스크랩 암 줄기세포(Cancer stem cells)의 생존을 저해하는 설포라판과 파테놀리드의 상승작용

[카페쥐기]

암 줄기세포(Cancer stem cells)의 생존을 저해하는 설포라판과 파테놀리드의 상승작용

전통적인 암치료법에서는 단지 암세포를 제거하는 것에 대해서 모든 초점을 맞추어  왔으며, 암 줄기세포(cancer stem cells)는 치료목표에서 상대적으로 소외되어 왔습니다. 일부의 암에서는 항암치료를 통해 암세포를 어느 정도 죽이는 효과를 일시적으로 거둘 수는 있겠지만 그러나 소수의 암줄기세포(cancer stem cells)는 항암이나 방사선 치료에도 죽지 않고 살아남아 잠복하며, 후에 다시 암세포 형태로 활발하게 증식하고 신체의 다른 부위로 전이되고 맙니다. 암줄기세포는 단 한 개가 살아남는다고 하더라도, 시간이 경과하면 후에 다시 더욱 공격적인 악성종양 형태로 완전하게 재발하게 됩니다. 그러므로 암 치료법이란 암세포들을 죽이는 목표 외에도  암 줄기세포가 다시 새로운 형태로 증식을 시작하여 더욱 심각한 문제를 일으키기 전에 완전하게 제거되도록 하는 것을 목표로 실행되어야만 합니다. 만일 암 줄기세포를 완전히 사멸시킨다면 암이 완전히 제거(완치)될 것입니다.

세포가 분열하고 노화되는 과정에서 유전자가 관여하는데 그것이 텔로미어(telomere)라는 염색체 끝 부분의 핵산서열로 세포가 분열 할 때마다 조금씩 길이가 줄어들게되며 세포분열의 한계점에서는 텔로미어가 다 없어지고 작은 매듭만 남게되며 이 때 세포복제가 멈추게 됩니다. 이것이 생명의 모래시계라고 불리는 노화과정입니다. 그런데 암 줄기세포는 텔로미어(telomere)가 줄어들지 않고 무한정으로 분열하여 증식하게됩니다. 이는 세포분열 시 핵속의 DNA에 텔로미어가 계속 첨가되어 무섭게 증식하기 때문입니다. 이렇게 암 줄기세포에서 텔로미어가 계속 첨가되어 지속적 증식을 가능케 하는 것이 텔로머라제(Telomerase)라는 효소입니다. 결국 암 줄기세포를 죽이는 방법의 하나는 텔로머라제(Telomerase)를 차단하여 텔로미어(telomere)가 줄어들게 하는 것입니다.

Cancer stem cells: a novel paradigm for cancer prevention and treatment. 

Forcing tumor stem cells to an end.

Telomeres and telomerase in cancer. 

브로콜리나 양배추, 싹양배추 같은 십자화과채소에 풍부한 천연 성분인 설포라판(Sulforaphane)은 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제작용과 더불어 강력한 항암작용을 합니다. 설포라판(Sulforaphane)은 특히 암 줄기세포(cancer stem cells)의 증식을 억제하고 생존능력을 저해하는 것으로 알려졌습니다. 또한 설포라판(Sulforaphane)은 인간 텔로머라제 유전자(human telomerase reverse transcriptase: hTERT)의 발현조절을 통해 텔로머라제(telomerase)의 활성을 억제합니다. 

Sulforaphane decreases viability and telomerase activity in hepatocellular carcinoma Hep3B cells through the reactive oxygen species-dependent pathway. 

Sulforaphane causes epigenetic repression of hTERT expression‎ in human breast cancer cell lines.

배아 발달에서 성장과 패턴의 조절에 관여하는 중요한 신호전달체계로 Wnt, 헤지혹(Hedgehog), 노치(Notch) 등의 신호경로를 들 수 있으며, 이들은 각자 특정한 역할이 있으며, 서로 상호작용을 하면서 조절을 합니다. 최근 연구보고 역시 피부나 대장점막 같이 새로운 세포로 항상 교체되는 상피는 이들 신호경로들이 배아발생 후의 줄기세포 수의 조절에 관여한다는 것을 밝혀줍니다. 특히 여러 암에서 이러한 신호경로들의 전사적반응이 구조적으로 활성화되는 돌연변이가 빈번하게 나타난다는 연구보고들을 통해 Wnt, 헤지혹(Hedgehog), 노치(Notch) 같은 신호경로들의 병리학적 역할이 중요하게 떠오르고 있습니다.

