단백질 방울은 많은 유형의 유전병을 일으킬 수 있습니다

[아름이]

단백질 방울은 많은 유형의 유전병을 일으킬 수 있습니다
날짜:
2023년 2월 8일
원천:
막스-플랑크-게젤샤프트
요약:
세포 응축물의 기능 장애는 선천성 기형, 일반적인 질병 및 암과 관련된 질병 메커니즘이라고 새로운 연구에서 제안합니다.

전체 이야기
대부분의 단백질은 "세포 응축물"이라고도 알려진 세포의 뚜렷한 단백질이 풍부한 물방울에 국한됩니다. 이러한 단백질에는 주소 레이블 기능을 하는 시퀀스 기능이 포함되어 있어 어떤 응축물이 이동할지 단백질에 알려줍니다. 라벨이 망가지면 단백질이 잘못된 응축물에 들어갈 수 있습니다. 임상 의학 및 기초 생물학 분야의 국제 연구팀에 따르면 이것이 해결되지 않은 많은 질병의 원인이 될 수 있습니다. 연구 결과는 Nature 저널에 실렸습니다 .

BPTA 증후군 환자는 특징적으로 짧은 손가락과 추가 발가락, 다리의 경골이 없고 뇌 크기가 작은 기형 사지를 가지고 있습니다. 연구자들이 알아낸 바와 같이, BPTAS는 필수 단백질이 세포핵에 있는 큰 단백질성 작은 물방울인 핵소체로 이동하게 하는 특별한 유전적 변화에 의해 발생합니다. 결과적으로 핵소체의 기능이 억제되고 발달병이 발생합니다.

"이 한 가지 질병에서 우리가 발견한 것은 더 많은 장애에 적용될 수 있습니다. 한 번만 존재하는 희귀 유니콘이 아닐 가능성이 높습니다. 우리는 그것을 찾는 방법을 몰랐기 때문에 지금까지 현상을 볼 수 없었습니다."라고 Denise는 말합니다. Horn, Charité - Universitätsmedizin Berlin의 의료 및 인간 유전학 연구소의 임상 유전학자.

막스 플랑크 분자 유전학 연구소(MPIMG)의 과학자들, 슐레스비히-홀슈타인 대학 병원(UKSH) 및 전 세계의 기여자들과 협력하여 팀은 다음으로 이어질 수 있는 새로운 진단의 문을 열고 있습니다. 수많은 다른 질병의 해명과 가능한 미래 치료법.

MPIMG의 연구 그룹 리더인 Denes Hnisz는 "우리는 유전병과 암을 포함한 광범위한 질병에서 작용할 수 있는 새로운 메커니즘을 발견했습니다."라고 말했습니다. "사실, 우리는 600개 이상의 유사한 돌연변이를 발견했으며, 그 중 101개는 다른 장애와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다."

Lübeck and Kiel에 있는 UKSH의 인간 유전학자 Malte Spielmann은 "실제 작업은 이제 막 시작되었습니다."라고 덧붙입니다. "우리는 그러한 질병을 유발하는 돌연변이를 가진 더 많은 유전자를 발견할 것이며 이제 그들의 작용 방식을 테스트할 수 있습니다."

비정상적인 돌연변이

영향을 받은 개인은 사지, 얼굴, 신경 및 뼈 시스템의 복잡하고 눈에 띄는 기형을 가지고 있으며 이미 긴 질병 이름인 "brachyphalangy-polydactyly-tibial aplasia/hypoplasia syndrome"(BPTAS)으로 부분적으로만 설명됩니다.

Charité의 의료 및 인간 유전학 연구소의 임상 유전학자인 Martin Mensah는 "전 세계적으로 10건 미만의 문서화된 사례로 이 질병은 희귀할 뿐만 아니라 매우 희귀합니다."라고 말했습니다. 원인을 추적하기 위해 그와 그의 동료들은 영향을 받은 5명의 게놈을 해독했고 모든 환자에서 단백질 HMGB1의 유전자가 변경되었음을 발견했습니다.

이 단백질은 세포 핵에서 유전 물질을 구성하는 임무를 갖고 있으며 예를 들어 유전자를 판독하기 위해 다른 분자와 DNA의 상호 작용을 촉진합니다.

생쥐에서 두 염색체의 유전자가 완전히 소실되면 치명적이며 배아가 사망합니다. 그러나 하나의 사본만 돌연변이된 일부 환자의 경우 세포는 다른 염색체의 손상되지 않은 사본을 사용하여 경미한 신경 발달 지연만 초래합니다. 그러나 새로 발견된 사례는 이 계획에 맞지 않았습니다.

Charité(BIH)와 Charité의 Berlin Institute of Health에서 운영하는 Clinician Scientist Program의 펠로우인 Mensah는 "관련이 없는 5명의 개인은 모두 동일한 매우 희귀한 장애를 가지고 있었고 거의 동일한 돌연변이를 가지고 있었습니다."라고 말했습니다. "이것이 우리가 HMGB1 돌연변이가 질병의 원인이라고 확신하는 이유입니다. 그러나 그 시점에서 우리는 유전자 산물이 어떻게 기능적으로 질병을 유발했는지, 특히 기능 상실 돌연변이가 다른 표현형."

하전 단백질 확장

자세히 살펴보면 HMGB1의 다른 돌연변이가 다른 결과를 가져온다는 것이 밝혀졌습니다. 시퀀싱 데이터는 심각한 기형이 있는 영향을 받은 개인에서 HMGB1 유전자의 마지막 1/3에 대한 판독 프레임이 이동되었음을 보여주었습니다.

