소포체 스트레스(ER stress)와 당뇨병

[장종원]

소포체 스트레스(Endoplasmic Reticulum Stress)와 당뇨병

소포체(Endoplasmic Reticulum, ER)는 조면소포체와 활면소포체로 나뉜다.

- 조면소포체 : 리보좀 有 / 활면소포체 : 리보좀 無

조면소포체 : 단백질의 합성 장소. mRNA에서 단백질로 번역 후 폴딩(folding)과 조립(assembly), 당화(glycation) 및 이황화결합(disulfide bond) 등의 과정을 통해 활성형 단백질 구조가 됨

활면소포체 : 지질과 스테롤의 합성 장소. 칼슘 저장소 역할도 하여 세포 내 칼슘 농도 조절하는데 중요한 역할

소포체 스트레스(ER Stress)

⇒ (생리적 혹은 병리적 환경에 의해) 소포체가 처리할 수 있는 능력 이상의 미성숙 단백질이 소포체 내로 유입이 되거나, 소포체 내 칼슘이 고갈되어 소포체 기능에 장애가 발생한 상태

소포체 스트레스 반응(ER stress response) : ER Stress에서 생존하기 위한 방어기전

<ER stress response>

① Translational attenuation : mRNA → 단백질로 번역 과정을 억제

② 폴딩(folding)시 필요한 Bip(소포체 샤페론)의 발현을 유도하여 폴딩능력↑

③ 소포체 스트레스 관련 분해(ER stress-associated degradation, ERAD)로, 폴딩되지 않거나 잘못 폴딩된 단백질을 ubiquitin-proteasome system(UPS)을 통해 분해하여 제거

* ubiquitin-proteasome system : 특수 단백질 분해과정 (단백질 품질조절 시스템)

④ 세포자연사(apoptosis) 경로 활성화되어 손상된 세포 제거 (①,②,③이 통하지 않을 경우)

본 논문에서 ER stress를 당뇨병과 연관지은 이유는 ER stress response가 특히 형질세포, 췌장의 베타세포, 간세포, 조골세포 같은 단백질 합성 및 분비 기능이 활발한 곳에서 잘 관찰되며, 최근 연구들을 통해 허혈, 당뇨병, 바이러스 감염, 고호모시스테인증, 돌연변이 같은 여러 질환의 병인으로 작용함이 확인되고 있기 때문입니다.

ER stress response는 소포체 막에 존재하는

① pancreatic ER kinase (PERK)

② inositol-requiring 1α(IRE-1α)/X-box binding protein 1(XBP-1)

③ activating transcription factor(ATF6)

위 3가지 신호전달체계에 의해 매개됩니다.

1. mRNA → 단백질 번역 감소 (Translational Attenuation)

스트레스 상태가 아닐 때 : PERK는 소포체 샤포론(Bip)과 결합하여 비활성화 상태로 존재

ER stress 시

: 해리된 PERK에 의해 eIF2α가 인산화되어 불활성화 되면 mRNA로부터 단백질 번역 감소 : 해리된 Bip는 폴딩 되지 않은 단백질과 결합하여 정상적으로 폴딩되는 것을 도와줌

⇒ 단백질 번역을 감소시켜 소포체 내로 새로운 단백질 유입 억제

But, ATF4는 번역이 오히려 증가됨. 이것은 번역 억제상태로부터 회복하는 기전으로 추정.

2. IRE1/XBP-1 & ATF6 전사능력이 활성화 → 샤페론 발현↑ → 폴딩 능력↑

* IRE1/XBP-1

- IRE1은 스트레스 없을 때, Bip과 결합하여 비활성화 상태로 존재.

- 활성화된 IRE1은 XBP-1 mRNA를 분할(splicing)시켜 XBP-1을 활성화시킴

- XBP-1은 ER stress response element (ERSE)와 결합하여 전사활성 유발

* ATF6 (소포체막에 존재하는 전사인자)

- ER stress 시, 비활성형 ATF6(p90)은 골지체로 이동 → S1P, S2P에 의해 분해 절단

- 활성형 ATF6(p50)은 핵 속에서 전사인사로 작용

→ 폴딩에 중요한 효소와 샤페론 발현 유도 & XBP-1 mRNA 발현 유도

초기 ER Stress response : ATF6에 의해 즉각적으로 이루어짐

지속적인 ER Stress response : XBP-1의 활성에 의해 매개됨

3. 소포체 스트레스 관련 단백질 분해(ER-associated protein degradation, ERAD)

① 잘못 폴딩된 단백질 인식

② calnexion 또는 calreticulin과 결합하여 미성숙 단백질이 골지체로 운반되는 것을 막음

③ Sec61p 통로를 통해 세포질로 운반

④ 탈당화(deglcosylation), polyubiquitination 과정을 거쳐 26S proteasome에 의해 분해됨

4. Apoptosis

위 3가지의 ER stress response로 극복하지 못하면 apoptosis 작동

- 대표적으로 CHOP(C/EBP homologus protein) 유전자 활성에 의함

- CHOP 활성은 상위 신호전달체계인 PERK, ATF6, IRE1의 조절을 받음

- 이외에도 caspase-12, cJUN NH2-terminal kinase(JNK) 경로로 apoptosis 유도됨

<당뇨병과의 관련성>

장기적인 인슐린 저항성에 따른 포도당 대사의 항상성 유지 위해 인슐린 합성과 분비의 요구가 지속적으로 증가 → 소포체 내로 전전구인슐린의 유입 증가 → ER stress 유발 → ER stress에 의한 췌장 베타세포의 기능이상 → 당뇨병 유발

동물 실험을 통해, 변형된 전구인슐린단백질 모델, PERK 유전자 결손 모델, eIF2α 유전자 변형 모델 등의 베타세포 기능장애 동물 모델에서 ER stress가 주요 병인 역할 하는 것으로 확인되었습니다.

또한 제2형 당뇨병 유발인자와의 관련성도 확인하였습니다.

* 고혈당 : 베타세포가 고혈당에 만성적으로 노출될 경우 소포체 스트레스가 유발되고 IRE1 활성화 및 인슐린 유전자 발현이 억제됨

* 유리지방산 : 혈중 유리지방산 증가가 베타세포의 기능이상과 베타세포 자멸사를 유발하는데 있어 ER Stress가 중요한 기전으로 작용함

* 염증성 사이토카인 : 사이토카인이 소포체 내의 칼슘을 고갈시키고 ER Stress response에 관여하는 IRE1, PERK, CHOP 유전자의 발현 증가에 기인함

결론 : ER Stress 시 나타나는 반응들의 기전을 살펴보고, 당뇨병 발현과의 관련성을 확인할 수 있는 논문이었습니다. ER stress를 조절하는 것이 당뇨병 발생을 예방하고 치료하는데 중요한 역할을 할 수 있을 것이라고 제시한 논문입니다.

[문형철]

멋지다 ㅎㅎ
굿잡