더 나은 진통제를 만들기 위해 또 다른 단계를 밟습니다.

[아름이]

더 나은 진통제를 만들기 위해 또 다른 단계를 밟습니다.
날짜:
2023년 1월 12일
원천:
노스캐롤라이나 대학교 건강 관리
요약:
새로운 작업은 약물 개발자가 심각한 통증을 완화하기 위해 더 안전한 약물을 합리적으로 설계하는 데 도움이 되는 포괄적인 구조적 프레임워크를 제공합니다.

오피오이드 진통제를 개선하기 위한 지속적인 노력의 일환으로 미국과 중국 과학자들은 cryoEM 기술을 사용하여 자연적으로 발생하는 펩타이드에 결합된 오피오이드 수용체 전체 계열의 상세한 구조를 해결했습니다. 그런 다음 펩타이드 수용체 선택성과 신호 약물의 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 후속 구조 유도 생화학 연구가 수행되었습니다.

Cell 에 발표된 이 작업 은 약물 개발자가 심한 통증을 완화하기 위해 더 안전한 약물을 합리적으로 설계하는 데 도움이 되는 포괄적인 구조적 프레임워크를 제공합니다.

이 연구는 UNC 의과대학의 Bryan L. Roth, MD, PhD 연구실과 협력하여 중국 수용체 연구의 CAS Key Lab에 있는 Eric Xu 박사 연구실에서 주도했으며, 대학원생 Jeff는 DiBerto는 수용체의 신호 메커니즘을 이해하기 위해 약리학적 실험을 주도했습니다.

오피오이드 약물은 신경 증상 내에서 자연적으로 발생하는 통증 완화 기능을 모방하여 통증을 완화합니다. 그것들은 우리가 가지고 있는 가장 훌륭하고 강력한 진통제입니다. 불행하게도, 그들은 마비, 중독, 호흡 억제와 같은 심각한 부작용을 동반하여 과다 복용으로 사망합니다.

과학자들은 여러 가지 방법으로 부작용 문제를 극복하기 위해 수년 동안 노력해 왔으며 모두 소용이 없는 네 가지 오피오이드 수용체 중 하나 이상을 포함하고 있습니다. 과학자들이 계속 탐구하는 한 가지 방법은 펩타이드 또는 펩타이드에서 영감을 받은 소분자 약물을 만드는 것입니다.

펩티드는 아미노산의 짧은 사슬입니다. 그것들을 짧은 단백질로 생각하십시오. 특정 자연 발생 또는 내인성 펩타이드는 세포 표면의 오피오이드 수용체에 결합하여 통증 완화로도 알려진 진통 효과를 생성합니다. 진통제는 신체를 무감각하게 만들거나 의식을 변경하기 위해 신경을 "끄지" 않는다는 점을 제외하면 마취제와 같은 진통제를 생각하십시오. 따라서 아이디어는 신경을 마비시키거나 의식을 변경하거나 소화기, 호흡기 또는 중독 문제를 일으키지 않으면서 강력한 진통 효과가 있는 펩타이드 약물을 만드는 것입니다.

"이 분야의 문제는 우리가 오피오이드 펩타이드와 그 수용체 사이의 상호 작용에 대한 분자적 이해가 부족하다는 것입니다. "우리는 강력하고 안전한 펩타이드 또는 펩타이드에서 영감을 받은 약물을 합리적으로 설계하기 위해 이러한 이해가 필요했습니다."

극저온 전자현미경(cryoEM)과 세포의 생체역학 실험 배터리를 사용하여 Xu와 Roth 연구소는 네 가지 오피오이드 수용체 모두에 결합된 내인성 펩타이드의 상세한 구조를 체계적으로 해결했습니다. 이러한 구조는 특정 자연 발생 오피오이드 펩타이드가 오피오이드 수용체를 선택적으로 인식하고 활성화하는 방법에 대한 세부 정보와 통찰력을 보여주었습니다. 연구원들은 또한 수용체를 활성화시키는 방법을 알아보기 위해 일부 실험에서 외인성 펩타이드 또는 약물 유사 화합물을 사용했습니다.

G 단백질 이펙터("활성 상태"라고 함)와 복합체를 이루고 있는 작용제 결합 수용체의 cryoEM 구조("활성 상태"라고 함)는 이러한 수용체가 세포에서 신호를 보낼 때 어떻게 보이는지 나타내며, 펩티드-수용체 상호 작용에 대한 자세한 보기를 제공합니다. Roth 연구실은 Xu 연구실에서 해결한 구조를 사용하여 돌연변이 수용체의 설계를 안내한 다음 세포의 생화학 분석에서 이러한 수용체를 테스트하여 수용체 신호를 변경하는 방법을 결정했습니다. 이러한 상호 작용을 이해하면 오피오이드 수용체 하위 유형에 대해 선택적인 약물을 설계하고 기존 오피오이드보다 더 유익한 특정 신호 결과를 생성하는 데 사용할 수 있습니다.

로스(Roth)의 제1 저자이자 박사 후보인 DiBerto는 "이 협력은 아형 선택적 약물을 만드는 데 이용될 수 있는 펩타이드 인식의 차이뿐만 아니라 4가지 오피오이드 수용체 모두의 활성화 및 인식의 보존된 또는 공유된 메커니즘을 밝혀냈습니다."라고 말했습니다. 랩. "우리는 지금까지 대답할 수 없었던 기본적인 과학 질문에 대답하기 위해 현장을 계속 발전시키는 데 필요한 더 많은 정보를 제공합니다."

이전 연구에서는 펜타닐 및 모르핀과 같은 약물의 주요 표적인 뮤-오피오이드 수용체 하위 유형에 대해서만 존재하는 활성 상태 구조와 함께 비활성 또는 활성 유사 상태의 오피오이드 수용체 구조를 보여주었습니다. Cell 논문 에서 저자는 현재 사용되는 약물이 개발될 때 존재하지 않았던 cryoEM 기술을 통해 가능해진 G 단백질 이펙터와 복합된 작용제 결합 수용체를 보여줍니다.

옥시콘틴, 옥시코돈, 모르핀 등의 약물은 세포 내부와 신경 증상 전반에 걸쳐 진통 완화 등 다양한 작용을 일으킨다. 그러나 그들은 소화기 및 호흡계에도 영향을 미치고 세포와 상호 작용하여 중독을 일으킵니다. 한편, 펜타닐은 또 다른 강력한 진통제이지만 오피오이드 수용체에 결합하여 호흡기 폐쇄를 비롯한 심각한 부작용을 일으킵니다.

Xu와 Roth가 이끄는 그러한 연구의 배후에 있는 추력은 심각한 부작용과 과다 복용으로 이어지는 세포 메커니즘을 촉발하지 않고 통증 완화 효능에 대한 기계론적 이유에 집중하는 것입니다.

Roth는 "우리는 더 나은 종류의 오피오이드를 만들려고 시도하고 있습니다. 이러한 종류의 기본 분자 통찰력 없이는 절대 도달하지 못할 것입니다. 여기에서 통증이 완화되고 부작용이 발생하는 이유를 알 수 있습니다."라고 말했습니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/