단백질로 변환된 후 해당 영역은 이제 더 이상 음전하를 띠지 않고 양전하를 띤 아미노산 빌딩 블록을 갖습니다. 정확히 3개의 연속된 문자가 항상 단백질의 하나의 빌딩 블록을 코딩하기 때문에 3으로 나눌 수 없는 많은 유전 문자가 시퀀스에서 누락된 경우 이런 일이 발생할 수 있습니다.

그러나 단백질의 꼬리 부분에는 정의된 구조가 없습니다. 대신, 이 부분은 느슨한 고무줄처럼 분자 밖으로 늘어져 있습니다. 이러한 단백질 꼬리("본질적으로 무질서한 영역"이라고도 함)의 목적은 종종 다른 분자와 결합할 때만 효과적이기 때문에 연구하기 어렵습니다. 그렇다면 그들의 돌연변이가 어떻게 관찰된 질병으로 이어질 수 있을까요?

세포의 단백질 방울

이 질문에 답하기 위해 의학 연구자들은 MPIMG의 생화학자 Denes Hnisz와 Henri Niskanen에게 접근했습니다. 이러한 작은 물방울 모양의 구조는 샐러드 드레싱의 기름과 식초 방울과 매우 유사하게 작용합니다. 많은 수의 서로 다른 분자로 구성되어 주변 환경과 분리되어 역동적인 변화를 겪을 수 있습니다.

Niskanen은 "실제적인 이유로 전지에서 응축물이 형성된다고 생각합니다."라고 설명합니다. 특정 작업을 위한 분자는 이러한 방식으로 함께 그룹화됩니다. 예를 들어 유전자를 읽습니다. 이 작업만으로도 수백 개의 단백질이 어떻게든 올바른 위치로 이동해야 한다고 그는 말합니다.

"명백한 생화학적 역할을 하지 않는 경향이 있는 본질적으로 무질서한 영역은 응축물 형성에 책임이 있는 것으로 생각됩니다."라고 Niskanen은 말하면서 단백질 확장의 물리적 특성이 이와 관련하여 얼마나 중요한지를 설명하는 예를 들었습니다. "저는 상대적으로 단단하게 결합되어 있고 약간의 노력으로 분리할 수 있는 느슨한 고무줄로 쉽게 공을 만들 수 있습니다. 반면에 매끄러운 낚싯줄이나 끈끈한 테이프로 된 공은 상당히 다르게 작동합니다."

물방울 응고

세포핵 내의 핵소체도 응축물이며 현미경으로 보면 확산된 검은 반점으로 나타납니다. 이것은 양전하 꼬리를 가진 많은 단백질이 머무르는 곳입니다. 이들 중 다수는 단백질 합성에 필요한 기계를 제공하여 이 응축물을 세포 기능에 필수적으로 만듭니다.

양전하 분자 꼬리를 가진 돌연변이 단백질 HMGB1은 분리된 단백질과 세포 배양 실험에서 팀이 관찰한 것처럼 핵소체에도 끌립니다.

그러나 변이된 단백질 영역도 기름지고 끈적한 부분을 얻었기 때문에 뭉치는 경향이 있습니다. 핵소체는 유체와 같은 특성을 잃고 점점 더 단단해지며 Niskanen은 이를 현미경으로 관찰할 수 있었습니다. 이것은 세포의 중요한 기능을 손상시켰습니다. 돌연변이 단백질이 있는 경우 돌연변이가 없는 세포의 배양에 비해 배양에서 더 많은 세포가 죽었습니다.

데이터베이스를 통해 결합

그런 다음 연구팀은 유사한 사건을 찾는 수천 명의 개인의 게놈 데이터 데이터베이스를 검색했습니다. 사실, 과학자들은 66개의 단백질에서 600개 이상의 유사한 돌연변이를 식별할 수 있었는데, 여기서 리딩 프레임은 단백질 꼬리의 돌연변이에 의해 이동되어 더 긍정적으로 하전되고 더 "기름지게" 만들었습니다. 돌연변이 중 101개는 이전에 여러 다른 장애와 관련이 있었습니다.

세포 배양 분석을 위해 팀은 13개의 돌연변이 유전자를 선택했습니다. 13건 중 12건에서 돌연변이 단백질은 핵소체에 위치하는 것을 선호했습니다. 테스트된 단백질의 약 절반은 BPTA 증후군의 질병 메커니즘과 유사한 핵소체의 기능을 손상시켰습니다.

기존 질병에 대한 새로운 설명

Denes Hnisz 및 Denise Horn과 함께 연구를 이끈 Malte Spielmann은 "임상 연구를 위해 우리 연구는 놀라운 효과를 가질 수 있습니다."라고 말했습니다. "미래에 우리는 일부 유전병의 원인을 확실히 밝히고 언젠가는 치료할 수 있기를 바랍니다."

그러나 "BPTAS와 같은 선천성 유전 질환은 우리의 새로운 지식으로도 치료가 거의 불가능합니다."라고 Horn은 말합니다. "기형은 이미 자궁에서 발생하기 때문에 발생하기 전에 약물로 치료해야 합니다. 이것은 매우 어려울 것입니다."

그러나 종양 질환은 또한 주로 유전적으로 결정된다고 Hnisz는 덧붙입니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/