인체 전체에 걸쳐 차트로 표시된 계절 및 일주기 유전 변이

[아름이]

인체 전체에 걸쳐 차트로 표시된 계절 및 일주기 유전 변이
Atlas는 알려진 유전자 표적이 시간 또는 계절에 따른 약물 투여로 혜택을 볼 수 있음을 밝힙니다.
날짜:
2023년 2월 13일
원천:
유전체조절연구단
요약:
한 연구에서 일주기 변이가 있는 알려진 유전자 목록을 확장하고 각 조직에서 계절 변이가 있는 유전자의 첫 번째 포괄적인 목록을 제공합니다. 폐와 심장과 같은 흉강 내 조직은 밤낮 주기에 가장 민감한 반면, 뇌와 고환은 계절 변화에 가장 민감했습니다. 연구자들은 11개의 화학 요법을 포함하여 약물의 표적으로 알려진 91개의 낮-밤 유전자와 307개의 계절 유전자를 확인했습니다. 약물은 시간 또는 계절에 따라 투여되는 이점이 있습니다.

전체 이야기
지구의 일일 자전과 태양 주위의 연간 항해는 지구상의 자연적인 생명의 리듬을 나타냅니다. 체온, 혈압, 수면과 같은 인간의 건강 지표와 먹이 찾기, 털갈이, 짝짓기 또는 동면을 포함한 동물 행동은 일주기(주야간 및 24시간) 및/또는 순환(계절 및 12개월) 주기.

바르셀로나에 있는 CRG(Centre for Genomic Regulation)의 Manuel Irimia 박사와 Roderic Guigó 박사가 이끄는 연구팀은 PLOS Biology 에 24시간 주기와 순환 주기가 분자 수준의 변화를 측정하여 분자 수준에서 어떻게 영향을 미치는지에 대한 연구를 발표했습니다. 다양한 유형의 조직에 걸쳐 세포 내 유전자의 활동.

연구원들은 유전자에 암호화된 정보가 세포, 조직 및 기관이 살아 있고 적절하게 기능하는 데 필요한 단백질과 같은 유용한 제품을 만드는 데 사용되는 중요한 과정인 유전자 발현을 연구했습니다. 유전자 발현의 변경은 인간의 건강에 유익하거나 불리한 영향을 미칠 수 있습니다. 이것이 연구자들이 효과적인 진단 및 치료 전략을 개발하는 과정을 조절하는 요인을 연구하는 이유입니다.

이 연구는 유전형-조직 발현(GTEx) 프로젝트를 위해 932명의 기증자가 제공한 46개의 서로 다른 인간 조직의 유전자 발현 데이터를 분석했습니다. 이 프로젝트는 유전자 발현과 변이가 인간의 건강과 질병에 미치는 영향을 탐구하기 위해 과학계에서 사용하는 데이터베이스 및 조직 은행입니다. .

GTEx 프로젝트에 대한 측정은 기증자가 사망할 때 이루어지며, 연구의 저자는 프로젝트의 메타데이터에서 사망 시간과 계절을 사용하여 인체 전반의 유전자 발현에 대한 일주기 및 경년 변화의 영향을 평가했습니다. 사망 시간만 추론할 수 있는 다른 연구와 달리 GTEx 데이터는 정확한 시간을 제공합니다. 이는 결과의 타당성에 중요한 측정입니다.

분석 결과 흉강 내 조직은 폐(조직에서 발현되는 전체 유전자의 17.2%)와 심장의 좌심실(19.2%)을 포함해 주야간 유전자가 가장 많은 것으로 밝혀졌다. 낮과 밤의 심박수와 호흡 패턴의 차이. 반면 침샘의 유전자는 85개(0.63%), 횡행결장 92개(0.67%), 고환 105개(0.66%) 순이었다.

연구자들은 다음으로 각 조직 내 낮과 밤 유전자의 비율을 조사했습니다. 이것은 위가 유전자 발현에 대해 강한 일중 선호도를 가지고 있는 반면 태양에 노출되지 않은 피부는 가장 강한 야행성 선호도를 보였다는 것을 밝혔습니다. 예상대로 태양에 노출된 피부는 반대 효과를 보였고 일주 선호도를 나타냈는데, 이는 자외선이 세포 내부의 유전자 발현을 변경하기 때문일 수 있습니다.

이 연구의 저자는 또한 여러 조직에 걸쳐 일관된 낮 또는 밤 패턴을 가진 445개의 유전자 목록을 만들었습니다. 이 목록에는 일주기 리듬에서 필수적인 역할을 하고 인간이 깨어 활동할 때를 제어하는 ​​것으로 이미 알려진 "시계 유전자"가 포함되어 있습니다. 쥐는 야행성 동물에서 예상되는 것처럼 시계가 거꾸로 되어 있습니다.

이 목록은 또한 이전에는 낮-밤 주기 동안 변하는 것으로 알려지지 않은 많은 유전자를 밝혀냈습니다. 한 가지 예는 15가지 유형의 인간 조직에서 밤에 최고조에 달하는 것으로 밝혀진 갑상선 호르몬 수용체인 THRA입니다. 또 다른 예는 TRIM22로, 낮 동안 최고조에 달하고 바이러스 감염에 대한 반응으로 발현되는 것으로 알려져 예를 들어 HIV-1의 전사를 억제함으로써 복제 능력을 제한합니다.

