|
COVID-19 백신에 대한 투여 결정에 고려되는 승인 및 제조 능력에 대한 속도. 크레딧: Dhiraj Singh/Bloomberg via Getty
모더나가 2020년 초 코로나바이러스 백신 연구에 합류했을 때 회사는 기술에 대한 임상 경험이 제한적이었습니다.
과학자들은 인간에서 조류 인플루엔자 및 지카와 같은 몇 가지 바이러스에 대한 회사의 메신저 RNA(mRNA) 기반 백신을 테스트했습니다. 그들은 300마이크로그램 이상의 최고 용량 수준이 종종 바람직하지 않은 부작용을 유발한다는 것을 발견했습니다. 가장 낮은 용량(약 10 µg)이 항상 충분한 면역 반응을 이끌어내는 것은 아닙니다.
새로운 매개체인 조류 독감의 유행 가능성이 있는 또 다른 호흡기 바이러스에 대한 2회 접종 백신에서 최적의 배지 는 약 100μg이었습니다. 따라서 매사추세츠주 케임브리지에 있는 모더나와 메릴랜드주 베데스다에 있는 미국 국립 알레르기 및 전염병 연구소(NIAID)의 협력자들이 SARS-CoV-2에 대처하기 위해 유사한 것을 시도하는 것이 직관적으로 이해가 되었습니다.
개발한 코로나바이러스 백신이 쥐를 보호한다는 사실을 확인한 지 며칠 만에 회사는 인간 실험을 시작하여 직관이 올바른지 확인하기 위해 100µg의 용량을 테스트했습니다. 또한 그렇지 않은 경우에 대비하여 25 및 250μg 용량을 시험했습니다.
백신의 초기 개발을 감독한 NIAID 백신 연구 센터의 전 부국장인 Barney Graham은 "핵심은 신속하게 진행하는 것이었습니다."라고 말했습니다. “그냥 그렇게 됐어. 정확한 과정은 아니다”라고 말했다.
전염병에 어린 아이들을 위한 COVID 백신이 의미하는 것
COVID-19 백신을 개발하기 위한 다른 노력도 유사한 플레이북을 따랐습니다. 영국 옥스퍼드 대학교는 영국 케임브리지의 AstraZeneca와 협력하여 500억 개의 바이러스 입자 용량으로 조작된 아데노바이러스로 만든 백신을 테스트하기 시작했습니다. 중동호흡기증후군의 원인이 되는 코로나바이러스를 포함한 다른 병원체에 대한 동일한 백신 플랫폼의 이전 시험에서 그 양이 사용되었기 때문에 용량을 선택했습니다.
용량 선택에 대한 이러한 접근 방식 은 기록적인 시간 내에 여러 안전하고 효과적인 COVID-19 백신을 생산 하여 전 세계 수백만 명의 생명을 구하는 데 도움이 되었지만 백신의 전염병 변화 잠재력을 반드시 충분히 활용하지는 못했다고 과학자들은 말합니다. 일부는 많은 주사와 관련된 높은 비율의 부작용, 다른 주사의 효능 감소, 어린 아이들을 위한 주사를 개발하려는 초기 시도를 포함하여 몇 번의 세간의 이목을 끄는 시험 실패에 대한 회사의 부정확하고 교육받은 추측을 비난합니다.
옥스포드-아스트라제네카 백신에서 발견된 아데노바이러스 매개 유전자 전달 시스템을 고안한 옥스포드 소재 Vaccitech의 최고 과학 책임자인 Thomas Evans는 "사람들이 많은 스파게티를 벽에 던진 후 무엇이 붙어 있는지 보는 것 같은 느낌이 듭니다."라고 말했습니다. .
