스크랩 전신 전이암이 사라졌다..상식을 깬"부작용없는 항암제"탄생비화

[가거든]

全身転移のがんが消えた…常識破り

「副作用のない抗がん剤」誕生秘話
なぜこれが保険薬にならないのか 
 2017.01.07  奥野 修司

전신 전이암이 사라졌다..상식을 깬"부작용없는 항암제"탄생비화

                                    그런데 왜, 이것이 보험이 되지 않는가
 
                     2017.01.07  오쿠노 슈지(奥野 修司)            번역  오마니나

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항암제의 치료확률은 5%

2명 중 1명이 암에 걸리는 시대다. 결국 누구나 암에 걸릴 수있는 시대가 오고있는 것이다. 당신이 암이 걸렸다고 치자. 현재 그 암이 원래 발생한 장소에 그대로 있는 한, 치료법으로 생각할 수 있는 것이 외과수술이다.

그러나, 이것이 전이하거나 하면 문제가 달라진다. 수술할 수 없기 때문에, 그 다음은 항암제를 써야 되는데, 이것도 문제다. 왜냐하면, 암 종류에 따라 다르지만, 대부분이 도움이 되지않는다. 항암제로 치료될 가능성은 5%인 것이다.

또한 우려되는것은 그 부작용이다. 통증, 발열, 메스꺼움, 구토, 마비, 호흡곤란 ....... 그정도라면 몰라도, 골수가 영향을 받으면 백혈구와 혈소판이 파괴되어 사망에 이르는 경우도 있다. 암으로 죽었는지 항암제의 부작용으로 죽었는지 모르는 경우가 자주 있다는 것은 이런 것이다.

약이라고 하면, 페니실린처럼 "낫게한다"라는 이미지가 있지만, 적어도 항암제는 우리가 생각하는 "약"이 아니다. 고객 만족도로 말하면 제로에 가까운 것이다.

암치료에있어서 중요한 것은 QOL(Quality of Life : 삶의 질)×생존기간이다.

즉, 생활수준을 떨어뜨리지 않고 최대한 오래 사는 것. 그런데, 현재의 항암제는 부작용으로 QOL은 현저하게 떨어진다. 연명 효과가 있다해도 불과 2~3개월에 불과하다. 그런 터무니없는 약이, 이제는 연간 1000만엔을 넘는 것이 일반화되고 있다.

적어도 부작용이 없는 항암제가 있다면 ....... 많은 암환자의 소원에 보답이라도 하듯, 그런 항암제가 탄생했다.

"P-THP"라고 하며, 개발자는 마에다 히로시(前田浩)교수(구마모토 대학 명예교수 · 崇城 대학 DDS 연구소 특임교수)다. 2011년에는 일본 암협회에서 우수한 연구자에게 주는 "요시다 토미조 상(吉田富三賞)"을 수상하고 2015년 노벨상 후보로도 주목받았던 인물이다.

                                        

                                   "P-THP"에 대한 자세한 내용은 이 책을 참고

"전신암"이 수개월 만에 ...

실제로 이 P-THP로 치료를 받은 환자를 소개한다.

세야마 하루히코(瀬山治彦)씨는 61세의 대학 교수. 어느 날 갑자기 연구실에서 쓰러졌다. 자면 낫는다고 생각했지만, 아내에게 듣고 동급생이 하고있는 비뇨기과를 방문했더니, 전립선암의 암종마커(PSA)가 비정상적으로 높아, CT 등으로 살펴보니 이미 폐, 간, 뼈로 번져 말기상태였다.

다른 의견을 들어보려고, 다른 동급생 의사를 만났지만, "기껏해야 3개월"이라고 선고받는다. 그런데 여기서 P-THP의 존재를 알게되었다.

조속히 2주간에 1회 주기로 투여를 받고, 병행해서 양자선(陽子線)치료도 받았다. "전신암"의 상태이기 때문에 나을 리가 없다고 생각했는데, 겨우 수개월에 PSA가 정상치가 되고, 1년 후에는 폐 등의 전이가 사라졌음, 1년 반 후에는 뼈에서도 사라져 "관해(寛解:증상이 사라짐)"라고 판정받았다.

