EGFR exon 20 insertion (ex20ins) 변이가 있는 진행성 비소세포폐암(NSCLC)

[문형철]

EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor

EGFR 엑손 20 삽입 변이(EGFR Exon 20 Insertion Mutation)는

주로 비소세포폐암에서 발견되는 까다로운 유전자 돌연변이입니다.

• EGFR exon 20 insertion mutations in advanced non-small-cell lung cancer: current status and perspectives
• 저자: Jiabao Hou, Hongle Li, Shuxiang Ma, Zhen He 등, Qiming Wang
• 저널: Biomarker Research (2022년 4월 13일)
• DOI: 10.1186/s40364-022-00372-6
• 형태: Review Article (Open Access)

핵심 요약

이 논문은

EGFR exon 20 insertion (ex20ins) 변이가 있는

진행성 비소세포폐암(NSCLC)의 특징과

당시 최신 치료 현황을 정리한 리뷰입니다.

일반적인 EGFR 변이(exon 19 deletion, L858R)와 달리,

ex20ins는 기존 EGFR-TKI에 잘 반응하지 않아

예후가 나쁜 변이로 알려져 있습니다.

주요 내용

1. 역학과 특징
   • EGFR 변이 중 약 4–10%를 차지 (전체 EGFR 변이의 3번째로 흔함)
   • 기존 1·2·3세대 EGFR-TKI(게피티닙, 에를로티닙, 오시머티닙 등)에 내성을 보임
   • 구조적으로 ATP 결합 부위가 좁아져 기존 TKI가 잘 결합하지 못함
2. 당시 승인·개발 중이던 치료제 (2022년 기준)
   • Amivantamab (JNJ-372): EGFR/MET 이중특이항체 → FDA 승인 (2차 치료)
   • Mobocertinib (TAK-788): 경구 EGFR TKI → FDA 가속 승인
   • Poziotinib, Furmonertinib, DZD9008(sunvozertinib) 등도 개발 중
3. 치료 전략
   • 1차 치료: 주로 백금 기반 화학요법
   • 2차 이후: amivantamab, mobocertinib 등 표적 치료제
   • 병용 요법 연구도 진행 중이었음

이 논문의 의미

2022년 시점에서 EGFR exon 20 insertion 변이를 체계적으로 정리한 리뷰로,

기존 TKI에 반응하지 않는 이유와 당시 새롭게 등장한 치료제들(amivantamab, mobocertinib 등)을 소개했습니다.

이후

furmonertinib(퍼모너티닙)의 3상(FURVENT) 실패와 같은

최신 동향을 이해하는 데 배경이 되는 논문입니다.

아리벤트 바이오파마(ArriVent BioPharma)의 비소세포폐암(NSCLC) 신약 후보 ‘퍼모너티닙(firmonertinib)’이 EGFR 엑손20 삽입(exon 20 insertion) 변이 환자를 대상으로 한 글로벌 임상 3상에서 1차 평가지표 충족에 실패했다.

7일 업계에 따르면 아리벤트는 글로벌 3상 ‘FURVENT’ 톱라인 결과, 퍼모너티닙 240mg 투여군이 독립적 눈가림 중앙평가(BICR) 기준 무진행생존기간(PFS)을 화학요법 대비 통계적으로 유의하게 개선하지 못했다. 

FURVENT는 치료 경험이 없는 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자 가운데 EGFR 엑손20 삽입 변이를 가진 환자를 대상으로 퍼모너티닙 160mg 또는 240mg 1일 1회 투여와 백금 기반 항암화학요법·페메트렉시드 병용요법을 비교한 글로벌 3상이다.

1차 평가지표는 BICR에 따른 PFS였다. 퍼모너티닙 240mg군의 BICR 기준 PFS 중앙값은 11.0개월로 대조군의 9.5개월보다 길었다. 질병 진행 또는 사망 위험비(HR)는 0.75(95% CI 0.55~1.02), p값은 0.0654로 사전에 설정한 통계적 유의성 기준을 충족하지 못했다. 160mg군의 PFS 중앙값은 8.4개월로 나타났으며 대조군 대비 HR은 0.91(95% CI 0.67~1.25)이었다.