점점 더 많은 과학자들이 업계가 더 나은 성과를 낼 수 있다고 생각합니다. 면역 반응을 최적화하기 위해 지난 몇 년 동안 수학적 및 계산 모델을 개발하여 백신 시험을 위한 용량 결정에 정보를 제공했습니다. 모든 사람이 모델이 전성기를 맞이할 준비가 되었다고 확신하는 것은 아닙니다. 많은 사람들은 플랫폼이 존재한다는 사실조차 모르고 있습니다. 그러나 이 기술을 수용하는 사람들은 회사가 사용할 수 있는 모든 도구를 활용하기만 하면 COVID-19 백신이 바이러스 확산을 억제하고 부수적 피해를 제한하는 데 훨씬 더 나은 역할을 할 수 있다고 말합니다. Evans는 "우리는 엄청난 기회를 놓쳤습니다.
믿음의 도약
제약 회사는 약물 투여량을 미세 조정하기 위해 오랫동안 컴퓨터 모델링 전략을 사용했지만 이러한 기술은 백신 개발에 거의 적용되지 않았습니다. 과거의 경험과 동물 실험은 일반적으로 실험용 백신의 용량 선택을 안내하며 COVID-19에 대한 백신의 경우에도 상황은 다르지 않았습니다. 결과는 제품에 대한 용량 범위였습니다('투여 결정' 참조).
백신 개발자는 다른 질병 상황에서 효과가 있는 양을 선택했지만 면역 반응은 병원체마다 크게 다를 수 있습니다. 동물 연구는 백신의 성공에 대해 어느 정도 확신을 줍니다. 그러나 마우스나 원숭이의 면역 체계는 인간의 면역 체계와 같지 않으며 과학자들은 종에 걸쳐 용량을 확장하는 방법을 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 따라서 대부분의 백신 회사는 애리조나 주 투스콘에 있는 비영리 조직인 Critical Path Institute의 양적 약리학자인 Jeff Barrett이 묘사한 것을 동물 모델에서 인간 실험에 이르기까지 "믿음의 도약"이라고 설명한 것뿐입니다.
모더나의 백신 프로그램도 예외는 아니었다. 초기 마우스 연구에 참여한 연구원들은 각각 최대 20μg의 용량으로 투샷 요법을 시행했습니다 . 그러나 Graham에 따르면, 그들은 다른 용량을 투여받은 쥐에서 관찰된 면역 반응을 사람의 예상 결과에 정량적으로 매핑하려는 시도를 거의 하지 않았습니다. 모든 계획은 Moderna의 새에게 가장 효과가 있는 100μg 용량을 중심으로 인간 실험을 고정하는 것이었습니다. -독감 백신 후보.
회사 경영진은 시간과 데이터 제약 때문에 접근 방식을 옹호합니다. Moderna의 전염병 책임자인 Jacqueline Miller는 "할 수 있는 최선의 결정을 내립니다. 그러나 이는 다른 백신 항원에 대한 1상 데이터가 작은 이전 프로그램의 일부를 통해 알 수 있습니다."라고 말합니다.
비즈니스 고려 사항도 고려됩니다. 뉴욕 시의 화이자(Pfizer)와 독일 마인츠(Mainz)의 바이오엔텍(BioNTech)은 부분적으로는 마케팅 승인 경쟁에서 모더나를 이기는 데 도움이 되도록 mRNA 잽을 위한 용량 간 간격을 더 짧게 선택했다. 회사의 COVID-19 백신을 개발 중인 다른 백신과 차별화하기 위해 1회 투여 요법을 발전시켰습니다.
사람들에게 신속하게 백신을 접종하는 것과 같은 이러한 투여 결정에 대한 공중 보건 논쟁도 있었습니다. 그리고 백신을 제공하기 위해 스프린트 동안 내린 선택 은 실제 결과를 가져왔습니다 .
mRNA 백신의 얽힌 역사
Moderna의 100µg 주사는 주사당 30µg의 mRNA만 사용한 Pfizer-BioNTech의 주사보다 감염, 질병 및 입원에 대해 더 큰 보호를 제공하는 것으로 입증되었습니다. 한 추정에 따르면 Pfizer-BioNTech 백신의 수혜자는 Moderna의 예방 접종을 받은 사람들보다 SARS-CoV-2의 Delta 변종으로 인한 감염 위험이 58% 더 높았 습니다 . (모더나의 제품은 백신 후 반응이 더 자주 나타났습니다.)
