항혈소판제 Clopidogrel 과 산분비차단제를 병용하면 Clopidogrel 효과가 어느 정도 감소되나

[온누리산소약국]

항혈소판제  Clopidogrel 과  

산 분비 차단제 (PPI)를 병용하면

Clopidogrel 효과가 어느 정도 감소되나

어떤 PPI 제제를 선택 해야하나

 

[그림]Clopidogrel 복용자가 위장 출혈 방지 목적으로

      산 분비 차단제(PPI)를 함께 복용하면

      Clopidogrel 약효가 없어지고 급성 심근 경색 등이 발생한다.

      원래 불활성인 Clopidogrel은 간에서 약물 대사효소

      Cyp2C19에 의해 활성화 되어야하는데 Omeprazole 같은

      산분비 차단제가 약물 대사효소의 작용을 억제하여

      Clopidogrel의 약효 발현을 감소시켜 버리기 때문이다.

항 혈소판 약 Clopidogrel 은

위장 출혈을 일으킬 수 있는 약이므로

산 분비를 강하게 차단하는

Omeprazole 과 같은 PPI 제제를 병용해 왔다.

[그림] 불활성인 Clopidogrel은 간에서 2단계에 걸쳐

       약물 대사효소에 의해 활성화되어야 약효를 발휘한다.

Clopidogrel은 복용 후 활성체로 변해야

약효를 발휘한다는 것은 잘 알려진 사실이다.

PPI 제제는 Clopidogrel이 활성화 되는 것을

억제한다는 사실도 알려져왔다.

[그림] 심장병이나 뇌졸중 병력자들은 합병증 발작을 방지하기 위하여

       아스피린과 Clopidogrel 를 장기 복용하므로

       위장 출혈의 부작용을 막기 위하여 산 분비 차단제 (PPI)를

       병용하게 된다.

또한 PPI 제제가 Clopidogrel의 약효를

감소시킬 뿐아니라

순환기 합병증을 악화시켜

사망률이 증가한다는 사실이 알려져 왔다.

그러나 아직 까지는 PPI 제제가 어떻게

Clopidogrel 의 약효를 감소 시키느냐에 대한

임상 학적 연구가 없었다.

 

[그림] Clopidogrel 은 소장에서 흡수 될때 그 흡수를 방해하는

       약물들이 있다. 또한 간에서 약물대사 효소에의해

       Clopidogrel이 활성체로 변해야할 때 이들 약물 효소를

       억제하는 약물들이 있다.  

       따라서 Clopidogrel 처럼 장기 복용해야하는 약물은

       반드시 약물 병용 시 발생하는 약물 상호작용을 잘 알아야한다.

그럼에도 불구하고 Clopidogrel 과

가장 많이 병용해온 Omeprazole에 대해서는

이미 미국 FDA가

그 병용을 금지하라는 조치를 내렸다.

 

[그림] Clopidogrel 에 작용하는 약물대사 효소는

      개개인의 유전적 체질(Polymorphism)에 따라

      작용을 안할수도 있다. 이러한 경우 그 개인에게는

      Clopidogrel 의 약효가 없다.

      이러한 자를 Clopidogrel 내성이라한다

      Clopidogrel 내성 인자는 특히 아시아인에게 50%나 된다.

이제야 밝혀진 바에 의하면

Clopidogrel 과 Omeprazole은

이 두 약물을 동시 복용했을 때

Clopidogrel이 약효를 발휘하지 못하고

불활성체로 배설되는 것이

무려 51%나 된다는 것이 밝혀 졌다.

 

[그림]약효를 결정하는 여러가지 조건들 중에서

      약효에 대한 개개인의 유전적 차이(Pharmacogenetic)

      와 약물 복용 시간(Drug Administration)등이 중요하다.

Clopidogrel을 먼저 복용시키고

12시간 후 Omeprazole을 복용시켰을 때에도

Clopidogrel이 불활성체로

배설되는 것이 무려 37%나 된다.

Clopidogrel의 복용량을 두 배로

증량시켜 Omeprazole과 동시 복용시켰을 때에도

Clopidogrel이 불활성체로 배설되는 것이

44%나 된다.