반면 종양 반응률에서는 240mg 용량의 효과가 뚜렷하게 나타났다. BICR 기준 확인 객관적반응률(ORR)은 퍼모너티닙 240mg군이 60%로 화학요법군의 33%를 크게 웃돌았다. 160mg군의 ORR은 35%였다.

연구자가 직접 평가한 PFS에서도 240mg군은 상대적으로 우호적인 결과를 보였다. 연구자 평가 기준 PFS 중앙값은 240mg군 11.1개월, 160mg군 8.3개월, 대조군 7.1개월이었다. 240mg군의 대조군 대비 HR은 0.61(95% CI 0.46~0.81)이었다.

결국 연구자 평가와 객관적반응률에서는 효과 신호가 확인됐지만, 허가 전략에서 핵심이 되는 독립중앙평가 PFS에서 통계적 유의성을 확보하지 못한 것이 임상 실패로 이어졌다.

안전성은 상대적으로 양호했다. 3등급 이상 치료 관련 이상반응(TRAE)은 퍼모너티닙 240mg군 26%, 160mg군 22%로 대조군의 40%보다 낮았다. 3등급 이상 치료 후 발생 이상반응(TEAE)은 각각 52%, 53%, 55%였다. 회사는 기존 임상과 비교해 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다.

전체생존기간(OS)은 아직 데이터가 충분히 성숙하지 않았다. 아리벤트는 현재 분석에서 OS 개선 경향이 관찰됐다고 밝혔지만 구체적인 수치는 공개하지 않았다.

아리벤트는 이번 결과를 바탕으로 퍼모너티닙의 향후 개발 방향을 재검토한다는 방침이다.

이번 결과는 후기 항암제 임상에서 높은 ORR이 반드시 성공적인 3상 결과로 이어지는 것은 아니라는 점을 다시 보여준다.

특히 퍼모너티닙 240mg은 종양 크기 감소를 나타내는 ORR에서는 대조군 대비 약 2배에 가까운 결과를 기록했지만, 환자가 실제로 질병 진행 없이 생존하는 기간을 평가한 BICR-PFS에서는 대조군과의 차이를 통계적으로 입증하지 못했다.

국내 EGFR 표적치료제 개발사에도 시사점이 있다. 초기 또는 중기 임상에서 높은 반응률을 확보하는 것뿐 아니라 후기 임상에서는 독립중앙평가에 따른 PFS와 최신 표준치료를 반영한 대조군 설정이 개발 성공을 좌우할 수 있다는 점이다.

퍼모너티닙의 개발 전체가 중단된 것도 아니다. 아리벤트는 별도로 EGFR P-loop 및 αC-helix 압축(PACC) 변이 비소세포폐암 1차 치료제로 퍼모너티닙을 평가하는 글로벌 3상 ‘ALPACCA’를 진행하고 있다. 회사는 2025년 12월 ALPACCA의 첫 환자 투약을 시작했다.

앞서 PACC 변이 환자를 대상으로 진행한 FURTHER 1b상에서는 1차 치료 환자의 퍼모너티닙 240mg 투여 시 BICR 기준 PFS 중앙값이 16.0개월로 보고된 바 있다.

이에 따라 향후 관전 포인트는 FURVENT의 성숙한 OS 결과와 뇌전이 환자를 포함한 CNS 하위군 데이터, 그리고 이번 엑손20 삽입 변이 3상 실패가 PACC 변이를 대상으로 하는 ALPACCA 3상의 개발 전략에 어떤 영향을 미칠지에 맞춰질 전망이다.

빙 야오(Bing Yao) 아리벤트 최고경영자(CEO)는 "FURVENT 결과에 대해 기대했던 결과가 아니라면서 전체 데이터를 평가해 퍼모너티닙에 가장 적절한 개발 경로를 결정하겠다"는 입장을 밝혔다.