뉴욕시에 있는 Weill Cornell Medicine의 면역학자인 John Moore는 제형과 투여 일정의 차이가 작용할 수 있다고 말합니다. 그러나 그는 많은 연구원들과 마찬가지로 효능과 내약성의 차이에 대한 가장 가능성 있는 설명으로 용량 크기를 지적합니다. 50 및 100µg 투여 계획에 대한 Moderna의 자체 일대일 시험이 이 결론을 뒷받침합니다 4 .
아마도 더 중요한 결정은 Pfizer와 BioNTech의 경영진이 어린이용 COVID-19 백신에 대해 내린 결정이었을 것입니다.
수십 명의 5세 미만 어린이를 대상으로 한 소규모 시험에서 회사는 3µg의 주사 한 번이면 전체 용량을 2회 투여받은 십대 및 젊은 성인의 항체 반응과 유사한 항체 반응을 촉발하기에 충분하다는 것을 발견했습니다. 게다가 10µg 주사를 맞은 어린이들 사이에서 관찰된 심한 발열을 일으키지 않았기 때문에 화이자와 바이오엔텍은 최소 복용량으로 진행했습니다.
그러나 수천 명의 영유아를 대상으로 한 후기 단계의 시험에서 보호가 부족했습니다. 2~4세 아동은 충분한 항체를 생산하지 못했으며, 이러한 아동에게 적절한 면역 보호 기능을 개발하려면 세 번째 추가 접종이 필요할 수 있습니다.
한편, 모더나는 지난달 25µg 버전의 주사가 6세 미만 어린이의 코로나19에 대한 면역 보호 수준과 젊은 성인의 전체 100µg 용량과 동일한 수준의 면역 보호를 제공한다고 발표했습니다. Moderna는 이제 모든 연령대의 글로벌 규제 제출을 진행하고 있습니다.
까다로운 사업
돌이켜 생각해보면 대부분의 과학자들은 이제 화이자와 BioNTech가 5세 미만 어린이에게 너무 낮은 용량을 선택했다고 생각합니다. 그러나 이전에 매사추세츠주 케임브리지에 있는 Bill & Melinda Gates Medical Research Institute에서 결핵-백신 모델링을 연구한 Karim Azer는 부작용을 최소화하려고 노력했던 제약 회사 경영진의 생각을 탓하기 어렵다고 말합니다. "백신과의 용량 반응 관계는 매우 까다로울 수 있습니다."라고 그는 말합니다.
여러 가지 복잡한 요인이 있습니다. 기존 의약품의 경우 약물 농도가 높을수록 일반적으로 적어도 특정 수준까지는 더 강력한 효과가 나타납니다. 이것은 백신의 경우가 아닙니다. 더 높은 용량이 때때로 덜 유리한 반응을 생성할 수 있기 때문입니다.
투여 결정으로 인해 소아에서 COVID 백신에 대한 승인이 느려졌을 수 있습니다. 크레딧: Alexandre Schneider/게티
백신 항원에 반복적으로 노출되면 면역계의 특정 부분이 충분한 전 염증 신호 분자를 분비하여 면역 소진으로 알려진 현상을 유발하여 보호 기능이 손상될 수 있기 때문입니다.
타이밍도 중요합니다. 샷 사이의 긴 간격은 더 많은 보호 항체를 끌어낼 수 있지만 너무 긴 간격은 최적의 창을 놓칠 위험이 있습니다. 그리고 용량-반응 역학은 종종 연령에 따라 크게 다릅니다. 백신과 관련하여 어린이는 단순히 작은 성인이 아닙니다. 다른 의약품보다 그렇습니다.
그런 다음 백신 매개 보호를 계산할 때 무엇을 측정해야 하는지에 대한 문제가 있습니다. 항체인가 면역세포인가? 감염률 또는 질병 및 사망률?
LSHTM(London School of Hygiene & Tropical Medicine)의 수학적 생물학자인 John Benest는 "최적 용량의 정의는 이러한 요인 중 어떤 것에 관심을 두느냐에 따라 달라질 수 있습니다."라고 말합니다.