[그림] 불활성체인Clopidogrel 이 활성체로 변화된 후

       혈소판에 있는 수용체  (P2Y12)를 막아 버리면

       이 혈소판은 응집력을 상실하게 된다.

       원래 이 혈소판 수용체(P2Y12)에 ADP가 결합하면

       혈소판은 응집력을 발휘하게된다. 결과적으로 혈소판끼리

       응집하여 혈전으로 악화 된다.

한편 Clopidogrel 과 Pantoprazole을

병용한 경우는

Clopidogrel이 불활성체로

배설되는 것은 불과 19%에 불과 했다.

따라서 본 발표자들은

PPI 제제가 Clopidogrel의 활성화를

억제하는 정도는

제제간에 많은 차이를 나타낸다고 했다.

현 시점에서는

Clopidogrel 과 병용하기에 적절한

PPI제제는 Pantoprazole이라고 발표하였다.

[그림] 혈전이 형성되는 과정은 면역계 단핵구(Monocyte)가

       여러가지 cytokine 을 분비하기 시작하고

       혈소판(Platelet)이 응집하고 이어 백혈구가 집결하며 

       Fibrin이 응고하는 등 매우 다양한 병태가 전개

이상은 하버드 의대 와 Florida 의대 등

여러 연구 기관과의 협력 연구 결과이며

Nature 임상 약리학 지 최신호를 통해 발표된 것이다.

[그림] Clopidogrel 이 활성체로 변화하는 과정은

       2단계이며 각각 단계에서 약물 대사 효소인

       CyP2C19가  작용한다 산분비 차단제 PPI는

       이 효소의 작용을 억제 한다.

병용 투약 방법 별

불활성체 배설률

Clopidogrel 은 Omeprazole 과 동시 투약하는 경우는

Clopidogrel 의 50%이상이 활성화 되지 못하여

그만큼 약효가 감소 되었다.  

한편 Pantoprazole을 병용한 경우는

Clopidogrel 의 86%가 활성체로 작용하였으며

그 만큼 약효를 유지 할 수 있었다.

Clopidogrel	PPI	투약 시간	Clopidogrel 불활성체배설	Clopidogrel 활성체
첫 날300mg 그 후1일 75mg	Omeprazole 1일 80mg	동시 복용	51%	60%
첫 날300mg 그 후1일 75mg	Omeprazole 1일 80mg	12시간 차이	37%	53%
첫 날600mg 그 후1일 150mg	Omeprazole 1일 80mg	동시 투약	44%	59%
첫 날300mg 그 후1일 75mg	Pantoprazole 1일 80mg .	동시 투약	19%	86%
각 병용 군 의 대상자: 각각 56-66명

위 표에서 나타난 바와같이

두 약물의 상호작용을 피할 수 있도록

12시간 차이를 두고

Clopidogrel을 먼저 투약한 경우도

Clopidogrel의 불활성체가 37%나 되었다.

이는 Omeprazole의 억제 작용이 시간 의존성이기

때문으로 설명하고 있다.

[그림] Clopidogrel 은 소장에서 흡수 될때 그 흡수를 방해하는

      약물들이 있다. 또한 간에서 약물대사 효소에 의해

      Clopidogrel이 활성체로 변해야할 때 이들 약물 효소를

      억제하는 약물들이 있다.

      따라서 Clopidogrel 처럼 장기 복용해야 하는 약물은

      반드시 약물 병용 시 발생하는 약물 상호작용을 잘 알아야한다.

즉 간에서 Omeprazole의 억제 작용이

충분히 나타나기 위해서는

이 두 약물이 간 내에서

동시에 머무는 시간이

충분히 길어야 함을 의미한다.

따라서 PPI와 Clopidogrel 을

병용 투여 하는 경우는

시간 차를 둘 필요가 없다고 설명 하였다.  

 

[그림] Clopidogrel 와 아스피린의  혈소판에 대한 작용

       Clopidogrel : ADP 가 결합해야 할 수용체를 막아버린다.