출처 : 메디코파마(https://www.medicopharma.co.kr)

• Protein tyrosine kinase inhibitor resistance in malignant tumors: molecular mechanisms and future perspective
• 저자: Yang Yang, Shuo Li, Yujiao Wang, Yi Zhao, Qiu Li (교신저자)
• 저널: Signal Transduction and Targeted Therapy (2022년 9월 17일)
• DOI: 10.1038/s41392-022-01168-8
• 형태: Review Article (Open Access)

핵심 요약

이 논문은

**단백질 티로신 키나아제 억제제(TKI)**에 대한 내성 기전을

포괄적으로 정리한 대형 리뷰입니다.

유전자 돌연변이에 의한 표적 변화뿐 아니라,

종양 미세환경, 세포 사멸 저항, 대사 변화, 후성유전 변화 등 다양한 기전을 다루고,

이를 극복하기 위한 전략을 제시합니다.

TKI 주요 내성 기전

기전                                                  내용                                                                           예시

표적 돌연변이	TKI가 결합하지 못함	EGFR T790M, ALK 돌연변이 등
약물 농도 감소	약물 배출 증가, 리소좀 격리	P-gp 과발현, ABC 수송체
우회 신호 활성화	다른 경로가 활성화됨	MET, AXL, HER2 증폭 등
종양 미세환경(TME)	EMT, 면역 억제, 혈관 신생	ZEB1 관련 EMT, 면역세포 변화
세포 사멸 저항	아폽토시스·오토파지·페로프토시스 회피	Bcl-2 증가, 오토파지 조절
대사·후성유전 변화	대사 재프로그래밍, m6A 변형 등	METTL3, FTO 관련 변화

극복 전략

• 차세대 TKI 개발 (4세대 EGFR 억제제 등)
• 병용 요법: TKI + 화학요법, 면역치료, 오토파지 억제제 등
• 표적 확인 후 맞춤 치료
• 종양 미세환경과 대사 경로를 동시에 표적하는 접근

이 논문의 의미

TKI 내성을 단순히 “표적 돌연변이”로만 보지 않고,
다층적인 기전(미세환경, 세포 사멸, 대사, 후성유전)으로 체계화한 종합 리뷰입니다.

EGFR, ALK, HER2, BCR-ABL 등 다양한 TKI 내성을 폭넓게 다루고 있어,

표적 치료 내성을 이해하는 데 유용한 참고 문헌입니다.

이 그림은

TKI(티로신 키나아제 억제제) 내성이 발생하는 다양한 기전을

종합적으로 보여주는 모식도입니다.

중앙의 TKI Resistance를 중심으로 여러 경로가 연결되어 있습니다.

왼쪽 위: 약물 표적 돌연변이 (Drug target mutation)

• TKI가 정상적으로 결합하면 하위 경로가 차단되어 항암 효과가 나타납니다.
• 그러나 표적 단백질에 돌연변이가 생기면 TKI가 결합하지 못하고, 하위 경로가 계속 활성화되어 종양이 증식합니다.

위쪽: 종양 대사 변화 (Tumor metabolism alterations)

• 저산소(Hypoxia) → HIF 활성화 → 젖산(Lactate) 생성
• Warburg 효과: 산화적 인산화(OXPHOS) 대신 해당작용(glycolysis) 증가
• 글루타민 대사 증가, 세린 합성 경로(SSP) 활성화 등 대사 재프로그래밍이 세포 생존을 돕습니다.

오른쪽 위: 종양 미세환경 (Tumor microenvironment)

• CAF(암관련 섬유아세포), TAM(종양관련 대식세포), Treg, MDSC 등이 면역 억제 환경을 만듭니다.
• TGF-β, HGF, IL-6 등의 신호가 EMT(상피-중간엽 전환)와 혈관 신생을 촉진합니다.

왼쪽 아래: 후성유전 변화 (Epigenetic alterations)

• 히스톤 변형, DNA 메틸화, RNA 메틸화(m6A)
• lncRNA, miRNA, circRNA 등 비암호화 RNA가 유전자 발현을 조절해 내성을 유도합니다.