COVID 백신: 일대일 비교는 어떻게 쌓이는지 보여줍니다
그의 상사인 Richard White 및 전 그룹 멤버인 Sophie Rhodes와 함께 Benest는 바이러스 벡터를 기반으로 한 일회성 COVID-19 백신 제조업체인 중국 Tinjian의 CanSino Biologics가 후원하는 초기 임상 연구에서 발표된 데이터를 가져왔습니다. 연구자 들은 한 시나리오에서 집단 수준 면역, 다른 시나리오에서 개별 면역원성과 안전성, 세 번째 시나리오에서 비용 억제를 고려하는 5 가지 투여 계획을 모델링 했습니다. 모든 상황에서 CanSino의 사람을 대상으로 한 최초 시험 데이터를 기반으로 예측된 최적의 용량은 현재 중국 및 기타 지역에서 사용이 승인된 양의 두 배 이상이었습니다.
현재 뉴저지 주 프린스턴에 본부를 두고 있는 약물 개발 컨설팅 회사인 Certara의 직원 과학자인 Rhodes는 “유감스러운 일입니다. 그녀와 전염병 모델링의 다른 전문가들이 전염병 대응 초기에 그러한 종류의 정량적 통찰력을 얻을 수 있는 더 나은 위치에 있었다면 "백신을 개발하는 방식을 바꿀 수 있었을 것"이라고 Rhodes는 말합니다. CanSino의 최고 과학 책임자 Tao Zhu는 회사의 투여 결정을 지지합니다. 그는 LSHTM 분석이 "좋은 모델"이지만 회사의 최종 결정을 형성한 더 높은 투여량과 후기 단계 시험 데이터를 관리하는 데 있어 물류 문제를 설명하지 않는다고 말했습니다. 어떤 복용량을 사용할지 문의하십시오.
모델 메이커
LSHTM 연구원들은 Evans와 다른 사람들과 함께 백신 투여량 결정 6 에 정보를 제공하기 위한 수학적 프레임워크를 만들기 위한 노력의 최전선에 있었습니다 . 2015년에는 이 주제를 다루는 세계 최초의 워크숍을 개최했습니다. (수십 명만 참석했습니다.) 이후 몇 년 동안 초기 단계 시험을 위한 백신 용량 결정 프로세스를 간소화하기 위해 모델링 기술을 연마했습니다.
모든 백신 후보에 대해 모델링 프레임워크는 데이터로 시작합니다. 연구자들은 동물 실험의 면역 반응 결과를 방정식에 입력하여 예측된 용량-반응 곡선을 생성합니다. 그런 다음 그들은 종종 유사한 백신에 대한 역사적 연구에서 얻은 보다 제한된 수의 투여량에서 얻은 임상 데이터를 사용하여 인간에 대한 투여량-반응 관계를 확장합니다. 이러한 방식으로 그들은 인간 실험에서 테스트를 위해 예상되는 '최고' 용량을 제시하고 더 많은 데이터를 사용할 수 있게 되면 모델의 예측을 더욱 구체화할 수 있습니다('면역 모델링' 참조).
출처: ref에서 발췌. 6
원리 증명으로 연구자들은 실험적 결핵 백신에 대한 T 세포 (면역 세포의 일종)의 반응에 대한 마우스 및 인간 데이터를 모델에 맞추었습니다. 그런 다음 수학은 더 낮은 용량이 최상의 면역 반응을 제공할 것이라고 예측했습니다 7 . 그룹의 모델링 프로젝트와 병행하여 실행되는 독립적인 임상 연구에서 이를 확인했습니다.
앤아버에 있는 미시간 대학의 시스템 생물학자인 제니퍼 린더만(Jennifer Linderman)은 이러한 접근 방식이 미래에 투여량 결정을 안내하는 데 유용할 수 있다고 말했습니다. "우리는 현재 백신 설계에 대해 훨씬 더 의도적으로 앞으로 나아갈 수 있는 위치에 있습니다."라고 그녀는 말합니다. 그녀와 University of Michigan 의과대학의 컴퓨터 면역학자인 Denise Kirschner는 혈액 및 림프절에서 일어나는 일에 대한 시뮬레이션과 함께 폐 생물학을 통합하는 모델인 HostSim을 개발 했습니다 .