  

                                                   세야마씨의 PSA수치

관해라는 것은 좀 이상한 단어로, 본래라면 암이 사라졌기 때문 "완치"라고 해야할 것을, 암은 완전히 치료할 수 없다는 생각으로, 증상이 일시적으로 사라졌다는 의미에서 "관해"라는 말이 사용된다. 그러나, 치료 가능성이 있는 것은 관해 뿐이다.

세야마에게 새로운 항암제를 경험한 소감을 묻자 이렇게 말했다.

"그러니까, 별다른 부작용은 기억에 없고 말기 암치료를 받았다는 실감이 안나요. 대학의 강의는 하루도 쉬지않았고, 필드워크도 했어요. 무언가에 속은 것 같습니다"

전립선암으로 진단받은 후 약 3년 반이 지났지만 세야마 씨는 지금도 건강하게 대학에 다니고있다.

                       

                                         세야마 씨의 폐 CT 영상 (치료 전)

                       

                                        세야마 씨의 폐 CT 영상 (치료 후)

또 한 명을 소개한다. 노구치 요시코(野口美子)씨는 40대 여성이다. 우연히 검진을 받았더니 위암으로 판명되었다. 종양 마커는 정상이었지만, 림프절뿐 아니라 오른쪽 폐에도 왼쪽 폐에도 전이되었고, 여명은 1년 미만이라는 말을 들었다.

어째서인지는 모르지만, 이 P-THP는 전립선암과 유방암, 난소암과 같은 호르몬 의존성 암에는 현저한 효과가 있는 반면, 위암에 대해서는 그 정도는 아니다. 그냥 암의 크기를 줄이는 경우가 많다.

그래서, 발생한 위암의 크기가 감소했을 때 외과수술로 절제하고, 폐로 전이된 종양은 냉동요법이라는 것으로, 종양을 얼려서 파괴했다. 이러한 병용요법이 가능한 것도 P-THP의 특색이다. 림프절에 전이된 종양은 P-THP로 거의 사라져, 2년이 지난 현재, 노구치 씨는 관해 상태를 유지하고있다.

이론적으로 "항암제"는 효과가 없다

항암제는 왜 효과가 없는 것인가? 왜 부작용이 있는 것인가. 그것을 알면, 역으로 이 P-THP가 일반 항암제보다 치료 효과가 높고, 부작용이 없는 이유도 이해할 수 있다고 생각한다.

우선 부작용이다. 혈관은 폐쇄계라고 해서 출구가 없으며, 그 안을 혈액이 빙빙 돌아가고 있다. 말하자면 도넛같은 튜브다. 그 튜브에 작은 틈새가 있어, 여기로 산소와 영양분이 흘러나와 몸의 세포를 유지시키고 있다.

그런데, 저분자 항암제도 이 틈새로 흘러나가버리는 것이다. 맹독인 항암제는 흘러나온 곳의 세포를 괴사시키기 때문에, 이것이 부작용이 되어 나타난다.

또한 많은 항암제는, 암세포가 쉬지않고 분열하는 점을 이용해, 분열할 때 DNA의 합성을 멈추게하는 구조로 되어있다. 즉, 분열할 수 없게해서 죽이는 것이다.

그런데, 암세포처럼 격렬하게 분열하는 세포는, 우리 신체 내에도 많이 있으므로, 그 세포가 영향을 받아 부작용이 나타난다. 예를들어 모근이다. 매일같이 세포가 분열하기 때문에, 항암제에 의해 머리카락이 빠지는 것이다.

장관상피나 위점막도 그렇다. 골수도 당하기 쉽다. 즉, 암세포와 함께 정상세포도 공격받는 것이 부작용인 것이다.

그런 부작용이 있으면서, 왜 항암제로 암세포를 죽일 수없는 것일까.

항암제를 정맥주사로 넣더라도 암세포에 도달했을 때는, 들어간 100분의 1이하로 희석되어 버리는 점이 그 이유 중의 하나다.

