﻿항암제를 보다 다재다능하게 재설계합니다.

항암제를 보다 다재다능하게 재설계합니다. 특정 유전자 발현 경로의 제어는 많은 질병의 더 나은 치료에 박차를 가할 수 있습니다. 날짜: 2023년 2월 15일 원천: 라이스 대학교 요약: 과학자들은 질병 치료 방법을 바꿀 수 있는 합성 생물학의 위업인 포유류 세포의 유전자 발현을 제어하기 위해 널리 사용되는 암 치료 시스템을 사용합니다. 전체 이야기 Rice University의 과학자들은 질병 치료 방법을 바꿀 수 있는 합성 생물학의 위업인 포유류 세포의 유전자 발현을 제어하기 위해 널리 사용되는 암 치료 시스템을 도입했습니다. 화학 및 생체분자 공학자인 Xue Sherry Gao의 연구실은 암, 면역 장애, 바이러스 감염 및 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 효과적인 도구로 사용되는 소분자인 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC)의 치료 가능성을 더욱 활용하는 방법을 발견했습니다. Gao와 공동 연구자들은 PROTAC 분자 인프라를 재설계하여 두 단백질이 유도자로 알려진 특정 세 번째 분자가 있을 때만 함께 결합하는 메커니즘인 화학적으로 유도된 이합체화(CID)를 달성하는 데 사용될 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 Journal of the American Chemical Society에 발표된 연구에 설명되어 있습니다 . Gao는 "이것의 참신함은 이 두 가지 메커니즘을 결합하여 신체의 원하는 위치에서 원하는 기간 동안 유전자 활성화를 유도하는 제어 범위입니다."라고 말했습니다. "작은 분자는 유전자 발현을 켜고 끄는 스위치 역할을 할 수 있습니다."라고 그녀는 말했습니다. "시간 제어는 작은 분자가 살아있는 유기체에 의해 대사된다는 사실의 결과입니다. 이것이 의미하는 바는 특정 유전자가 일정 시간 동안 발현되도록 일정을 잡을 수 있다는 것입니다. "공간 제어 측면에서 우리는 시스템이 필요한 신체의 기관이나 부위에만 시스템을 전달할 수 있습니다."라고 Gao는 계속 말했습니다. "약물이 몸 전체를 통과하여 불필요하고 유해한 독성을 생성하도록 할 필요가 없습니다." CID 메커니즘은 많은 생물학적 프로세스의 핵심 부분이며 지난 20년 동안 과학자들은 의료, 연구 및 제조 요구를 충족시키기 위해 이를 엔지니어링하는 다양한 방법을 고안했습니다. 이 개발은 생물학적 시스템에 대한 공학적 접근 방식을 취하고 새로운 자원을 활용하기 위해 메커니즘을 용도 변경하는 합성 생물학의 영향력이 커지고 있음을 강조합니다. 이전에는 라파마이신으로 알려진 시롤리무스. 유도제로 작용할 수 있고 체내에서 여러 세포 경로가 있는 CID 시스템을 형성할 수 있는 분자의 예입니다. 1972년 이스터 섬의 토양 박테리아에서 발견된 이 화합물은 항종양 및 면역 억제제로 사용되었습니다. 보다 최근에는 연구원들이 손상된 세포를 청소하는 소기관인 리소좀을 활성화하는 세포 경로를 방해할 수 있다는 것을 발견한 후 잠재적인 노화 방지 약물로 선전되었습니다. Gao는 "CID 시스템은 분자 상호작용을 정밀하게 제어할 수 있기 때문에 매력적인 도구이며, 이는 차례로 예를 들어 당뇨병 환자의 인슐린 생산이나 암 환자의 종양 성장과 같은 생물학적 결과를 활성화하거나 억제할 수 있습니다."라고 말했습니다. "지금은 기능적이고 효율적인 CID 시스템의 수가 제한되어 있습니다."라고 그녀는 덧붙였습니다. "미충족 니즈를 해결하고 싶었습니다. 이미 치료제로 좋은 결과를 보이며 사용되고 있는 PROTAC을 CID 툴박스를 확장할 수 있는 기회로 봤습니다." PROTAC은 종양에서 발견되는 것과 같은 특정 단백질을 표적으로 삼아 분해합니다. 분자의 한 쪽은 표적이 된 유해 단백질에 결합하고 다른 쪽은 단백질 분해를 시작하는 특정 효소를 표시하며 세 번째 요소는 두 쪽을 함께 연결합니다. Gao는 "이 메커니즘을 센서에 의존하여 목표물을 추적하는 스마트 미사일과 유사하다고 생각할 수 있습니다."라고 말했습니다. "파괴하려는 단백질을 '표적 단백질'이라고 하고 표적 단백질에 결합하는 PROTAC 시스템의 일부를 '탄두'라고 부르기 때문에 어휘도 이런 의미에서 암시적입니다. 우리는 대신 유전자 발현을 제어하기 위해 이 시스템을 하이재킹하고 있습니다." 다른 약물에 비해 PROTAC의 장점은 소량으로도 효과가 있고 약물 내성이 발생하지 않는다는 것입니다. 암 치료용으로 승인된 1,600개 이상의 PROTAC 소분자가 있으며, 100개 이상의 인간 단백질 표적에 작용합니다. "PROTAC은 암을 유발할 가능성이 있는 특정 활성화 또는 조절 이상 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 발암성 단백질에 대해 매우 효율적이고 매우 특이적으로 작용합니다."라고 Gao는 말했습니다. "우리는 그 효율성과 정확성을 활용하고 새로운 방식으로 작동시키기를 원했습니다. 우리는 단백질 분해 시스템에서 유전자 활성화 시스템으로 PROTAC을 재설계했습니다. "궁극적으로 이것이 실제 질병을 치료하는 맥락에서 유용하다는 것이 입증되기를 바랍니다."라고 그녀는 계속했습니다. "유전자가 신체에서 언제 어디서 활성화되는지 조절하는 능력은 광범위한 의학적 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 프로젝트의 주요 목표는 CRISPR 게놈 편집자를 포함하여 소분자 제어 유전자 발현 시스템을 갖추는 것입니다." Gao는 Rice의 TN Law 화학 및 생체 분자 공학 조교수이자 생명 공학 및 화학 조교수입니다. 이 연구는 Baylor College of Medicine의 Zheng Sun 연구실과 공동으로 개발되었습니다. 국립 과학 재단(2143626), 로버트 A. 웰치 재단(C-1952), 국립 보건원(HL157714, HL153320, DK111436, AG069966, ES027544), 존 S. 던 재단, 클리포드 장로 화이트 그레이엄 기부 연구 기금, Baylor College of Medicine의 심혈관 연구 기관, Dan L. Duncan 종합 암 센터(P30CA125123), 특별 연구 우수 프로그램(P50CA126752), 정밀 환경 건강을 위한 걸프 코스트 센터(P30ES030285) 및 Texas Medical Center Digestive Diseases Center(P30DK056338)가 연구를 지원했습니다. 출처 : <a href="https://www.sciencedaily.com/" target="_blank" class="ke-link">https://www.sciencedaily.com/</a>