에볼라에 대한 타고난 보호 기능 활용
날짜:
2023년 2월 5일
원천:
펜실베니아 대학교
요약:
연구자들은 에볼라 바이러스가 인간 세포에서 빠져나가지 못하도록 하는 세포 경로를 확인했으며 이는 새로운 항바이러스제 개발에 영향을 미칩니다.
생존을 위한 진화적 전투에서 바이러스는 감염을 촉발하고 지속시키는 전략을 개발했습니다. 예를 들어 에볼라 바이러스는 일단 숙주 세포 안으로 들어가면 분자 경로를 장악하여 스스로 복제하고 결국 세포 밖으로 다시 혈류로 들어가 더 멀리 퍼질 수 있습니다.
그러나 에볼라와 다른 많은 바이러스의 경우 우리 자신의 세포에 방어 기능이 없는 것은 아닙니다. Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 연구에서 펜실베니아 대학교 수의과대학 과학자들이 이끄는 팀은 인간 세포가 에볼라 바이러스의 탈출 능력을 방해하는 방법을 발견했습니다.
바이러스와 숙주 단백질 사이의 상호 작용은 숙주 세포가 단백질 소화 및 재활용을 담당하는 경로의 활동을 증가시키도록 자극한다고 연구팀은 발견했습니다. autophagy "self-eating"으로 알려진 이 활동은 더 적은 수의 바이러스 입자가 숙주 세포의 표면에 도달하도록 하여 혈류로 빠져나가 감염을 더 전파할 수 있는 수를 줄입니다.
Penn Vet의 교수이자 이 연구의 수석 저자인 Ronald N. Harty는 "이 상호 작용은 타고난 방어 메커니즘의 일부인 것 같습니다."라고 말합니다. "인간 세포는 특히 주요 에볼라 바이러스 단백질을 표적으로 삼아 세포가 폐기물을 처리하고 재활용하는 방법인 자가포식 경로로 유도하는 것으로 보입니다."
이번 조사는 하티 연구실의 오랜 초점 영역인 에볼라 바이러스와 마르부르크 바이러스 모두에서 발견되는 바이러스 단백질 VP40과 다양한 인간 단백질 사이의 상호작용에서 나왔다. 그룹의 이전 작업에서 그들은 PPXY 모티프로 알려진 VP40의 한 영역이 특정 숙주 단백질의 WW 도메인으로 알려진 해당 모티프에 결합한다는 것을 발견했습니다.
많은 경우에 이 PPXY-WW 상호 작용으로 인해 더 많은 바이러스 입자가 "버딩"이라고 하는 과정에서 세포를 빠져나갑니다. 그러나 그 과정에서 역할을 하는 것으로 생각되는 다양한 숙주 단백질을 스크리닝하는 과정에서 Harty와 박사후 연구원인 Jingjing Liang은 VP40과 결합할 때 정반대의 역할을 하여 발아를 감소시키는 몇 가지를 발견했습니다. 이 중 하나는 2017년 PLOS Pathogens 논문에 보고된 Bag3라는 단백질이었습니다 .
에볼라는 잠재적으로 치명적인 바이러스이지만 Harty와 동료들은 바이러스 자체를 VP40을 발현하는 바이러스 유사 입자(VLP)로 대체하여 Biosafety Level 2 실험실에서 안전하게 작업을 연구할 수 있습니다. 이 VP40 VLP는 감염성이 없지만 실제처럼 숙주 세포에서 싹을 틔울 수 있습니다.
새로운 연구에서 Penn Vet 연구원과 Texas Biomedical Research Institute의 동료들은 Bag3가 발아를 감소시키는 메커니즘에 대해 더 깊이 파헤쳤습니다. Bag3는 "공동 샤페론(co-chaperone)" 단백질로 알려져 있으며, 다른 단백질과 복합체를 형성하고 소화되기 위해 이동하는 동안 궁극적으로 자가포식 과정의 일부인 오토리소좀(autolysosomes)이라는 소기관에서 샤페론을 돕습니다. VP40 VLP를 사용하여 Harty의 그룹은 VP40이 Bag3에 결합하여 단백질 복합체를 형성함을 확인했습니다. 연구원들이 이 복합체의 형성을 차단하는 것으로 알려진 화합물을 추가했을 때 VP40이 방출되는 것을 보았습니다. VLP 신진 활동은 이후에 증가했습니다.