그렇다면 아예 처음부터 100배짜리를 투여하면 어떨까.

이런 실험이 있다. 항암제가, 암세포를 죽이는 양은 알고있기 때문에, 그 양이 종양에 도달하도록 투여했더니, 쥐는 모두 죽었다고 한다. 인간도 마찬가지로, 암세포가 죽는 양을 투여해, 인간이 견딜 수 있는 항암제는 아직 존재하지 않는다.

따라서, 어떤 이론을 들이대더라도, 이론적으로 항암제는 효과가 없다는 것이다.

      

                                                                                                     Photo by iStock

다음으로 생각할 수있는 것은, 암 세포의 강력함이다. 사실 최근 40년 동안, 분자생물학자가 암을 연구하면서 알게된 것은, 암은 너무나도 복잡하고 혼돈된 세계라는 것이다.

예를들어, 암세포가 독극물에 닿으면, 그 암세포가 죽더라도, 다음 단계에서 배출 펌프와 같은 단백질을 작동해, 내부에 들어온 독성물질을 외부로 방출해 버린다. 그것만이 아니다. 독성을 분해하는 효소를 만들어내서 독성을 없애거나 독성분자를 바꾸어 독성을 없애버릴 수도 있다.

그 외에도, 면역세포가 가한 공격에 대해 방어벽을 만들거나, 인간의 상상력을 초월한 능력을 차례로 반복하면서 살아남으려고 한다. 이것이 약제내성이라고 하는 것이다.

결국, 이것도 생명이 수십억 년의 시간을 걸쳐 획득한 능력일 것이다.

항암제는, 환자를 삶과 죽음의 막바지까지 몰아붙여, 운좋게 종양 쪽이 먼저 죽어주면 행운이라는, 그야말로 도박과 같은 "약"인 것이다.

그렇다면, 금세기에 들어와 등장한 분자표적약(分子標的薬)은 어떨까. 암세포 상에 있는 유전자를 핀 포인트식으로 노리기 때문에 부작용이 적다고하지만, 피부 장애와 같은 부작용이 상당히 나타난다. 게다가 생각만큼 효과가 없다.

왜인가 하면, 암세포가 분열할 때마다 타겟인 유전자가 변이하기 때문이다. 변신하면 타겟이 정해지지 않는다. 즉 효과가 없다는 것이다.

더우기, 암세포밖에는 없다고 생각했던 그 타겟이 다른 정상세포에도 있기때문에, 그것도 함께 표적이 되어 부작용이 나타난다는 것이다.

암과 싸우기 위해서는, 이러한 단점을 클리어한 것이 아니면 안된다. 정상세포를 죽이지 않고, 암세포에게 치사량에 해당하는 독극물을 단번에 주입할 수 있는 항암제다. 그것이 마에다 교수가 개발한 P-THP였다.

새로운 항암제의 탄생

실은, P-THP에 사용되는 피랄비신은, 특허가 만료된 기존 항암제다. P-THP의 P는 폴리머의 P이고,  THP는 피랄비신. 즉, 피랄비신에 고분자 폴리머를 붙였다는 뜻이다.

간단하게 말하면, P-THP는 이것 뿐이다. 단지 이것만으로, 재래식 항암제와는 완전히 바뀌어 버린 것이다.

이 P-THP가 "마법의 탄환"처럼 종양에 닿을 때까지는, 그림과 같은 단계(주로 세 단계)로 이루어진다.

    

                                                                                  그림 : 마에다 교수 작성

제 1단계는, 종양에만 모이는 것이다.

종양에도 혈관이 있고, 역시 정상적인 혈관처럼 틈새가 있는데, 정상혈관의 틈새를 배구공크기로 생각하면, 종양의 혈관은 25미터 수영장 정도가 된다. 그렇다면 피랄비신을 자동차 정도의 크기로 만들면, 정상적인 혈관에서는 새어나갈 수없을 것이다.

이 자동차 정도의 크기로 만드는 것이, 폴리머(그림의 빨간 〇)인 것이다. 이렇게하면, 몸 속을 피가 빙빙 도는동안, 거대한 구멍이 있는 종양의 혈관에서 새어나가므로, 결과적으로 종양 부위에 모이게된다. 동시에 다른 조직으로 누설하지 않기 때문에 부작용이 없다.