처음에는 결핵에 중점을 두었지만 Kirschner는 적절한 데이터 입력이 있으면 그녀의 팀 도구가 기도를 감염시키는 모든 병원체에 대한 백신 개발을 안내할 수 있다고 말합니다. “우리는 독감에 우리 모델을 사용할 수 있습니다. 우리는 우리의 모델을 COVID에 사용할 수 있습니다. 많은 용도로 사용할 수 있습니다.”라고 그녀는 말합니다.
최소한 모의 실험에서 이러한 모델링 접근 방식을 통해 백신 개발자는 가장 큰 규모의 임상 연구에서도 실현 가능한 것보다 더 많은 용량을 조사할 수 있습니다. 작년에 mRNA-백신을 지원하는 모델을 개발한 이탈리아 로베레토에 있는 Microsoft Research-University of Trento 전산 및 시스템 생물학 센터의 컴퓨터 과학자 Luca Marchetti는 " 실리코에서 더 넓은 범위의 시나리오를 테스트할 수 있습니다 ."라고 말했습니다. 개발 9 .
전염병 대응
팬데믹 이전에는 이러한 종류의 백신-용량 모델링에 투자하기를 원하는 회사가 거의 없었습니다. 약 5년 전, Evans와 당시 Sanofi Pasteur(파리에 기반을 둔 Sanofi의 백신 사업부)의 중개과학 책임자였던 Kent Kester는 이 분야의 도구 개발에 중점을 둔 연구 컨소시엄을 만들려고 시도했지만 구매에 실패했습니다. 업계 또는 규제 당국으로부터. "아무도 그것을 추구하는 데 정말로 관심이 없었습니다." 현재 뉴욕시에 기반을 둔 백신 비영리 조직인 IAVI의 중개 의학 담당 부사장인 Kester가 말합니다.
COVID-19로 인해 더 많은 백신 제조업체가 현재 용량 모델링을 실험하고 있으며 규제 기관은 과학을 면밀히 모니터링하고 있습니다.
암스테르담에 있는 유럽의약품청(European Medicines Agency)의 생물학적 건강 위협 및 백신 전략 책임자인 마르코 카발레리(Marco Cavaleri)는 “이것은 중요한 영역”이라고 말했다. "이러한 기술을 더 다듬을수록 앞으로 더 많이 준비할 것입니다."
COVID가 어떻게 RNA 백신의 힘을 발휘했는지
지난 6월, 미국 식품의약국(FDA)은 연구자들이 백신 용량-반응 관계 모델링을 위한 모범 사례를 논의하는 워크숍을 소집했습니다. White와 Rhodes는 전염병 이전에 항체 약물 및 생물학적 요법의 가상 시험 시뮬레이션을 실행하기 위한 도구를 만든 Certara의 모델러인 Andrzej Kierzek 및 Piet van der Graaf와 마찬가지로 말했습니다.
이 도구는 제약 회사가 원치 않는 면역 반응을 예측하는 데 도움이 되었습니다. 그러나 COVID-19가 발생했을 때 Certara 연구원들은 동일한 모델을 사용하여 백신에서 원하는 면역 반응을 예측할 수 있다는 것을 깨달았습니다. 첫 번째 테스트로 그들은 대부분의 COVID-19 백신 사용자가 사용하는 비트인 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 해당하는 아미노산 서열을 연결했습니다. van der Graaf는 이렇게 회상합니다. "우리는 놀랍고 의미 있는 결과를 얻었습니다."
