경구용 만성 B형간염 치료제 요양급여 기준

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보건복지부 고시 제2023-37호 (간질환시 상용되는 약제의 요양급여 기준)
2023년 3월 1일 시행 

■ 고시 개정 전체내용
1. 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. 다만, 시럽제의 경우는 시럽제의 투여가 반드시 필요한 경우에 한함.
- 아 래 -

가. 초치료 시

1) 대상환자
가) HBeAg(+)로서 HBV-DNA≥20,000IU/mL이거나 또는, HBeAg(-)로서 HBV-DNA≥2,000IU/mL인 만성활동성 B형간염 환자에서 

(1)AST(Aspartate Transaminase) 또는 ALT(Alanine Transaminase)가 80단위 이상이거나

(2)AST(Aspartate Transaminase) 또는 ALT(Alyýģanine Transaminase)가 40-80단위이면서 간생검(간생검이 곤란할 경우 간섬유화검사(Liver Fibroscan), 자기공명 탄성도 검사(Magnetic Resonance Elastography))에서 중등도 이상의 염증 괴사(A2 이상) 혹은 문맥주변부 섬유화 이상(F2 이상)의 단계를 보이는 환자

나) 간경변, 간세포암종을 동반한 만성활동성 B형간염 환자: HBV-DNA 양성인 경우

- 단, Besifovir는 비대상성 간경변증에 인정하지 않으며, Tenofovir alafenamide 경구제는 비대상성 간경변증 환자에서 신기능 저하 또는 골다공증이 있는 경우에 요양급여를 인정함.
※ 대상성 간경변증: 초음파(또는 CT) 검사상 간경변증, 혈소판 120,000uL 이하, 알부민 3.5g/L 미만, 비장 12cm 이상, 내시경상 위식도 정맥류, 간섬유화검사(Liver Fibroscan) 12.5kpa 이상.

2) 투여방법
가) Lamivudine(제픽스), Clevudine(레보비르), Telbivudine(세비보), Entecavir 0.5mg(바라쿠르드), Adefovir(헵세라), Tenofovir disoproxil(비리어드), Tenofovir alafenamide(베믈리디), Besifovir(베시보) 경구제 중 1종
나) Lamivudine 경구제는 만성 B형간염 치료를 처음으로 시작하는 환자로서 Lamivudine 제제보다 높은 유전적 장벽(genetic barrier)이 있는 다른 항바이러스제를 사용할 수 없거나 적절하지 않은 경우에 한하며, 투여소견서를 첨부하여야 함.

다) Besifovir 경구제는 L-carnitine 660mg을 함께 투여함.

라) 가. 초치료 시 1) 대상환자 기준조건을 충족하여 Tenofovir alafenamide 경구제를 투여한 환자가 B형간염 치료 도중 간세포암종으로 진행한 경우에 한하여 Tenofovir alafenamide 경구제의 지속투여를 인정함.

나. 내성 발현 시
1) 대상환자
Lamivudine, Clevudine, Telbivudine, Entecavir, Adefovir 경구제 사용 후 다음과 같은 기준을 충족하는 내성 변이종 출현 환자

- 다 음 -

가) 바이러스돌파현상(Viral Breakthrough)※의 발현과 B형간염 바이러스 약제내성 돌연변이가 발현된 경우 또는

나) B형간염 바이러스 약제내성 돌연변이가 발현된 경우(사례별로 인정

※ 바이러스돌파현상(Viral Breakthrough): 항바이러스 치료 중 HBV-DNA가 100배 이상 감소하는 바이러스 반응에 도달했다가 이후 혈청 HBV-DNA가 최저치에서 10배 이상 증가한 경우

2) 투여방법
주) lamivudine(또는 clevudine 또는 telbivudine) 내성 이후 발현한 순차내성에 한해 tenofovir disoproxil 병용요법을 인정함.
○ 나. 내성 발현 시 1) 대상환자 기준조건을 충족하여 Tenofovir alafenamide 경구제를 투여한 환자가 B형간염 치료 도중 간세포암종으로 진행한 경우에 한하여 Tenofovir alafenamide 경구제의 지속투여를 인정함.

2. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같이 투여한 경우에도 요양급여를 인정함.
- 아 래 -

가. B형간염으로 간이식을 받은 환자: Lamivudine, Clevudine, Telbivudine, Entecavir 0.5mg, Adefovir, Tenofovir disoproxil 경구제 중 1종
(단, Lamivudine 경구제는 만성 B형간염 치료를 처음으로 시작하는 환자로서 Lamivudine 제제보다 높은 유전적 장벽(genetic barrier)이 있는 다른 항바이러스제를 사용할 수 없거나 적절하지 않은 경우에 한하며, 투여소견서를 첨부하여야 함)

나. 간이식 전에 Entecavir 1mg, Adefovir 또는 Tenofovir disoproxil를 투여 받은 환자로서 B형간염으로 간이식을 받은 환자: Entecavir 1mg, Adefovir, Tenofovir disoproxil 경구제 중 1종

- 단, 가. 초치료 시 1) 대상환자 조건을 충족하여 Tenofovir alafenamide로 치료를 시작한 환자 또는 나. 내성 발현 시 1) 대상환자 조건을 충족하여 Tenofovir alafenamide를 투여한 환자가 B형간염 치료 도중에 간이식을 받게 된 경우에 한하여 Tenofovir alafenamide 경구제의 지속투여를 인정함.