제 2단계는, 종양혈관에서 누출되면, 약제가 폴리머(그림의 작은 〇)에서 떨어져야한다.

피랄비신와 폴리머를 연결하고 있는 끝은, 산성이 되면 끊어지도록 되어있어, 종양의 주변은, 종양의 폐기물로 산성이 되어있기 때문에 간단히 떨어지게되는 것이다.

제 3단계가 난제로, 폴리머에서 떨어진 피랄비신이 종양의 내부에 흡수되지 않으면 안된다.

암세포는 항상 분열하고 있기때문에, 대량의 에너지를 필요로 한다. 이를 위해 트랜스 포터라는 세포를 이용해, 펌프로 퍼올리듯 외부의 포도당을 흡수한다.

실은 피랄비신에는 포도당과 유사한 분자가 붙어있어, 암세포는 피랄비신을 포도당으로 착각하고 내부로 흡수해버리는 것이다. 다른 항암제가 제대로 효과가 없는 것은, 이 포도당 분자가 없기때문이다.

실험에서는, 일반적인 항암제와 비교하면, 종양의 내부에 그 수백 배가 넘는 약제가 흡수되었다. 마치 트로이 목마처럼 스며들어 암조직을 공격하는 것이 P-THP 인 것이다.

분자생물학의 권위자인 미국의 로버트 와인버그 박사에 따르면, 전이하지 않은 암으로 사망하는 경우는 약 10%, 나머지 90%는 전이 된 암으로 사망한다고 한다. 즉, 항암제는 전이된 암에 효과가 없으면 고칠 수 없다는 것이다.

기존의 항암제는 전이된 암에는 효과가 없었지만, P-THP는 앞서 말한 3단계에서 전이된 암세포에게 약제가 도달하는 것이다.

발견이라는 것은, 나중에 돌이켜보면, 너무나 단순해 새삼 놀라는 경우가 자주 있다. 피랄비신이라는 오래된 항암제에 폴리머를 붙였을 뿐인데 기존의 항암제와는 다른, 완전히 새로운 항암제가 탄생한 것이다.

마에다 교수는 누구인가

마에다 교수가 "마법의 탄환"같은 항암제의 개발에 눈을 뜬 것은 1980년대였다.

저분자 약제를, 분자량 40,000이상의 고분자로 만들면, 정상적인 혈관에서는 누출되지 않고 종양의 혈관에만 모일 뿐 아니라, 일단 종양의 내부에 흡수되면 외부로 누출되지않는다는 것을 발견하고 이것을 "EPR 효과"라고 발표했다.

원래 마에다 교수는 동북대학에서 식량화학을 전공했다. 졸업 후, 풀 브라이트 장학생으로 캘리포니아 대학 대학원에 유학했는데, 히안하게도 그가 간 곳은 단백질 연구실이었다.

이것을 계기로 단백질을 연구 주제로 하게되는데, 귀국 후, 은사인 이시다 나카오(石田名香雄: 나중에 동북대학 총장)가, 방선균에서 네오칼티노스타틴이라는 세계 최초로 단백질로 된 제암물질을 발견하자, 이 연구에 종사하게되었다.

이 네오칼티노스타틴에 세계 최강의 독성이 있다는 것이 밝혀져, 하버드 대학에서 초빙을 받아, 파버 암 연구소의 연구원으로서 미국으로 건너간다.

시드니 파버 박사는 화학요법의 아버지라고도 불려, 암치료의 세계에서는 카리스마적인 존재였다. 마에다 교수는 이 파버 박사에게 사사하게 된다.

귀국 후, 다양한 사정으로 구마모토 대학으로 옮기지만, 여기에서도 네오칼티노스타틴을 연구했다. 이것에 고분자를 붙이면 신장에서 누설되지 않게 되는 것은 아닐까 생각해, 자동차 왁스에 사용되는 폴리머로 연결했다.

