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01. 흑색종의 이해

흑색종의 이해-04 : 1세대 BRAF 저해제의 의한 피부 부작용

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아영아빠 이웃추가 | 2015. 1. 20. 22:29

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BRAF V600E 변이 피부 흑색종의 치료제인 베뮤라페닙(Vemurafenib, 상품명; 젤보라프)와 다브라페닙(Dabrafenib, 상품명; 타핀라)의 임상 과정중 나타난 피부 부작용에 대한 임상적 현상에 대한 보고 저널입니다.

이 포스트는 Lancet Oncology, 2013; 14: e11의 Cutaneous toxicities of RAF inhibitors란 제목의 저널을 해석한 자료입니다. 영어 울렁증이 있고, 번역상의 문제로 제대로 해석을 했는지 모르겠으나, 참고하시면 좋을 듯 합니다.

▣ 편평세포암 (Squamous-cell carcinomas)

저등도 또는 각화극세포종(keratoacanthoma) 형태의 피부-평편세포암(cutaneous squamous-cell carcinomas)은 type 1 BRAF 저해제를 투여 받은 환자에게서 가장 흔한게 발병되는 피부-병변 중 하나입니다. 베뮤라페닙의 경우 임상 1상, 2상, 3상과 확장된 임상 연구에서 약 4–31% 빈도로 발생이 되었으며, 다브라페닙을 투여 받은 임상 1상, 2상, 3상 환자의 연구에서는 약 6–11%의 환자에게서 발생되었습니다. 자외선으로 인한 피부-평편-세포암과 다르게, 이러한 병변은 대부분의 경우 저등도이면서, 특징적으로 과각화성 컵모양의 융기 (hyperkeratotic crateriform papules) 형태를 갖고 있습니다. (그림 1).  

<그림 1> 베뮤라페닙과 다브라페닙을 투약받은 환자의 임상에서 피부-평편-세포암의 임상적 증상

베뮤라페닙의 임상 2상 연구 결과에서, 피부-평편-세포암을 갖은 43명의 병리학 연구에서, 39명(90%) 에서는 각화극 세포종(keratoacanthomas)이였으며, 4명의 경우는 저등도의 피부-평편-세포암 이였습니다. 발병되는 중앙값은 8주였습니다.

각질극 세포종 (keratoacanthomas)과 저등도 피부-평편-세포암 모두는 유사하게 다브라페닙 투여 환자군에서 보고되고 있습니다.  다브라페닙을 투여한 43명의 호주 환자의 연구 결과에서, 18명이 피부-평편세포암이였으며, 이들중 8명(약 20%)의 환자에게서 각질극 세포종 형태로 나타났습니다. 또한, 태양에 노출되거나 노출 되지 않는 모든 부분에서 발병되었으며, 발병되는 중앙값은 16주 였습니다.

태양광 노출로 인해 유발된 피부 평편세포암의 경우 (장기적인 태양광 노출로 인한 병리학적 또는 임상학적 결과에서) 베뮤라페닙 투여 환자 23명 중 78%인 18명의 환자에게서 피부 평편세포암이 발생 되었으나, 이러한 병변은 다양한 해부학적인 부분에서 발생이 되었습니다. 베뮤라페닙과 다브라페닙이 투여된 14명의 환자에게서 발생된 모든 피부 평편세포암에서 일광탄력섬유증(Solar elastosis, 장기적인 태양광 노출 손상, 레벨2)의 경우는 이러한 증거이기도 합니다.

베뮤라페닙과 다브라페닙과 마찬가지로 XL281 (BMS908662)의 임상 1상의 결과에서, 48명의 환자중 4명(8%)의 환자에게서 저등도 또는 각질극 세포종 형태의 피부-평편세포암이 발생되었으며, 이필리무맙(ipilimumab, 상품명: 예보이)과의 병용 투여 환자군에서는 3명에게서 발생이 되었으며, 다른 중요한 피부 독성은 보고되지 않았습니다.

모든 피부 평편세포암의 경우는 간단한 절제술을 통하여 치료가 되었으며, 피부 평편 세포암에 기인된  베뮤라페닙이나 다브라페닙의 용량 변경은 필요하지 않았습니다. type 1 RAF 저해제로 인한 피부 평편세포암의 전이는 아직까지 관찰되지 않았습니다.

▣ 사마귀성 각화증 (Verrucal keratosis)

사마귀성 각화증(Verrucal keratosis)은 type 1 RAF 저해제에 의한 각화증 변병의 예로써 사용되는 용어입니다. 이러한 병변은 각질극 세포종(keratoacanthomas), 무사마귀 (warts) 또는 연족저부 과각화증(smooth hyperkeratotic  papules)와 유사한 족저부 과각화증 (hyperkeratotic papules)으로 나타나며, 조직학적 특징에 의하여 분류됩니다.