다. 소아환자
1) 초치료 시
가) 대상환자: 만 12세 이상 18세 미만 환자

나) 투여방법: Adefovir 경구제

2) 내성 발현 시
가) 대상환자: Lamivudine에 내성변이종이 출현한 만 18세 미만 만성 B형간염 소아환자

나) 투여방법: Lamivudine과 Adefovir의 병용투여

3). 투여연령 및 금기사항
1) Telbivudine: 만 16세 이상
2) Clevudine: 만 18세 이상. 크레아티닌 클리어런스가 60mL/분 미만인 환자는 금기임.
3) Entecavir: 만 2세 이상
4) Adefovir: 만 18세 이상
5) Tenofovir disoproxil: 만 12세 이상
6) Tenofovir alafenamide: 만 18세 이상
7) Besifovir: 만 20세 이상, 사구체 여과율(GFR) 50mL/분 미만인 환자는 금기임

라. 인터페론과 병용투여 시에는 인터페론만 인정함.

마. Hepatotonics(Carduus marianus ext., Ursodeoxycholic acid 등) 병용투여 시, 항바이러스제를 요양급여(본인일부부담)하는 경우는 Hepatotonics 약값 전액을 환자가 부담토록 하고, 항바이러스제 약값 전액을 환자가 본인 부담하는 경우는 Hepatotonics를 요양급여(본인일부부담)토록 함.

3. 허가사항을 초과하여 B형간염 예방요법으로서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.
- 아 래 -

가. HBsAg(+) 또는 HBV-DNA(+)로서 B형간염 재활성화 위험이 중등도·고위험군에 해당하는 항암화학요법(cytotoxic chemotherapy) 또는 면역억제요법을 받는 환자에게 투여 시 : 해당 요법 시행 동안 및 요법 종료 후 6개월까지

나. anti-HBc(+)로서 rituximab을 포함하는 요법을 투여하는 환자에게 투여 시 : 해당 요법 시행 동안 및 요법 종료 후 12개월까지

다. HBsAg(-), HBV-DNA(-), anti-HBc(+)로서 조혈모세포이식을 받는 만성 B형간염 환자에게 투여 시 : 총 18개월 투여까지

라. anti-HBc(+)인 공여자로부터 간을 공여 받는 수혜자로서 human anti-hepatitisB immunoglobulin 제제를 투여하지 않는 환자에게 투여 시 : 면역억제 요법 시행 동안 및 요법 종료 후 6개월까지

※ 대상 약제
Lamivudine, Clevudine, Telbivudine, Entecavir, Adefovir, Tenofovir disoproxil 경구제

4. 허가사항을 초과하여 B형간염 예방요법으로서 아래와 같은 기준으로 투여 시 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 아 래 -

가. 3항의 각 투여기간 이후

나. HBsAg(+) 또는 HBV-DNA(+)로서 B형간염 재활성화 위험이 저위험군에 해당하는 항암화학요법(cytotoxic chemotherapy) 또는 면역억제요법을 받는 환자에게 투여하는 경우

※ 대상 약제
Lamivudine, Clevudine, Telbivudine, Entecavir, Adefovir, Tenofovir disoproxil 경구제

5. B형간염 수직감염 예방 목적으로 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

- 아래 -

가. 투여대상

○ HBsAg(+)인 임산부로서 HBV-DNA≥20,000IU/mL인 경우

나. 투여방법

1) 투여용량: Tenofovir disoproxil 300mg을 1일 1회 경구 투여

2) 투여기간 : 임신 24주~32주에 한하여 출산 후 최대 12주까지 급여 인정

6. 치료반응 불충분(부분 바이러스 반응※) 및 무반응(일차 무반응※), 임신, 객관적으로 증명된 심한 부작용에는 급여인정하며, 복약 순응도 개선 필요, 비용효과성 개선 등은 의학적 타당성을 감안하여 사례별로 급여인정함.

  ※ 최신 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 등을 참고하여야 함.
■ 고시 개정 사유
국내·외 교과서, 임상진료지침, 임상논문, 관련학회 의견, 관련 급여기준 등을 참고하여 B형간염 바이러스 재활성화율의 위험도에 따라 B형간염 치료제의 예방요법이 요구되는 중등·고위험군에 대한 투여대상 및 투여기간과 관련한 급여기준을 설정함.

경구용 만성 B형간염 치료제 교체투여 (TDF⇒TAF) 관련 질의 및 응답

• 경구용 만성 B형간염 치료제의 현행 교체투여 기준은 무엇인가요?