Wnt는 지질이 결합된 여러 당단백의 그룹으로서 배아발달에서 특정 조직이나 기관으로 유도되는 줄기세포의 다양한 분화능력을 유지하며, 세포운명의 결정, 극성, 분화, 이동 등 여러 생물학적 현상에 관여합니다. 상당수의 암에서 암이 싹트는 암줄기세포가 형성되는 데에는 주변 미세환경의 변화에 따른 상호작용이 크게 관여하며, 이는 비정상적으로 활성화된 Wnt의 작용이 지금까지 우리가 예상했던 것보다 훨씬 더 다이내믹하게 작용한다는 것을 알 수 있습니다. 따라서 암 줄기세포에서 Wnt 신호전달의 비정상적인 활성화의 억제가 핵심적인 치료목표의 하나로 여겨지며, 이를 억제해야만 근원적인 치료가 가능할 것입니다. 설포라판(Sulforaphane)은 자가재생경로인 Wnt/β-catenin 신호체계를 조절하고 암 줄기세포를 억제합니다. 

Controversies in cancer stem cells: targeting embryonic signaling pathways.

The various roles of ubiquitin in Wnt pathway regulation. 

A Wnt-ow of opportunity: targeting the Wnt/beta-catenin pathway in breast cancer. 

Sulforaphane, a dietary component of broccoli/broccoli sprouts, inhibits breast cancer stem cells. 

세포의 종류나 발암성 신호의 종류에 따라 다양한 경로를 통하여 세포분열과 세포사멸을 변화시켜 발암과정에서 극히 중요한 역할을 담당하는 단백질인 AKT는 GSK-3β 와β-catenin을 통해 Wnt와 상호작용을 합니다. 설포라판(Sulforaphane)은 AKT의 활성화 역시 억제하므로 이것은 또한 AKT와 Wnt 신호경로 간의 상호작용을 통해 Wnt의 활성을 억제할 수 있습니다. 브로콜리나 양배추 등의 십자화과 채소에 함유된 인돌 성분인 DIM(Di-Indolyl Methane)은 인돌3카비놀(I3C)의 소화과정의 대사물로, AKT의 활성을 역시 억제합니다. 실제로 DIM은 β-catenin의 인산화(phosphorylation)를 현저히 증가시키고 β-catenin이 핵 내로 이동하는 것을 억제하므로, 이것은 DIM 역시 Wnt 신호경로의 활성화를 억제할 수 있다는 뜻입니다. 이 밖에도 DIM은 간의 해독을 돕고 여성호르몬의 분해를 돕는 것으로 알려졌습니다. 

Inhibition of Akt inhibits growth of glioblastoma and glioblastoma stem-like cells. 

Antiproliferative activity of sulforaphane in Akt-overexpressing ovarian cancer cells. 

Sulforaphane sensitizes tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis through downregulation of ERK and Akt in lung adenocarcinoma A549 cells. 

Cancer chemoprevention of intestinal polyposis in ApcMin/+ mice by sulforaphane, a natural product derived from cruciferous vegetable. 

Role of PI3K/Akt and MEK/ERK signaling pathways in sulforaphane- and erucin-induced phase II enzymes and MRP2 transcription, G2/M arrest and cell death in Caco-2 cells. 

Regulation of FOXO3a/beta-catenin/GSK-3beta signaling by 3,3′-diindolylmethane contributes to inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis in prostate cancer cells. 

커큐민(Curcumin) 역시 Wnt 신호경로의 억제효능이 있습니다. 연구보고는 커큐민이 Wnt3a에 의해 활성화된 β-catenin의 전사(transcription) 반응을 억제하고, 여러 대장암세포의 증식을 억제한다는 것을 보여줍니다. 커큐민은 효소 카스파제-3 (caspase-3)가 매개하는 β-catenin의 분해를 유도하므로써 β-catenin과 TCF의 결합을 감소시키고, Wnt 신호경로의 불활성화를 유도하는 것으로 알려졌습니다. 또한 커큐민은 Wnt/β-catenin 신호전달경로의 양성 조절인자인 P300 역시 조절하는 것으로 알려졌습니다. 또한 연구보고는 유전자발현양상 분석에서 커큐민이Wnt수용체인 프리즐드-1(Frizzled-1)의 발현을 가장 강력하게 약화시킨다는 결과 역시 보여줍니다.