중앙 아래: 세포 사멸 억제 (Inhibition of cell death)

• 아폽토시스, 페로프토시스, 네크롭토시스가 차단됩니다.
• ROS가 증가해도 세포가 죽지 않고 생존합니다.

오른쪽: 우회 신호 경로 & 약물 수송체

• Alternative signaling: EGFR, MET, PI3K/AKT, RAS/MAPK, JAK/STAT 등 다른 경로가 활성화되어 TKI를 우회합니다.
• Drug transporters: 약물 배출 펌프 증가 또는 리소좀 격리로 세포 내 TKI 농도가 낮아집니다.

핵심 메시지

TKI 내성은 단순히 표적 돌연변이만으로 생기는 것이 아니라, 대사 변화, 종양 미세환경, 후성유전 조절, 세포 사멸 회피, 우회 신호, 약물 수송 등 여러 기전이 복합적으로 작용한다는 점을 보여주는 그림입니다

이 그림은

**종양 미세환경(TME)**과 **EMT(상피-중간엽 전환)**가

어떻게 암세포 생존과 내성에 기여하는지 보여주는 모식도입니다.

상단: 종양 미세환경 (Tumor Microenvironment)

암세포 주변의 여러 세포들이 서로 신호를 주고받으며 암을 돕습니다.

• CAF (암관련 섬유아세포): IL-6, IL-8, TGF-β, HGF, IGF 등을 분비
• TAM (종양관련 대식세포): IL-6, CCL2 등을 통해 암세포와 상호작용
• MDSC, Treg: 면역을 억제
• 혈관: VEGF, PDGF에 의해 신생 혈관이 형성됨
• 저산소(Hypoxia): 면역 억제와 EMT를 촉진

이 과정들이 모여 면역 억제 환경을 만들고, 암세포가 살아남게 합니다.

하단: EMT와 신호 경로

암세포 내부에서 EMT가 일어나는 과정을 보여줍니다.

• 여러 수용체(NOTCH, TGF-β, RTKs, 사이토카인 수용체 등)가 활성화됨
• 이들이 PI3K/AKT, MAPK/ERK, JAK/STAT, β-catenin, HIF 등의 경로를 자극
• 결국 EMT 전사인자(TWIST1, ZEB1/2, SNAIL)가 활성화됨
• 결과적으로:
  • E-cadherin 감소
  • EMT 진행
  • 세포 사멸 억제

핵심 메시지

암세포 혼자 버티는 게 아니라, 주변 세포들(CAF, TAM, MDSC 등)과 저산소 환경이 신호를 보내서 암세포의 EMT와 생존을 돕고, 면역을 억제한다는 것을 보여주는 그림입니다

이 그림은

암세포의 대사 재프로그래밍이 TKI 내성과 세포 생존에 어떻게 기여하는지 보여주는 모식도입니다.

왼쪽: 해당작용 (Glycolysis)과 Warburg 효과

• 포도당이 GLUT1을 통해 들어와 해당작용을 거칩니다.
• 정상적으로는 피루브산이 미토콘드리아로 들어가지만, 암세포는 **피루브산을 젖산(Lactate)**으로 바꿔 밖으로 내보냅니다 (Warburg 효과).
• 일부는 **세린 합성 경로(SSP)**와 인산펜토스 경로로 가서 아미노산과 NADPH를 만듭니다.

중앙: 미토콘드리아와 TCA 회로

• 글루타민이 들어와 글루타메이트 → α-KG로 전환되어 TCA 회로를 돌립니다.
• 글루타민 대사는 GSH(항산화 물질)를 만들어 ROS를 줄이고 세포 사멸을 막습니다.
• 푸마르산(Fumarate)은 PTEN을 억제해 PI3K/AKT 경로를 활성화합니다.

오른쪽: 지방산과 신호 경로

• 지방산은 CD36을 통해 들어와 세포막 합성, 에너지 생산, 신호 전달에 사용됩니다.
• EGFR, MET, Her2 등의 수용체가 활성화되면 PI3K/AKT 경로가 켜져 세포 생존을 돕습니다.
• TKI는 Her2를 억제하지만, 다른 경로가 우회할 수 있습니다.