VP40의 활동을 실시간으로 추적하기 위해 팀은 강력한 공초점 현미경을 사용하여 관심 있는 각 행위자를 다른 형광 태그로 표시했습니다. 그들은 Bag3가 autophagy를 겪게 될 세포의 소포에서 VP40을 격리하는 데 관여한다는 것을 관찰했습니다. 이 소포에 갇혀 세포 "재활용 센터"로 향하는 VP40은 세포막과 새싹으로 이동할 수 없었습니다.
"우리가 보여준 가장 흥미로운 것 중 하나는 화물의 선택성이라고 생각합니다."라고 Liang은 말합니다. "우리는 autophagy가 수동적으로 발생하지 않는다는 것을 보여줍니다. Bag3는 PPXY-WW 상호 작용을 통해 VP40을 대상으로 autophagy를 수행합니다."
연구원들이 autophagy를 강화하는 약물인 rapamycin을 추가했을 때 VP40 격리가 증가하고 VLP 발아가 감소했습니다. 라파마이신은 세포가 성장하기 위해 원료가 필요할 때 단백질 합성을 활성화하는 세포 센서인 mTORC1이라는 단백질 복합체가 지배하는 경로의 활동을 억제함으로써 작동합니다. 연구원들은 이 경로가 에볼라 감염을 조절하는 데 중요한 것으로 보인다는 것을 발견했습니다. Biosafety Level 4 실험실에서 수행된 살아있는 바이러스에 대한 실험에서 그들은 바이러스가 mTORC1 신호를 활성화하여 세포 "공장"이 바이러스가 확장 및 확산하는 데 필요한 물질을 생산하도록 할 수 있음을 관찰했습니다. 대조적으로, 라파마이신으로 mTORC1을 억제하면 바이러스가 세포의 자가소화소체에 의해 소화되는 자가포식 경로로 향하게 됩니다.
"바이러스는 세포가 성장하기를 원하므로 mTORC1을 활성화합니다."라고 Harty는 말합니다. "Autophagy는 세포 물질의 균형을 유지하면서 그 반대입니다."
자가포식은 정상적인 세포 과정에 중요하며, 세포가 불필요하거나 잘못 접힌 단백질 및 떠다니는 다른 물질로 어수선해지지 않도록 합니다. 그러나이 연구는 또한 autophagy가 유해한 감염을 방어하기 위해 신체에 의해 활용될 수 있음을 시사합니다.
"우리의 개념은 이것이 우리 몸과 바이러스 사이의 군비 경쟁의 일부라는 것입니다."라고 Liang은 말합니다. "바이러스는 자신과 자신의 생존을 위해 환경을 형성하기를 원하므로 mTORC1을 조작하도록 진화했습니다. 그러나 세포는 이 경로를 사용하여 바이러스 감염을 방어할 수도 있습니다."
에볼라에 대한 인체의 선천적 방어에 대한 이러한 통찰을 통해 연구원들은 자가포식이 마르부르크 열병과 라사 열병을 유발하는 것과 같은 다른 출혈성 바이러스 감염의 요인이 될 수 있는지 확인하기를 희망합니다. 그리고 현재 실험은 주로 인간 간 세포주를 사용하여 수행되었지만, 팀은 autophagy와 mTORC1 경로가 면역 체계의 대식 세포와 같은 다른 세포 유형의 바이러스 방어에 관여하는지 여부도 테스트하고 싶습니다. 전염병.
궁극적으로 Harty, Liang 및 동료들은 가능한 한 많은 바이러스 취약점을 찾아 바이러스 유입에서 종료까지 다양한 감염 단계를 목표로 하는 치료 칵테일의 한 구성 요소가 될 수 있는 약물을 알리는 데 도움이 되기를 희망합니다.
Harty는 "이 모든 것은 바이러스-숙주 상호 작용을 이해하고 이를 이해함으로써 감염을 늦추거나 중지하기 위해 개입하는 우리의 전반적인 목표와 함께 연결됩니다."라고 말했습니다.
Ronald N. Harty는 University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine의 병리생물학 및 미생물학 교수입니다.
Jingjing Liang은 Penn's School of Veterinary Medicine의 박사후 연구원입니다.
Harty와 Liang의 공동 저자는 Texas Biomedical Research Institute의 Marija A. Djurkovic과 Olena Shtanko였습니다. Liang은 연구의 주 저자였고 Harty는 교신 저자였습니다.
이 작업은 National Institutes of Health(Harty에 AI138052, AI139392, AI153815 및 EY031465를 부여하고 Shtanko에 AI154336 및 AI151717을 부여함)에 의해 부분적으로 지원되었습니다.
출처 : https://www.sciencedaily.com/