유방암에 중요한 단백질의 역학 밝혀져

[아름이]

유방암에 중요한 단백질의 역학 밝혀져
'끈 꼭두각시' 메커니즘은 에스트로겐 조절을 제어합니다. 치료법을 개선할 수 있는 발견
날짜:
2023년 1월 30일
원천:
라이스 대학교
요약:
인형극이 줄을 조작하여 인형을 움직이는 것처럼, 과학자들에 따르면 유방암에서 중요한 역할을 하는 에스트로겐 수용체는 호르몬과 DNA 사이의 상호 작용을 촉진할 때 비슷한 방식으로 작동합니다.

유방암과 다른 질병을 예방하는 데 도움이 될 수 있는 호르몬 조절을 위한 새로운 전략의 문을 열 수 있는 연구를 수행한 라이스 대학의 과학자들에 따르면 꼭두각시 쇼를 보는 것은 에스트로겐이 신체에서 어떻게 작용하는지에 대해 배울 수 있다고 합니다.

인형극이 줄을 조작하는 것처럼 에스트로겐 수용체는 일단 호르몬 분자에 결합하면 구조를 조작하여 특정 DNA 부위에 접근하여 유전자 발현을 향상시키거나 억제합니다. 에스트로겐 수용체는 유방암에서 결정적인 역할을 하여 종양 성장 억제를 위한 치료 표적이 됩니다.

이번 주 미국 국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences) 에 발표된 연구 는 에스트로겐 수용체 알파 단백질의 특정 구조와 이러한 수용체가 분자 수준에서 어떻게 기능하는지 사이의 연관성을 설명합니다.

"이 분자는 일반적으로 서로 접촉하지 않는 두 개의 영역 또는 도메인을 가지고 있습니다."라고 연구 교신 저자인 Rice 이론 물리학자 Peter Wolynes는 말했습니다. "대신 그들은 두 개의 끈 같은 구조로 분리되어 있습니다. 문제는 이 두 도메인이 어떻게 서로 통신합니까? 호르몬이 결합되어 있다는 정보가 DNA를 결합하는 도메인으로 어떻게 전달됩니까?"

그의 연구 그룹이 단백질의 구조와 역학을 예측하기 위해 개발한 AWSEM이라는 소프트웨어를 사용하여 Wolynes와 그의 Rice 대학원생 팀은 이전에 알려지지 않은 분자 통신 전략에 의해 에스트로겐 수용체 호르몬 조절이 제어된다는 것을 발견했습니다.

"내 경력의 대부분 동안 단백질 분자가 어떻게 기능하는지에 대한 지배적인 관점은 단백질 분자가 상당히 단단한 물체이며 분자 역학이 레버와 경첩을 사용하는 간단한 기계와 같은 상호작용을 포함한다는 것이었습니다. 이러한 끈 구조는 그렇게 작동하지 않는 것 같기 때문입니다."라고 Wolynes는 말했습니다.

Wolynes의 이전 연구는 끈과 같은 단백질 구조가 문어의 팔처럼 작용할 수 있다는 것을 밝혀냈습니다.

"이 실 같은 문어의 팔은 무언가를 찾아 잡고 그것을 정리한 다음 스스로를 정리합니다."라고 그는 말했습니다. "그것은 우리가 플라이 캐스팅이라고 부르는 오래 전에 발견한 메커니즘입니다. 많은 시스템에서 볼 수 있습니다."

에스트로겐 수용체 단백질의 경우 분자의 서로 다른 영역이 두 개의 끈 같은 구조로 연결되어 있다는 사실 때문에 리간드 결합 도메인으로 알려진 호르몬에 결합하는 분자 영역이 어떻게 통신하는지 설명하기 어려웠습니다. DNA 또는 DNA 결합 도메인에 부착되는 분자 영역.

"분자의 역학 시뮬레이션을 통해 우리가 발견한 것은 리간드 결합 도메인이 구조를 변경할 때 회전하고 끈을 조금 더 멀리 이동시킨다는 것입니다. 그렇게 함으로써 그것을 연결하는 끈을 이것은 꼭두각시 조련사가 꼭두각시를 조종하는 방식과 같습니다."라고 Wolynes는 말했습니다.

"우리가 아는 한, 두 개의 줄이 기본적으로 꼭두각시처럼 작동하기 위해 서로 협력한다는 아이디어에 대해 아무도 생각한 적이 없습니다."라고 그는 덧붙였습니다.

에스트로겐 수용체 돌연변이는 유방암 외에 수많은 다른 질병 및 암 유형과 관련이 있습니다.

"암에서 에스트로겐 수용체를 무력화시키는 돌연변이 중 일부는 정확히 이 힌지 영역에서 발생하는 것으로 밝혀졌습니다."라고 그는 끈과 같은 구조로 구성된 영역에 대해 말했습니다. "그것은 우리가 이제 분석을 시작할 수 있는 것입니다. 우리는 이것이 에스트로겐 수용체의 해당 영역이 어떤 경우에는 비활성화되고 다른 경우에는 비활성화되지 않는 이유에 대해 약리학 측면에서 일하는 사람들에게 통찰력을 줄 것이라고 생각합니다."

Wolynes는 이 발견이 호르몬 수용체 분자가 보다 광범위하게 작용하는 방식에 대한 이해를 재구성하는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다.

"우리는 이것이 단백질 역학에서 매우 일반적인 기능적 메커니즘일 수 있다고 생각합니다."라고 Wolynes는 말했습니다. "끈으로 연결된 구조화된 도메인의 유사한 구성을 가진 다른 많은 호르몬 수용체가 있습니다."

단백질 접힘 문제라고도 하는 단백질 구조 예측 문제는 아미노산 서열을 기반으로 단백질의 3D 구조를 예측하는 Google AI 분파 DeepMind의 시스템인 AlphaFold의 개발로 인해 최근 몇 년 동안 많은 관심을 받았습니다. .

Wolynes는 AlphaFold가 단백질이 접히는 특정 모양을 예측하는 데 초점을 맞추는 반면, Rice의 연구 그룹과 메릴랜드 대학 화학자 Garegin Papoian의 실험실에서 개발하고 유지 관리하는 AWSEM은 단백질의 접힌 모양과 어떻게 접히는지를 모두 예측한다고 말했습니다. 그것은 분자 환경 내에서 행동하고 상호 작용할 것입니다.

Wolynes는 AWSEM의 능력에 대해 "저희는 또한 AlphaFold가 뛰어난 성과를 거둔 유명한 단백질 구조 예측의 중요한 평가(Critical Assessment of Protein Structure Prediction, CASP) 대회에서도 상당히 좋은 성과를 거두었습니다."라고 말했습니다.

Wolynes는 Rice의 Bullard-Welch Foundation 과학 교수이자 화학, 생화학 및 세포 생물학, 물리학 및 천문학, 재료 과학 및 나노 공학 교수이자 대학 이론 생물학 물리학 센터(CTBP)의 공동 책임자입니다. 국립 과학 재단에서 자금을 지원합니다.

G. Harold와 Leila Y. Mathers Charitable Foundation(30086506), National Science Foundation(2019745, 1522550, 0959097) 및 Rice의 DR Bullard-Welch Chair(C-0016)가 연구를 지원했습니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/