희귀 유전병의 원인 메커니즘

[아름이]

희귀 유전병의 원인 메커니즘
날짜:
2023년 2월 8일
원천:
Charité - Universitätsmedizin 베를린
요약:
연구자들은 극히 드문 유전병인 BPTA 증후군이 어떻게 발생하는지 자세히 조사했습니다. 단백질 전하의 변화는 세포의 자가 조직화를 방해하여 발달 장애를 일으킵니다. 연구팀은 또한 뇌 발달 장애 및 암 소인과 같은 다양한 조건과 관련된 수백 가지의 유사한 유전적 변화를 확인했습니다. 이 메커니즘은 설명할 수 없는 수많은 질병과 건강 상태의 원인이 될 수 있습니다.

전체 이야기
Charité - University of Universitätsmedizin Berlin, Max Planck Institute for Molecular Genetics(MPIMG), University Hospital Schleswig-Holstein(UKSH)의 연구원들은 극도로 희귀한 유전 질환인 BPTA 증후군이 어떻게 발생하는지 자세히 조사했습니다. 단백질 전하의 변화는 세포의 자가 조직화를 방해하여 발달 장애를 일으킵니다. 연구팀은 또한 뇌 발달 장애 및 암 소인과 같은 다양한 조건과 관련된 수백 가지의 유사한 유전적 변화를 확인했습니다. 현재 Nature * 저널에 기술된 이 메커니즘은 설명 할 수 없는 수많은 질병과 건강 상태의 원인이 될 수 있습니다.

수천 가지의 유전적 변화가 다양한 질병, 장애 및 상태와 관련되어 있습니다. 그러나 이러한 돌연변이가 정확히 어떻게 질병을 일으키는지는 명확하지 않습니다. 그 변화가 지금까지 거의 알려지지 않은 세포 내부의 기능과 3차원 구조가 무질서한 단백질 부분과 관련이 있기 때문이다. Charité의 의료 및 인간 유전학 연구소의 Martin Mensah 박사는 "이러한 종류의 단백질 세그먼트가 무엇을 담당하는지 연구하기는 어렵습니다. 왜냐하면 많은 경우에 효과를 내기 전에 다른 분자와 상호 작용해야 하기 때문입니다."라고 말했습니다. 그는 Charité가 Charité의 베를린 보건 연구소(BIH)와 함께 운영하는 디지털 임상 과학자 프로그램의 펠로우이자 연구의 첫 번째 저자 2명 중 한 명입니다. "BPTA 증후군을 예로 들면,

BPTA는 "brachyphalangy, polydactyly and tibial aplasia/hypoplasia"를 의미합니다. 환자는 사지, 얼굴, 신경계, 뼈 및 기타 기관에 영향을 미치는 심각한 기형을 가지고 있습니다. 전 세계적으로 10건 미만의 문서화된 사례가 있으므로 이 질병은 극히 드뭅니다. 이 증후군의 원인을 규명하기 위해 연구원들은 영향을 받은 환자 5명의 유전 정보를 해독하고 그들 모두에서 HMGB1 단백질의 변화를 발견했습니다. 프레임시프트 돌연변이로 알려진 것으로 인해 단백질 구조의 마지막 1/3은 일반적인 음전하가 아닌 양전하를 띤다.

핵소체는 굳어진다

전하의 변화는 HMGB1이 세포 단백질 공장의 일부가 조립되는 세포 핵의 작은 영역인 핵소체에 모여 있는 경향이 있는 단백질과 유사하다는 것을 의미합니다. 이 역할은 nucleolus를 세포의 생존력에 결정적으로 만듭니다. 연구팀이 분리한 단백질과 세포 배양 실험을 통해 밝혀낸 것처럼 변이된 HMGB1 단백질은 현재 양전하를 띤 말단 부분을 갖고 있어 부적절하게 핵소체 쪽으로 끌어당겨진다. 그리고 단백질의 신장도 더 단단해졌기 때문에 HMGB1 단백질도 서로 뭉칩니다. MPIMG의 연구원이자 이 연구의 다른 제1 저자인 Henri Niskanen 박사는 "현미경 아래에서 우리는 이것이 핵소체가 자체의 액체와 같은 특성을 잃고 점점 더 단단해지는 원인이 된다는 것을 볼 수 있었습니다."라고 설명했습니다.

이러한 핵소체의 응고는 세포의 중요한 기능에 악영향을 미칩니다. 돌연변이가 없는 세포보다 돌연변이된 단백질이 있는 세포가 더 많이 배양에서 죽었습니다. UKSH의 인간 유전학 연구소장이자 이 연구의 세 명의 수석 저자 중 한 명인 Malte Spielmann 교수는 다음과 같이 결론을 내립니다. 단백질이 핵소체에 잘못 축적되어 중요한 기능에 악영향을 미칩니다. 이것은 유기체의 발달에 장애를 초래합니다."

기존 질병에 대한 새로운 설명

초기 발견에 따라 연구원들은 유사한 사례를 찾기 위해 수천 명의 DNA 시퀀스가 ​​포함된 데이터베이스를 검색했습니다. 그들은 66개의 단백질에서 단백질의 마지막 부분에 양전하와 더 단단한 특성을 부여하는 600개 이상의 돌연변이를 식별할 수 있었습니다. 이러한 돌연변이 중 101개는 이전에 신경 발달 장애 및 암에 대한 감수성 증가를 포함한 다양한 질병과 관련이 있었습니다. 13개의 선택된 단백질에 대해 팀은 돌연변이가 핵소체에 대한 특별한 친화력을 제공하는지 알아보기 위해 세포 배양을 연구했습니다. 그중 12명이 그랬다. 테스트한 단백질의 약 절반이 핵소체의 기능을 손상시켰기 때문에 BPTA 증후군에서 발견된 질병 메커니즘과 유사했습니다.

"우리가 BPTA 증후군에서 발견한 이 질병을 일으키는 메커니즘은 다른 많은 질병과 상태에도 관련될 수 있습니다. Charité의 유전학. "그래서 우리는 다른 많은 질병을 설명하는 데 도움이 될 수 있는 문을 열었습니다. 이제 진정한 작업이 시작됩니다."

새로 확인된 메커니즘은 적어도 일부 질병에 대한 새로운 치료 접근 방식으로 이어질 수 있습니다. "종양은 영향을 받은 세포의 유전적 변화에 기인합니다. "이것은 우리가 단백질의 무질서한 부분에 의해 매개되는 세포의 자가 조직화에 개입함으로써 미래에 암이 발생하는 것을 예방할 수 있음을 의미합니다."

출처 : https://www.sciencedaily.com/