저등도에서 중등도의 레벨의 원반세포(koilocytes) 또는 거대 각질유리과립(large keratinohyaline granules)이 나타나지 않는 피부 이형성증(epidermal dysplasia)과 과립구 세포의 표면에 나타나는 유두종증(papillomatosis), 과각화증(hyperkeratosis), 흑색표피종 (acanthosis 으로 나뉩니다. (그림 2).

다브라페닙 (Dabrafenib)을 투여한 호주 환자들의 연구 결과에서도, 사마귀성 각화증은 49% 이상의 환자에게서 다양한 해부학적 부분에서 발생이 되었으며, 중앙값은 11.6주 였습니다. 하지만 이러한 병변은 악성 종양은 아니였지만, 피부-평편-세포암으로 발전할 수 있는 암화 이전의 주목 할 만한 다양한 피부 이형성증이였습니다. 더욱이 11명의 사마귀성 각화중 환자 중 8명(72%)에서 H-RAS 돌연변이(2명의 Q61L, 2명의 G12D, 1명의 G13S)와 K-RAS 돌연변이(1명의 G12V, 1명의 G12D) 를 갖고 있었으며, 이는 피부 평편 세포암에서 이전에 보고된 것과 유사합니다.

<그림 2> 사마귀성 과각화증

암화과정의 중요한 인유두종 바이러스 (human papill-omavirus, HPV)가 사마귀성 각화증이나 피부 평편 세포암의 성장에 중요한 역할을 할 개연성은 낮은 편입니다. 피부 유두종 (papillomas)의 경우는 (사마귀성 각화증의 가능성에서) 베뮤라페닙의 임상 2상과 3상과 다브라페닙 임상 3상에서 28–29%의 발병율로 보고 되었습니다. 그러나, 사마귀성 각화증의 발생에 대한 조직학적 검토결과는 고려되지 않았으며, 과각화증 (hyperkeratosis)은 1세대 RAF 저해제에서 모두 보고되었습니다 (6–51%).

▣ 족저부(발바닥) 과각화증 (Plantar hyperkeratosis)

족저부(발바닥) 과각화증은 임상 1상과 2상에서 베뮤라페닙 환자군 (9–10%)과 임상 1-3상의 다브라페닙 환자군 (8–21%)에서 보고 되었습니다. 그럼에도 불구하고, 소라페닙 투여 환자군 에서 보고되는 수족-피부-반응 (hand-foot skin reaction) 과 비교하여 뚜렷하게 달랐습니다. 수족-피부-반응과는 다르게, type 1 RAF inhibitors을 복용한 환자에게서는 압력을 받거나, 마찰이 있는 부분에서 병변이 보였으며, 물집이나 수포등은 드물었고, 손부분의 경우는 거의 없었다. 환자의 조직에 대한 조직병리학적 분석은 보고되지 않았습니다. 

(그림 3-A) 족저부(발바닥) 과각화증 (Plantar hyperkeratosis)

▣ 그로버씨 병 (Grover's disease. 일과성 극세포 해리 피부증)

비전형적인 피부 발진(rash)은 베뮤라페닙 (vemurafenib)과 다브라페닙 (dabrafenib) 투여 환자의 약 3-52%가 보고 되었습니다. 하지만, 이러한 발진은 단계화하기 어려운 임상학적 용어로 설명되며, 다브라페닙과 베뮤라페닙의 임상에서 보여진 그로버씨 병은 단순히 발진으로 나타났다고 합니다.

파종성(Disseminated) 모낭성 발진 역시 베뮤라페닙 임상에서 나타났다. 그로버씨 병은 다양한 가려움증의 정도(grade)를 수반하면서 나타나는 홍반성 돌기(erythematous papules), 또는 약간의 침식성(eroded)의 양성(benign) 극세포해리 질환(acantholytic disorder) 입니다. (그림 3-B).

(그림 3-B) 그로버씨 병 (Grover's disease. 일과성 극세포 해리 피부증)

다브라페닙을 투여 받은 환자의 27%이상에서 보고가 되었으며, 임상학적, 병리학적 소견에서 다양한 가려움을 수반하는 특발성 그로버씨병과 유사하였습니다. 베뮤라페닙을 투여 받은 환자의 경우에서도, 그로버씨 병이 발병이 되었으나, 학문적인 발병율을 확보하는 정도는 아니였습니다.

▣ 모공 변화 (Hair follicle changes)

Type 1형태의 RAF 저해제의 경우 모공 변화와 같은 몇몇 부작용이 보고가 되었으며, 대표적으로 탈모증 (alopecia, 8–36%), 머리 형태의 변화 (17%), 모낭염 (folliculitis, 9%) 및 모공각화증 (keratosis pilaris)이 있습니다. 머리 형태의 변화는 직모의 환자가 곱슬머리로 바뀌는 변화였고, 탈모증(alopecia)은 베뮤라페닙(vemurafenib)의 임상 2상에서 약 36%의 환자에게서 처음으로 보고 되었으며, 임상 3상에서는 약 8%의 환자에게서 머리 빠짐 (Hair loss) 증상이 있는 것으로 보고 되었습니다.