이것을 유성 조영제에 녹여서, 동맥에서 간 근처로 방출하니, 멋들어지게 간 종양에 모인 것이다. 이것이 나중에 간암 치료제로 승인된 세계 최초의 고분자형 항암제인 "스만쿠스"다.

마에다 교수가, 스만쿠스에 이어 연구했던 것이 P-THP이었다.

80년대, 부작용이 강하고 효과가 없는 화학요법의 한계를 넘기위해 DDS(약물 전달 시스템)라는 개념이 생겨났다. 항암제를 핀 포인트로 종양으로 전달하는 시스템이다.

마에다 교수도 이 DDS를 연구하면서, 멜샨 주식회사(와인 메이커이지만, 풍부한 발효기술과 바이오 기술을 이용해 의약품 등을 개발했다)에 연구용 약물의 제공을 신청했더니, 그것이 마침 피랄비신이었다고 한다. 종양내부에 흡수되기 쉬운 성질을 가진 것이 밝혀진 것은 후의 일이다.

말기암인데 건강

예전에 "에이리언"이라는 SF 호러영화가 있었는데, 이것은 암세포에서 힌트를 얻은 것으로 알려져있다.

실제로 숙주인 인간을 움직이지 못하게 해놓고, 인체를 먹어치우는 이 에이리언과 고스란히 닮았지만, 결정적으로 다른 점이 있다. 그것은 에이리언은 모두 같은 얼굴을 하고 있지만, 암세포는, 장소와 사람에 따라 그 얼굴이 전혀 다르다는 것이다.

원인은, 정상세포의 유전자가 무작위로 손상당해 암세포가 되어, 오랜 세월동안 더많이 변이했기 때문이다. 분자표적약이 듣지않는 것도, 암세포는 카오스와 같은 변이덩어리이기 때문이다.

P-THP는, 이론적으로 어떤 암도 박살낼 것 같지만, 그렇게 되지않는 것은, 암이란 카오스적인 물건이기 때문이다.

예를들어, 야마토 히로코(山藤ひろ子)씨다. 그녀는 64세에 직장암이 발견되었다.

외과수술로 일단 잡았지만, 4년 후에 폐로 전이되었기때문에 항암제 치료를 시작했다. 이후 1년 반 동안 항암제 치료를 계속할 때마다 맹렬한 고통을 참아냈다. 그리고 이제 한계라고 생각했는데 P-THP를 만난다.

2주에 1회 주기로 투여를 받았는데, 결론부터 말하면, 종양 마커가 계속 상승하고, 종양도 작아지지 않았다. 즉, P-THP가 효과가 나지않았기 때문이다. 왜 효과가 없었는 지는 알 수없다.

그런데, 부작용은 없고, 식욕도 떨어지지 않았기 때문에, 체중은 줄지않았으며, 집안 일도 스스로 해내고 있다. 즉, 말기암인데도, QOL은 대단히 높다는 것이다.

또한, 야마모토 켄지(山本健二)씨는 68살에 폐암인 것을 알았다. 그 시점에서 이미 스테이지 Ⅳ, 즉 말기로 여명은 2개월로 선고받았다. 게다가 줄담배를 피우는 사람이므로, 심한 폐기종으로, 누우면 숨도 쉴 수없어 잠도 잘 수가 없었다.

그런데, P-THP 투여를 시작하고나자 누워 잘 수있게되고, "일상생활에 불편은 없습니다"라고 말할 수있게 까지 되었다. 그러나 10개월 후, 스스로 면도도 하고 몸도 깨끗이 씻고나서 잠자리에 들었는데, 그대로 잠자듯 숨을 거두었다. 하지만 사실 이것은, 생전에 야마모토 씨가 원했던 최후였다.

      

                                                                                                       Photo by iStock

라면을 먹으러 가는 환자

지금까지 200명에 가까운 분들이 P-THP의 안전성 시험에 참여하고있다. 이 대부분이 스테이지 Ⅳ인 말기환자이기 때문에 일률적으로 말할 수는 없지만, 대부분은 야마토 씨나 야마모토 씨와 같은 케이스다. 부작용이 없는 점이 그들의 QOL을 높히고 있다는 것이다.