       아스피린(ASA) : Thromboxane A가 결합 해야 할 수용체를 막는다.

 

[그림]항혈소판제제를 사용하면 혈소판의 활성이 저하되어

      혈소판의 응집력이 상실되지만 이 상실 정도는

      약 마다 차이가 있다. 따라서 약 마다의 약효의 차이는

      혈액 중에 남아있는 혈소판 활성도를 측정하여 비교한다.

Pantoprazole 병용 군의 약효

Omeprazole 병용 군 보다 5배

Clopidogrel 의 약효는

혈액의 응집력을 비교하거나

혈소판 활성도를 비교하여 평가한다

Clopidogrel	PPI	투약 시간	혈액의 잔존 응집력 (MPA)	혈소판 활성도 VASP_PRI
첫 날300mg 그 후 1일 75mg	Omeprazole 1일 80mg	동시 복용	8.0	20.7
첫 날300mg 그 후 1일 75mg	Omeprazole 1일 80mg	12시간차이	5.6	27.1
첫 날600mg 그 후 1일 150mg	Omeprazole 1일 80mg	동시 투약	8.1	19.0
첫 날300mg 그 후 1일 75mg	Pantoprazole 1일 80mg .	동시 투약	4.3	3.9
각 병용 군 의 대상자: 각각 56-66명

위 표에서 처럼

혈소판 활성도면에서 보았을 때

Pantoprazole 병용 군이

Omeprazole 병용 군보다

항혈소판 작용이 5배나 강하다.

 

[그림] Clopidogrel이나 아스피린은 위장출혈을 일으킬 수 있는

      약들이므로 장기 복용하면 위장 궤양을 유발한다. 

      따라서 위장 궤양 병력자나 노인이나 기타 소염진통제를

      복용하는 자들은 필히 산분비 차단제를 병용하여 위장 궤양

      발생을 막아야한다.

      이러한 목적으로는 가장 강한 산분비차단제; PPI를 사용한다.  

산 분비 억제제 H2-차단제의 경우

Clopopidogrel 의 위장 출혈을 막기 위해

PPI 대신

Famotidine 같은 H2-차단제를 병용할 수 있다.

그러나 H2-차단제는 위장 출혈 억제 작용이

PPI 만큼 강하지 못하다.

 

H2-차단제 중에서는

Cimetidine 하나만

Clopidogrel 의 활성화를 억제한다.

따라서 H2-차단제를 어차피 선택하는 경우에는

기타 Ranitidine, Famotidine 등

H2-차단제를 병용해야한다. 

 

Clopidogrel의 활성화 억제 작용

Clopidogrel은 그 자체는 불활성이다.

간에서 약물 대사 효소 (Cytochrome P 2C19)가

Clopidogrel을 산화시켜 활성체로 변화시켜준다.

PPI 제제는 바로 이 약물 대사 효소의 작용을 억제한다.

[근거]

Clinical Pharmacology & Therapeutics (2011) 89 1, 65?74. doi:10.1038/clpt.2010.219

Differential Effects of Omeprazole and Pantoprazole on the Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Clopidogrel in Healthy Subjects: Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Comparison Studies

D J Angiolillo¹, C M Gibson², S Cheng³, C Ollier⁴, O Nicolas⁴, L Bergougnan⁵, L Perrin⁶, F P LaCreta⁷, F Hurbin⁴ and M Dubar⁵

1.   ¹Division of Cardiology, University of Florida College of Medicine, Jacksonville, Florida, USA

2.   ²Division of Cardiology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

3.   ³Clinical and Exploratory Pharmacology, sanofi-aventis, Bridgewater, New Jersey, USA

4.   ⁴Global Metabolism and Pharmacokinetic Department, sanofi-aventis Recherche Developpement, Montpellier, France

5.   ⁵Clinical Pharmacology and Exploratory Department, sanofi-aventis Recherche Developpement, Chilly Mazarin, France

6.   ⁶Biostatistics Department, sanofi-aventis Recherche Developpement, Montpellier, France

7.   ⁷Discovery Medicine and Clinical Pharmacology, Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, USA