Natural derivatives of curcumin attenuate the Wnt/beta-catenin pathway through down-regulation of the transcriptional coactivator p300. 

Beta-catenin-mediated transactivation and cell-cell adhesion pathways are important in curcumin (diferuylmethane)-induced growth arrest and apoptosis in colon cancer cells.

Gene expression‎ profiling identifies activating transcription factor 3 as a novel contributor to the proapoptotic effect of curcumin. 

배아의 패턴형성에서 헤지혹(Hedgehog) 신호경로의 역할은 잘 알려졌습니다. 헤지혹(Hedgehog) 신호경로는 암줄기세포의 유지에 필수적입니다. 최근 연구보고는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)와 헤지혹(Hedgehog) 신호경로를 복합 표적으로 억제하는 것이 암세포에 대한 세포독성을 강화시킨다는 결과를 보여줍니다. 설포라판(Sulforaphane)은 암세포에서 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)를 강력하게 억제하는 성분입니다. 베툴린산(Betulinic acid: 3β-hydroxy-lup-20(19) lupaen-28-carbonic acid)은 펜타사이클릭 트리터페노이드(pentacyclic triterpenoid) 구조를 가진 식물에서 생합성 되는 천연물의 일종으로, 특히, 흰 자작나무(white birch: Betula pubescens)의 껍질에 풍부한 것으로 알려졌으며 베툴린이란 명칭도 흰자작나무에서 따왔습니다. 베툴린산은 항바이러스, 항염증 효능을 지녔으며, 최근에는 헤지혹(Hedgehog) 신호경로 억제 기전을 통한 항암작용을 한다는 것도 알려졌습니다. 또한 베툴린산(Betulinic acid)의 항암작용은 미토콘드리아의 투과성을 감소시키거나 세포질 내로 미토콘드리아 사이토크롬 C (mitochondrial cytochrome c) 방출 등의 미토콘드리아의 기능저하를 비롯하여 활성산소 형성, 또는 효소 카스파제(caspase) 활성화 등과 같은 다양한 기전을 통하여 이루어 지는 것으로 알려져 있습니다. 

Hedgehog beyond medulloblastoma and basal cell carcinoma. 

Combined targeting of histone deacetylases and hedgehog signaling enhances cytoxicity in pancreatic cancer. 

Dietary sulforaphane, a histone deacetylase inhibitor for cancer prevention. 

Modulation of histone deacetylase activity by dietary isothiocyanates and allyl sulfides: studies with sulforaphane and garlic organosulfur compounds. 

The dietary histone deacetylase inhibitor sulforaphane induces human beta-defensin-2 in intestinal epithelial cells. 

Sulforaphane inhibits histone deacetylase in vivo and suppresses tumorigenesis in Apc-minus mice. 

The role of tumor initiating cells in drug resistance of breast cancer: Implications for future therapeutic approaches. 

Modulators of the hedgehog signaling pathway. 

Betulinic acid induces apoptosis and inhibits hedgehog signalling in rhabdomyosarcoma. 

Betulinic acid induces apoptosis through a direct effect on mitochondria in neuroectodermal tumors. 

Betulinic acid induces cytochrome c release and apoptosis in a Bax/Bak-independent, permeability transition pore dependent fashion. 

Betulinic acid treatment promotes apoptosis in hepatoblastoma cells. 

노치(Notch) 신호경로는 변이 시 초파리의 날개의 과잉성장을 유도하여 날개의 홈을 만드는 유전자에서 유래한 이름이며 다세포동물에서 세포간의 빠른 신호전달과 증폭을 목적으로 하는 신호체계입니다. 노치(Notch) 신호경로는 줄기세포의 증식과 유지 및 정상발달 과정을 통해 세포의 운명의 결정에 관여합니다. 암세포에서 노치(Notch) 신호경로는 비정상적인 활성을 보이며, 이는 암세포의 성장을 증가시키고 상피세포가 간엽세포로 바뀌도록(epithelial-mesenchymal transition: EMT), 즉 한종류의 세포가 다른 종류의 세포로 분화하도록 유도합니다. 이제는 암세포에서 노치(Notch) 신호경로의 역할이 잘 규명되었으며, 또한 최근 연구결과는 암 줄기세포에서 노치(Notch) 신호경로가 어떻게 관여하는지를 밝혀줍니다. 대두의 천연생리활성물질인 제니스테인(Genistein) 역시 노치(Notch) 신호경로를 저해합니다. 노치(Notch) 신호경로는 또한 암의 생존과 증식, 항사멸 등에 핵심적인 역할을 하는 전사인자 NF-kB와 효소 AKT의 활성을 촉진합니다. 

