Efficacy of naftopidil for nocturia in male patients

with lower urinary tract symptoms: Comparison of morning and evening dosing. (아침식후 또는 저녁식후)

3. Hideaki Iwaki et al. 56:209- 213 2010. The efficacy of Naftopidil for Nocturia and consequent sleep disturbance in patients

with benign prostatic hyperplasia.

4. Osamu Yokoyama et al. World J Urol 2010. Alpha1-Adrenoceptor blocker Naftopidil improves sleep distubance with

reduction in nocturnal urine volume. (저녁식후 투여)

5. Myung-Soo, Choo et al Female Urology 2014 Elsevier. Safety and Efficacy of 8-mg Once-daily vs 4-mg Twice-daily

Silodosin in Patients With Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia (SILVER Study):

A 12-Week, Double-blind, Randomized, Parallel, Multicenter Study.(8 mg 아침식후 투여)

6. Leonard S. Marks et al. J Urol 2013;189: S122-S128. Rapid Efficacy of the Highly Selective Alpha1a-Adrenoceptor

Antagonist Silodosin in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia: Pooled Results of 2 Phase 3 Studies.

(8 mg 아침식후 투여)

7. Andreas Eisenhardt et al. World J Urol (2014) 32:1119-1125. Consistent and significant improvement of nighttime voiding

frequency (nocturia) with Silodosin in men with LUTS suggestive of BPH: pooled analysis of threee randomized,

placebo-controlled, double-blind phase III studies.

8. Young-Suk, Lee et al. Journal of Urology 2011 Vol.185, 1003-1009. Most Bothersome Symptoms and Symptom Specific

Goal Achievement in Patients With Benign Prostatic Obstruction: A Prospective Open Label Study. (시점 명시 없이 Once daily)

9. Mostafa Elhilali et al. 2005 BJU International 97.513-519. Long-term efficacy and safety of Alfuzosin 10 mg once daily:

a 2-year experience in 'real-life' practice. (시점 명시 없이 Once daily)

10. Yoshiyuki Kojima et al. Neurourology and Urodynamics 31:80-85 (2012). Tamsulosin Reduces Nighttime Urine Production

in Benign Prostatic Hyperplasia Patients With Nocturnal Polyuria: A Prospective Open-Label Long-Term Study Using

Frequency-Volume Chart. (아침식후)

11. B. Lukacs et al. Elsevier Adult Urology (1996) 48: 731-740. Prospective study of men with clinical benign prostatic

hyperplasia treated with Alfuzosin by general practioners: 1-year results. (서방형제제 개발되기전 2.5 mg t.i.d 1일 3회)

12. M.C. Michel et al. BJU International (2001). 87, 31-34. Does the time of administration (morning or evening) affect

the tolerability or efficacy of Tamsulosin?

13. Sun-Ouck, Kim et al. Female Urology 2014 Vol.11 No.03. The Alpha1 Adrenoceptor Antagonist Tamsulosin for the

treatment of Voiding symptoms improves Nocturia and Sleep quality in Women. (시점 명시 없이 Once daily)

14. Steven.A.Kaplan et al. Adult Urology 1994. Volume 44. Effect of dosing regimen on Efficacy and Safety of Doxazosin

in normotensive men with symptomatic prostatism: A pilot study. (오전 8시와 저녁 8시의 투여시간(dosing regimen) 비교)

15. RS Kirby et al. IJCP 1998 Vol 52 No 2. Morning versus Evening dosing with Doxazosin in benign prostatic hyperplasia:

Pharmacokinetics, Efficacy and Safety. (오전 8시와 저녁 8시의 투여시간(dosing regimen) 비교)

16. Jae-Seung, Paick et al. 2006 BJU International 97, 1017-1023. Alpha-blocker monotherapy in the treatment of nocturia

in men with lower urinary tract symptoms: a prospective study of response prediction. (시점 명시 없이 Once daily)

17. F.M.J. Debruyne et al. Eur Urol 1996;30: 369-376. The International Terazosin Trial: A Multicentre Study of the

Long-Term Efficacy and Safety of Terazosin in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. (Bedtime 취침전)

18. Kai Zhang et al. Elsevier 2011 Urology 78(3). Effect of Doxazosin Gastrointestinal Therapeutic System 4 mg vs

Tamsulosin 0.2 mg on Nocturia in Chinese Men With Lower Urinary Tract Symptoms: A Prospective, Multicenter,

Randomized, Open, Parallel Study. (아침식후 투여)

19. 플리바스(Naftopidil) 마케팅 브로셔

[푸른 자연]

제가 자료수집, 분석에 1개월 넘게 걸려서 팜스라이프에 직접 써서 올린 글입니다
소프트웨어 배포 일정에 쫓기기도 하고, 각 약물들의 효능효과, 안전성 대한 세밀한 비교 보다는 '용법의 중요성' 에 대해 초점을 맞춘 점 양해해주시고, 잘못 되거나, 보완이 필요한 내용은 가차 없이 말씀해주시면 감사하겠습니다
저 한 사람 개인의 주관적 관점이 많이 개입되어 있기도 하고, 위의 내용이 정답이 아닐수도 있으니, '생각의 여지' 로서 비판적으로 참고해주시면 감사하겠습니다

[케이]

(푸른 자연) 중요한 첨언을 드리자면, 만약 효과적이지 않은 시간에 복용하셔서 효과가 불충분하신 경우,
약이 2 정으로 늘어나는 add-on 이 될 수 있고, 2 정을 드셔도 효과가 불충분하신 경우에는,
보존적인 치료 원칙의 관점에서 마지막 선택인 전립선 절제술을 받으시는 경우가 생길수도 있겠습니다.
저의 경험으로는, (어떤 용법으로 복용하셨는지는 확인되지 않으나) 전립선 절제술을 받으셨다는 환자분들이 적지 않으셨습니다.

[케이]

2회 이상 야간다뇨가 있는 아버님, 어머님들의 경우에는 파트너들의 수면을 방해하지 않기 위해서 방을 따로 주무시는 것도 중요하게 생각됩니다.

[케이]

이 글을 쓰기위해서, 내 생각을 검증하기위해 검토했었던 논문들인데, 이사 가려고 버리기전에 사진 1컷