○ 경구용 만성 B형간염 치료제 일반원칙(보건복지부 고시)에 따라 내성, 치료반응 불충분 및 무반응, 임신, 객관적으로 증명된 심한 부작용으로 교체하는 경우 요양급여를 인정하며 복약 순응도 개선 필요, 비용효과성 개선 등을 위하여 교체하는 경우에는 의학적 타당성 등을 감안하여 사례별로 인정여부를 정하고 있습니다.

• 다른 약제에 내성이 생기는 경우 베믈리디로 교체 사용이 가능한가요?

약제내성(MDR-다약제내성포함)이 확인된 경우 베믈리디로 교체 투여가 가능합니다.

• 타 약제 사용 후 바이러스가 잘 감소되지 않는 경우 바이러스 부분반응(PVR) 환자의 경우 베믈리디 교체 투여가 가능한지요?

우선 환자의 복약순응도를 확인 후 이상이 없다면 약물교체를 고려할 수 있으며,
1) 유전자 장벽이 높은 약제(TDF, ETV)는 최소 1년이상 투여 후 PVR인 경우 교차내성이 없는 TDF 또는 ETV(비리어드⇒베믈리디는 불가)로 교체 가능,
2) 유전자 장벽이 낮은 약제는 최소 6개월 이상 투여 후 교차내성이 없는 TAF, TDF 또는 ETV로 교체투여 가능 합니다.

• 병용요법을 시행 중 치료반응이 좋은데 환자가 원해 베믈리디로 교체 투여가 가능한가요?

네 가능합니다. 병용요법을 시행 중(LAM+ADV, LAM+TDF, LdT+ADV, LdT+TDF, ETV+ADV, ETV+TDF) 치료반응이 좋더라도 환자의 복약순응도향상(2정→1정), 비용효과성을 근거로 비리어드 교체 투여처럼 베믈리디로 교체가 가능합니다. [대간학2015-080호에 대한 복지부회신]

• 교체 투여 관련 질의 및 응답 공개 배경은 무엇인가요?

○ 경구용 만성 B형간염 치료제 교체투여 사유는 환자별로 다양하여 급여기준에 일일이 열거하기 어려우므로 ‘객관적으로 증명된 심한 부작용’으로 교체투여 시 사례별로 인정한다는 현재 규정을 유지하되, 의료현장에서의 혼란을 방지하면서 일관성 및 예측가능성을 도모하기 위하여 현행 사례별 심사방식을 고시해설로 명시하게 되었습니다.

• TDF(비리어드정)에서 TAF(베믈리디정)로 교체투여가 인정되는 조건은 무엇인가요?

○ TAF(tenofovir alafenamide fumarate)는 TDF(tenofovir disoproxil fumarate) 경구제와 동일한 활성물질을 갖는 의약품으로, TDF 투여 중 골밀도 수치 또는 신장 기능의 악화(아래 참조) 등의 부작용으로 투여가 어려워 TAF로 교체투여 한 경우 사례별 심사를 통해 급여를 인정하고 있습니다.

- 골다공증 치료제 일반원칙 급여기준(T-score≤-2.5 또는 골다공증성 골절이 영상학적으로 확인된 경우)에 해당하는 환자군 또는 사구체 여과율(eGFR) 60ml/min/1.73m2 미만인 환자군에 한하여 교체투여 인정

* 신질환 관련 단백뇨의 경우에는 환자상태에 따라 검사방법이 다양하므로 기준수치를 제시하지 않고 사례별로 판단

• 고령으로 골밀도 감소가 우려되는 환자의 경우 TAF로 교체할 수 있나요?                           

○ 유럽간학회 가이드라인에서는 교체투여가 아닌 약제를 선택할 때 TDF 보다 TAF 또는 entecavir가 선호되는 환자군의 특성 중 하나로 60세 이상 고령을 언급하고 있으며, 대한간학회, 미국간학회 등 주요 가이드라인에서도 교체투여 권고사항으로 연령요소를 언급하고 있지는 않습니다.

따라서 고령 환자라 하더라도 골밀도 수치가 악화되거나 골다공증성 골절이 영상학적으로 확인되는 경우(질문 3 답변 참조)에 한하여 교체투여가 요양급여로 인정됩니다.

[클로버 ♣]

○ 국내ㆍ외 허가사항, 교과서, 임상진료지침, 임상연구문헌, 관련 학회의견 등을 고려하여 AST/ALT 수치기준 확대 및 대상성 간경변 동반 만성 B형간염 환자에서 HBV-DNA 수치기준을 확대함.
○ 국내ㆍ외 허가사항, 교과서, 임상진료지침, 임상연구문헌, 관련 학회의견 등을 고려하여 치료반응 불충분 및 무반응 관련 용어보완 및 동 사유로의 교체투여 시 참고할 수 있는 기준을 제시함.