상단: CAF의 역할

• 암관련 섬유아세포(CAF)가 HGF를 분비해 MET를 자극합니다.

핵심 메시지

암세포는

• 해당작용을 늘리고 (Warburg 효과)
• 글루타민을 많이 써서 ROS를 줄이고
• 지방산과 다양한 신호 경로를 활용해서

TKI가 한 길을 막아도 대사와 다른 신호로 살아남는다는 것을 보여주는 그림입니다.

이 그림은

세포 사멸 경로와 TKI 내성 사이의 관계를 보여주는 복잡한 모식도입니다.

암세포가

어떻게 죽지 않고 살아남는지, 또는 어떤 방식으로 죽을 수 있는지를 나타냅니다.

왼쪽: 페로프토시스 (Ferroptosis) 관련

• 철(Fe²⁺)이 들어오면 Fenton 반응으로 지질 ROS가 생깁니다.
• 지질 과산화가 일어나면 페로프토시스가 유도됩니다.
• 이를 막기 위해 세포는:
  • SLC7A11을 통해 시스틴을 들여와 GSH를 만듦
  • GPX4가 지질 과산화물을 제거
  • NRF2, KEAP1, HO1 등이 항산화 시스템을 작동

중앙~오른쪽: 다른 세포 사멸 경로

• 아폽토시스: BIM, Bcl-2, caspase-8 등이 관여. miR-30c가 이를 조절
• 네크롭토시스: RIPK1, RIPK3, MLKL이 활성화되면 세포가 터지며 죽음
• 오토파지: Beclin-1, ULK1, mTOR, AMPK 등이 조절

TKI의 역할

• TKI는 여러 곳에 작용해 세포 사멸을 유도하거나, 반대로 특정 경로를 막아 내성이 생길 수 있습니다.
• 예: BCR-ABL을 억제하거나, YAP/TAZ, HIF 경로에 영향을 줌

오른쪽 위: 생존 신호

• TNF 신호가 NF-κB 경로를 켜면 세포 생존이 촉진됩니다.
• 저산소(Hypoxia)는 HIF를 활성화해 생존을 돕습니다.

핵심 메시지

암세포는

• 페로프토시스를 막기 위해 GSH와 GPX4를 활용하고
• 아폽토시스·네크롭토시스·오토파지를 조절하며
• 생존 신호(NF-κB, HIF 등)를 켜서

TKI에 저항한다는 것을 보여주는 그림입니다.

이 그림은

TKI가 세포 안에서 제대로 작용하지 못하는 이유를 보여주는 모식도입니다.

주로 약물 배출과 리소좀 격리에 초점을 맞추고 있습니다.

주요 기전

1. 표적 돌연변이 (Resistance mutation)
   TKI가 결합해야 할 수용체에 변이가 생기면 약이 붙지 못하고, 하위 경로가 계속 활성화되어 세포가 살아남습니다.
2. 약물 배출 (Drug efflux)
   세포막의 ABC 수송체가 TKI를 세포 밖으로 적극적으로 내보냅니다. 그래서 세포 안에 약이 충분히 쌓이지 않습니다.
3. 리소좀 격리 (Lysosomal sequestration)
   TKI가 리소좀 안으로 들어가 갇힙니다.
   • 리소좀은 산성이라 약물이 잘 빠져나오지 못함
   • mTORC1과 TFEB가 리소좀 생성을 조절
   • 칼슘(Ca²⁺) 배출 등도 관여
4. 자유 확산 (Free diffusion)
   일부 TKI는 그냥 세포막을 통해 들어오지만, 위 기전들에 의해 효과가 줄어듭니다.

결과

• 하위 신호 경로가 차단되지 않음
• 항암 효과가 제대로 나타나지 않음
• 세포 생존이 지속됨

핵심 메시지

TKI가 세포 안으로 들어와도

• 밖으로 다시 배출되거나
• 리소좀에 갇히거나
• 표적이 변이되면

제대로 작용하지 못해 내성이 생긴다는 것을 보여주는 그림입니다.