다브라페닙을 투여 받은 약 20%의 환자(호주인)에게서도 머리 빠짐 또는 탈모증이 발생되었으며, 17%의 환자에서는 직모에서 곱슬머리화 또는 회색으로의 색상 변화와 같은 머리 형태의 변화가 투여 중간에 보고 되었습니다. 

(그림 3-C) 모발의 곱슬머리화와 색상변화

또한, 홍반성 발진(erythematous exanthemas)도 보고 되었으나, 이러한 반응의 정확한 원인에 대해서는 아직 밝혀지지 않고 있습니다. 따라서, 다브라페닙을 투여 받은 환자에게서도 베뮤라페닙과 유사한 피부병변이 발생하는 것으로 보고 있습니다. (그림 3-D)

(그림 3-D) 모공각화증(keratosis pilaris)-유사 발진(eruption)

▣ 가렴움증 (Pruritus)

가려움증(Pruritus)은 베뮤라페닙 투여 환자의 약 29%에서 유발되며, grade-2 또는 grade-3의 경우는 약 6-7%로 발생됩니다. 다브라페닙의 경우는 아직 보고되지 않고 있으나, 하지만, 가려움(itch)은 그로버씨 병의 일반적인 증상이기도 합니다.

▣ 피하지방-조직-괴사증 (Panniculitis)

피하지방-조직-괴사증(Panniculitis)은 베뮤라페닙 및 다브라페닙 모두의 투여 환자에게서 보고 되었습니다. (정확한 발생 빈도는 보고되지 않음). 이러한 연구는 관절통(arthralgias)을 동반한 3명의 피하지방-조직-괴사증 환자의 입증된 생검조직으로 보고 되었으며, 1명의 베뮤라페닙 투여 환자와 2명의 다브라페닙 투여 환자였습니다. 환자에게는 진통제(analgesics)와 항염증제를 증상 완화를 목적으로 투여하였으며, 1명의 환자에게서는 BRAF 저해제의 투여를 완전 중단하였습니다.

▣ BRAF 저해제와 MEK 저해제의 병용요법 (Combination BRAF and MEK inhibitors)

type 1 RAF 저해제인 다브라페닙(dabrafenib)과 MEK 저해제인 트라메티닙(Trametinib)의 병용요법은 효과적으로 피부독성을 RAF 저해제 단독 투여군에 비해 감소시키는 결과를 얻을 수 있었습니다.

이와 유사한 경우는, RO512676669 (RAF와 MEK저해제인 활성을 동시에 갖는 이중 저해제)의 53명의 환자를 대상으로 하는 임상 1상 결과에서 피부-편평-세포암이 나타나지 않는 것으로 보고 되었기 때문입니다. 비록 다른 피부 독성들이 있었으나, 이러한 피부 부작용은 일반적이였고, 다른 RAF저해제인 PD04880594의 전임상 연구결과에서도 피부의 과각화증 (hyperplasia)의 증상이 감소되는 연구 결과가 있었습니다.

과각화증 (hyperplasia)은 활성화된 ERK(또는 MAPK1)의 증가와 이런 세포에서의 BRAF–RAF1 dimers 형성의 과정과 연관되는 것으로, MEK 저해제를 투여함으로써 억제할 수 있다. 이러한 결과는 다브라페닙과 트라메티닙의 병용 임상 1/2상의 결과에서, 피부 부작용의 감소로 보여주고 있습니다. 이 임상에서 비전형적인 피부 발진은 전체 환자의 13-20%였으며, 3%의 환자에게서만 피부-편평-세포암이 발견되었습니다. 이러한 연구 결과를 토대로, 대부분의 부작용은 다브라페닙 단독 투여군에서 나타나며, 손바닥 또는 발바닥의 과각화증, 사마귀성 각화증 (verrucal keratosis), 그로버씨병 (Grover’s disease) 또는 모발 변화등을 포함하는 증상은 병용 투여군에서는 나타나지 않았기 때문입니다.

따라서, 이러한 결과는 과각화증 또는 피부-편평-세포암의 발생이 RAF저해제에 의한 MAPK 신호전달 과정에서 역설적 활성화(paradoxical activation) 과정에 의해 야기된다는 가설을 입증하는 결과이기도 합니다. 이러한 모델을 통하여, BRAF 저해에 의한 MAPK 신호전달의 paradoxical activation이 RAF저해와 RAF의 하위전달기전(downstream)인 MEK의 동시 저해를 통하여 억제 될 수 있음을 예측 할 수 있는 근거 자료입니다

도움이 되셨으면 합니다.

-아영아빠 올림-