바이러스로부터 보호하는 효소가 암 진화를 촉진할 수 있습니다.

[아름이]

바이러스로부터 보호하는 효소가 암 진화를 촉진할 수 있습니다.
날짜:
2022년 12월 28일
원천:
웨일 코넬 의학
요약:
새로운 연구에 따르면 바이러스로부터 인간 세포를 방어하는 효소가 암 세포에 무수한 돌연변이를 일으켜 암 진화를 더 큰 악성 종양으로 이끄는 데 도움이 될 수 있다고 합니다. 이 발견은 효소가 미래의 암 치료를 위한 잠재적 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

Weill Cornell Medicine의 연구자들이 주도한 연구에 따르면 바이러스로부터 인간 세포를 방어하는 효소는 암 세포에 무수한 돌연변이를 일으켜 더 큰 악성 종양으로 진화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 발견은 효소가 미래의 암 치료를 위한 잠재적 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

12월 8일 Cancer Research 에 발표된 새로운 연구 에서 과학자들은 방광암의 전임상 모델을 사용하여 질병을 촉진하는 APOBEC3G라는 효소의 역할을 조사했으며 종양 세포의 돌연변이 수를 크게 증가시켜 방광 종양의 유전적 다양성과 사망률 증가.

"우리 연구 결과는 APOBEC3G가 방광암 진화에 크게 기여했으며 미래 치료 전략의 목표로 고려해야 한다는 것을 시사합니다. NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center의 요로상피암 전문 종양학자.

APOBEC3 계열의 효소는 시토신 뉴클레오타이드(유전자 코드에서 문자 "C")를 화학적으로 변형하여 RNA 또는 DNA를 돌연변이시킬 수 있습니다. 이로 인해 해당 위치에 잘못된 뉴클레오티드가 생길 수 있습니다. APOBEC3G를 포함한 이러한 효소의 일반적인 역할은 HIV와 같은 레트로바이러스와 싸우는 것입니다. 즉, 바이러스 게놈의 시토신을 돌연변이시켜 바이러스 복제를 막으려 합니다.

이러한 효소의 고유한 위험성은 세포 DNA에 해를 끼치는 것을 방지하기 위한 메커니즘이 있어야 함을 시사합니다. 그러나 약 10년 전부터 새로운 DNA 시퀀싱 기술을 사용하는 연구자들은 암과 관련하여 세포 DNA에서 광범위한 APOBEC3 유형 돌연변이를 발견하기 시작했습니다. 2016년 인간 방광 종양 샘플에 대한 연구에서 Englander Institute for Precision Medicine의 방광암 연구 책임자이자 Sandra and Edward Meyer Cancer Center의 회원인 Faltas 박사는 이 종양은 APOBEC3와 관련이 있으며 이러한 돌연변이는 종양이 화학 ​​요법의 효과를 피하는 데 도움이 되는 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

이러한 발견은 암이 일반적으로 APOBEC3를 이용하여 게놈을 돌연변이시킬 가능성을 지적합니다. 이것은 그들이 암 성장에 필요한 모든 돌연변이를 획득하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 이후 다양화하고 "진화"하는 능력을 향상시켜 면역 방어, 약물 치료 및 기타 불리한 요인에도 불구하고 추가 성장과 확산을 가능하게 합니다.

새로운 연구에서 Faltas 박사와 그의 팀은 직접적인 인과관계 실험을 통해 방광암에서 APOBEC3G의 특정 역할을 다루었습니다.

APOBEC3G는 쥐에서는 발견되지 않는 인간 효소이기 때문에 연구팀은 쥐에서 유일한 APOBEC3형 효소 유전자를 제거해 인간 APOBEC3G 유전자로 대체했다. 연구원들은 이 APOBEC3G 마우스가 담배 연기의 발암 물질을 모방한 방광암 촉진 화학물질에 노출되었을 때 APOBEC 유전자가 녹아웃된 마우스에 비해 이러한 형태의 암(76%가 암으로 진행됨)이 발생할 가능성이 훨씬 더 높아지는 것을 관찰했습니다. 제거되고 대체되지 않음(53%가 암 발생). 또한 30주 관찰 기간 동안 녹아웃만 한 쥐는 모두 살아남았지만 APOBEC3G 쥐의 거의 1/3이 암으로 사망했습니다.

놀랍게도 연구원들은 마우스 세포의 APOBEC3G가 '광학 절편' 현미경 기술을 사용하여 세포 DNA가 보관되는 핵에 존재한다는 사실을 발견했습니다. 이전에 이 단백질은 핵 외부에만 있는 것으로 생각되었습니다. 그들은 또한 APOBEC3G 마우스의 방광 종양이 녹아웃 전용 마우스의 종양에 비해 약 2배의 돌연변이를 가지고 있음을 발견했습니다.

APOBEC3G의 특정 돌연변이 서명을 식별하고 종양 게놈에 매핑한 결과, 팀은 효소가 종양에서 더 큰 돌연변이 부담과 게놈 다양성을 유발하여 APOBEC3G 마우스에서 더 큰 악성 종양과 사망률을 설명할 수 있다는 충분한 증거를 발견했습니다. Liu 박사는 "우리는 APOBEC3 계열의 다른 구성원에 의해 발생하는 서명과 다른 이러한 종양에서 APOBEC3G에 의해 발생하는 뚜렷한 돌연변이 서명을 확인했습니다."라고 말했습니다.

마지막으로 연구원들은 널리 사용되는 인간 종양 DNA 데이터베이스인 The Cancer Genome Atlas에서 APOBEC3G의 돌연변이 서명을 찾았고 이러한 돌연변이가 방광암에서 흔한 것으로 보이며 더 나쁜 결과와 관련이 있음을 발견했습니다.

팔타스 박사는 "이러한 발견은 APOBEC3 효소를 약물로 표적화함으로써 종양 진화를 제한하거나 조정하려는 향후 노력을 알려줄 것"이라고 말했다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/