부작용이 없다는 것에 의한 메리트는 많다.

예를들어, 일반적으로 항암제 치료를 하면 식욕이 없어져, 말라가는 고통이라는 이미지가 있지만, 어쨌든 P-THP는, 치료를 받은 그날에 라면이나 닭꼬치를 먹으러 가는 환자가 많다. 이유는 모르겠지만, 식욕이 증진되는 것 같다. 식욕이 있는 것과 없는 것은 그 예후가 전혀 다르다. 입으로 먹을 수있는 동안은 건강한 것이다.

암은 치매와 마찬가지로, 퇴직 전에 암에 걸리면 많은 사람들이 직장을 그만두게된다. 항암제의 부작용으로 일을 할 수 없다고 생각하고 있기 때문일 것이다.

그런데 P-THP는 부작용이 없기때문에, 치료를 받으면서 일을 계속할 수 있다. 세야마 씨가 그 좋은 예다. 그 외에도 설계 사무소를 운영하거나, 또는 밭일을 하면서 P-THP 치료를 받고있는 사람도 있다. 현재, P-THP 치료때문에 직장을 그만두려는 사람은 제로다.

일반적으로, 중입자선 치료와 방사선 치료를 하게되면, 몇 달 동안은 항암제 치료를 할수 없다. 면역이 떨어져 있는 판국에, 항암제때문에 추가로 면역을 떨어뜨리면, 안되기 때문이다.

그런데, 모처럼 방사선 치료로 암이 작아져도, 신체의 회복을 기다리는 동안에 종양이 커질 위험성이 있다. 그런데, P-THP라면, 동시에 병용할 수있다. 이러한 항암제는 이것 외에는 없을 것이다.

현재의 안전성 시험에서는, 치유력이 어디까지인 지는 미정이지만, 관해에 달하는 경우가 많이 있기때문에, 분자표적약을 포함한 기존의 항암제와 비교해도 P-THP의 휴효성이 훨씬 높다는 것은 확실하다.

다만, 확실히 말할 수있는 것은, 연명효과가 있다는 점과, 부작용은 거의 제로에 가깝다는 점이다. 불행하게도 사망하더라도, 죽음 직전까지 정상적인 생활을 할 수 있다는 점이다.

제약회사의 폐해

이런 대단한 항암제라면, 왜 보험약이 되지않는 것일까.

보험약이 되기 위해서는 제약회사가 관여할 필요가 있다. 그런데 P-THP에 사용 된 항암제는, 기존 항암제로 약가도 정해져 있기 때문에, 수천만이라는 비싼 가격을 책정할 수 없다. 즉, 기업에 큰 이익을 가져다 주지 않는다는 점이다.

2015년 노벨 생리학과 의학상을 수상한 오무라 사토시(大村智)씨는 마에다 교수의 연구를 "암과의 싸움에 광명을 제시한 과학자의 독창적인 전략과 뛰어난 전술"이라고 극찬했지만, 제약회사로서는 그런 식으로는 평가할 수가 없는 것이다.

현재의 신약개발은, 항암제인 오브지보처럼 면역반응을 억제하는 분자에 작용하거나, 분자표적약처럼 세포의 표면에 있는 유전자나 단백질을 공격하는 등과 같은, 분자 수준에서 작동하는 메커니즘이 중심이다.

일본의 제약회사는, 세계가 그 방향에 있다면, 놓치지 않을 듯이 모든 회사가 일제히 같은 방향을 향한다. 또는, 미국에서 컴퓨터에 의한 신약개발이 유행하면, 그에 질세라 쫒아간다. P-THP처럼, 상당히 아날로그적인 메커니즘에는 관심이 없는 것이다.

한때 "2위는 안되지 않을까요?"라고 해서 비판을 받았던 정치인이 있었지만, 세계의 유행에 뒤쳐지면 안된다면서, 일제히 2위를 목표로 뒤만 쫒는 일본기업에게 위태로움을 느낀다.

                                         

                                  http://gendai.ismedia.jp/articles/-/50647?page=4