그는 모델에 의해 예측된 면역 반응이 "그럴 것 같다"고 말했습니다. 그리고 Moderna 및 Pfizer–BioNTech와 같은 회사가 더 많은 인간 및 마우스 데이터를 게시하기 시작함에 따라 Certara 과학자들은 이러한 결과를 시뮬레이션 워크플로에 통합했습니다. 그들은 서로 다른 백신 기술과 투여 경로를 설명하기 위해 플러그인 모듈과 함께 항체를 생성하는 T 세포와 B 세포에 대한 반응 역학을 믹스에 추가했습니다.
시간이 지남에 따라 Vaccine Simulator라고 불리는 그들의 모델은 점점 더 정교해졌습니다. 그리고 COVID-19 백신의 첫 번째 물결에 대한 효능 결과가 알려지기 전에 Kierzek과 van der Graaf는 이미 평가된 것보다 더 긴 투여 간격이 개선된 항체 반응을 가져올 것이라고 결론지었습니다 10 . 백신 출시 기간 동안 연장된 투여 일정이 일상적이었던 영국의 데이터는 나중에 그 이점을 확인했습니다.
용량 결정
Daiichi Sankyo는 Certara 플랫폼을 백신 개발 프로그램에 통합한 최초의 제약 회사 중 하나였습니다. 도쿄에 기반을 둔 이 회사는 2021년 3월에 인간을 대상으로 mRNA 백신을 테스트하기 시작했습니다.
Daiichi의 과학자들은 다른 mRNA 주사의 투약 및 일정 계획을 살펴보고 Pfizer-BioNTech에서 사용하는 30μg과 Moderna에서 사용하는 100μg 사이의 용량이 면역원성과 내약성의 이상적인 균형을 제공할 수 있다고 결정했습니다. 그들은 최대 60μg의 mRNA를 평가하는 초기 시험을 진행할 계획이었습니다.
연구원들은 개발 도상국에서 COVID 백신 주저가 증가하는 것을 두려워합니다.
그러나 회사가 Certara와 협력하여 가상 참가자의 백신에 대한 면역 반응을 시뮬레이션했을 때 노인들은 계획된 최고 용량에서 강력한 항체 반응을 나타내지 못하는 것을 발견했습니다. 회사에서 모델링 팀을 이끌고 있는 Daiichi의 Ryoko Sawamura는 "이 결과는 1단계 연구 디자인에 대한 내부 토론을 촉발했습니다."라고 말합니다. 궁극적으로 그녀의 회사는 최초의 인간 실험 프로토콜에 100μg 용량을 추가했습니다.
AstraZeneca 과학자들은 현재 Certara의 모델을 사용하여 회사 백신에 대한 이전 임상 연구에서 포착하지 못한 시나리오를 시뮬레이션하고 있습니다. 그들은 비표준 투여의 혜택을 받을 수 있는 사람을 예측하기 위해 시험에서 과소 대표된 인구 집단(예: 특정 민족 그룹 및 면역 저하된 사람들)에서 면역 반응을 조사하고 있습니다. 그리고 그들은 추가 용량 요법의 최적 시기를 알려주기 위해 장기 면역 경향을 보고 있습니다.
노련한 백신 개발자는 거의 없습니다. 게이츠 의학 연구소의 CEO이자 화이자와 머크의 백신 연구 책임자였던 에밀리오 에미니(Emilio Emini)는 “어떤 식으로든 모델링하기에는 변수가 너무 많습니다. "현재로서는 가능한 한 최선을 다해 외삽하는 것 외에는 초기 예측을 할 수 있는 명확한 예측 모델이 없습니다."라고 그는 덧붙입니다.
그러나 그러한 모델링 전술이 유행하고 있습니다. FDA는 2021년 말에 용량-반응 관계를 최적화하기 위해 모델링을 사용하여 만든 백신 제품의 첫 번째 제출을 받았다고 말합니다.
Moderna의 Miller와 기타 업계 경영진은 인간 실험을 위한 백신 용량을 전향적으로 선택하기 시작하기에는 너무 이르다고 말하지만 도구가 검증되고 가치가 입증되면 마음을 바꿀 수 있습니다. Miller는 "더 많은 경험을 하게 되면 거기에 도달할 것입니다."라고 말합니다.
네이처 604 , 22-25 (2022)
도이: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00924-8
|