Targeting Notch to target cancer stem cells. 

NOTCH pathway blockade depletes CD133-positive glioblastoma cells and inhibits growth of tumor neurospheres and xenografts. 

HER-2, notch, and breast cancer stem cells: targeting an axis of evil. 

Sulforaphane Increases Drug-mediated Cytotoxicity Toward Cancer Stem-like Cells of Pancreas and Prostate. 

Cellular signaling perturbation by natural products. 

Down-regulation of Notch-1 is associated with Akt and FoxM1 in inducing cell growth inhibition and apoptosis in prostate cancer cells. 

Inhibition of nuclear factor kappab activity by genistein is mediated via Notch-1 signaling pathway in pancreatic cancer cells. 

암세포의 세포주기차단과 자연사멸(apoptosis)을 유도하는 설포라판(Sulforaphane)의 효능은 Bcl-2 계열 단백질과 효소 카스파제(caspases), p21, 사이클린(cyclins), 그리고 사이클린 의존 키나제(cyclin dependent kinases)를 포함한 여러 요소들의 조절과 관련되어 있습니다. 또한 설포라판(Sulforaphane)은 혈관내피세포증식인자(VEGF)나 저산소유도인자(HIF-1α), 침윤과 전이에 역할을 하는 세포외 기질 단백분해효소(MMP2, MMP-)의 조절을 통해 전이와 혈관신생을 억제한다는 연구결과를 보여줍니다. 

설포라판(Sulforaphane)은 이처럼 다양한 기전의 항암작용을 하지만, 불행하게도 보충제 형태의 브로콜리 추출물 같은 종류는 설포라판(Sulforaphane)의 함량이 매우 낮은데다, 경구복용시 체내에서 소화과정을 통한 분해와 흡수가 어려워 생리적이용율마저 극히 낮아 치료에는 아무런 도움이 되지 못합니다. 이것은 경구투여된 미량의 성분마저 위와 장을 거쳐 바로 체외로 배설되고 만다는 뜻입니다. 브로콜리 씨에서 추출한 성분을 체내흡수율을 최대한 높일 수 있도록 특별히 효소 발효처리한 브로코짐(BroccoZym)에는 설포라판(sulforaphane glucosinolates)이 14%가 함유되어 있어 암줄기세포를 목표로 한 치료에 사용시 효과적인 도움이 될 수 있습 것입니다. 

파테놀리드(ButturZym) 역시 암 줄기세포 특이적인 사멸(apoptosis) 유도 기전이 있으므로 암줄기세포를 목표로 한 치료에 사용시 효과적인 도움이 될 것입니다. 파테놀리드(parthenolide)는 암줄기세포는 죽일 수 있지만 정상세포에는 영향을 미치지 않으며, 암과 백혈병의 임상치료에서 효과를 보인 유일한 성분으로 설포라판(Sulforaphane)의 브로코짐(BroccoZym), 커큐민(CurcuZym), 제니스테인 (GenisZym) 그리고 베툴린 및 베툴린산과 함께 효과적으로 사용될 수 있습니다.  파테놀리드에 대해서는 아래 글을 참조하시기 바랍니다.

생리적이용 가능한 파테놀리드(Parthenolide)의 HDAC 억제작용 (2

설포라판(Sulforaphane)과 파테놀리드(parthenolide)의 상승작용은 실제 암과 백혈병의 치료에서 대단히 효과적입니다. 암 줄기세포는 이제까지 소외되어온 분야지만 암치료에서 새로운 핵심 표적으로 떠오르고 있습니다.  잡초 뿌리는 남겨둔채 눈에 보이는 윗부분만 제거하면 다시 잡초가 돋아나듯이, 암줄기세포를 죽일 수 없다면 암이 근원적으로 사라지지 않고 다시 재발할 것입니다. 암줄기세포를 사멸시키는 것만이 암의 완치를 뜻합니다.