유전자 발현에 대한 계절성의 영향은 12개월 변동이 24시간 변동과 유사한 효과 크기를 갖는다는 것을 보여주었다. 계절 유전자의 가장 높은 비율은 고환(25.6%)에서 발견되었으며(낮-밤 유전자의 비율이 가장 낮은 조직 중 하나) 그 다음은 뇌의 여러 하위 영역이었습니다. 반면 심장의 좌심실은 가장 낮은 계절성을 보였다(2.8%).

"우리는 밤낮과 계절적 변화가 크게 분리되어 있음을 발견했습니다. 뇌와 생식선 조직은 가장 높은 계절성을 보인 반면 흉강의 조직은 더 강한 주야간 조절을 보였습니다. 이것은 유전자뿐만 아니라 조직도 다르게 영향을 받는다는 것을 보여줍니다. 연구의 공동저자이자 게놈규제센터(Center for Genomic Regulation) 연구원인 ICREA 연구교수인 마누엘 이리미아(Manuel Irimia)는 설명한다.

대부분의 조직은 가을 동안 유전자 발현이 크게 증가하고 봄에 감소하는 고환을 제외하고 유전자 발현의 계절별 변화에 대한 편향을 나타내지 않았습니다. 이 발견은 생식선 기능의 계절적 변화를 반영할 수 있습니다.

저자들은 봄에 308개, 여름에 361개, 가을에 1,072개, 겨울에 322개 등 여러 조직에 걸쳐 일관된 계절적 패턴을 가진 1,748개의 독특한 유전자 목록을 만들었습니다. 이러한 유전자 중 다수는 면역 기능과 관련이 있으며 바이러스 감염의 계절성과 일치하여 가을과 겨울에 발현이 증가합니다. 일부 유전자는 또한 시상 하부와 뇌하수체의 호르몬 활동과 관련이 있습니다. 예를 들어, 뇌하수체 호르몬 유전자는 여름철에 최고조에 달했습니다.

이 목록은 이전에 다양한 장애와 관련된 유전자의 계절적 변동을 보여주었습니다. 예를 들어, 신경아교종 종양 억제 후보 영역 유전자 1(GLTSCR1)의 발현은 가을에 뇌의 대뇌 반구를 포함하여 16가지 다른 유형의 조직에서 증가합니다. GLTSCR1은 이전에 지적 장애 장애와 관련이 있었습니다.

연구자들은 또한 케라틴 1(KRT1)의 발현이 겨울에 24가지 유형의 조직에서 감소한다는 사실을 발견했습니다. 생쥐의 KRT1 돌연변이는 이전에 피부의 비정상적인 색소 침착뿐만 아니라 면역 체계를 조절하는 비정상적인 수준의 단백질 생산과 관련이 있었습니다.

이전 연구에서는 계절적 변화가 중추 신경계 내의 뉴런 및 기타 세포 유형의 구조적 배열을 변경할 수 있음을 보여주었습니다. 연구자들은 유전자 발현 수준에서 이를 탐구하기 위해 이 연구를 사용했으며 뉴런, 성상세포 및 희소돌기아교세포를 포함한 뇌 세포의 부피와 상대적 배열이 뇌의 특정 하위 영역에서 변한다는 것을 암시하는 패턴을 발견했습니다.

예를 들어, 뉴런을 지지하는 세포인 성상세포의 발현은 가을과 겨울에 증가하고 일반적으로 여름에 감소합니다. 추가 연구를 통해 이 발견의 기능적 영향과 정신 및 뇌 질환의 계절적 패턴과 관련이 있는지 여부를 평가할 수 있습니다.

마지막으로 연구원들은 445개의 낮-밤 유전자 목록과 1,748개의 계절 유전자 목록을 다양한 유형의 질병을 치료하는 약물에 대한 알려진 유전자 표적을 포함하는 데이터베이스와 비교했습니다. 그들은 91개의 낮-밤 유전자(20%)가 현재 1,071개의 서로 다른 약물에 의해 표적이 되고 있으며, 각 약물은 적절한 시간에 투여함으로써 이익을 얻을 수 있음을 발견했습니다.

그들은 또한 307개의 계절 유전자(18%)가 2,632개의 서로 다른 약물의 표적이 된다는 사실을 발견했으며, 각 약물은 적절한 계절(여름, 가을, 겨울 또는 봄)에 투여함으로써 이익을 얻을 수 있습니다. 여기에는 16개 유전자를 표적으로 하는 보르테조밉(bortezomib)과 15개 유전자를 표적으로 하는 시스플라틴(cisplatin) 등 11개 항암제가 포함됐다. 아직 임상 단계에 있는 항암제도 포함됐다.

"이러한 발견은 특정 신체 부위의 특정 유전자를 표적으로 하는 약물을 투여하는 데 영향을 미칩니다. 예를 들어, 하루 중 특정 시간 동안 유전자의 발현이 높을수록 유전자의 작용을 차단하기 위해 더 많은 용량이 필요합니다. 약물 투여 시간을 정할 수 있습니다. 유전자 발현의 24시간 주기 패턴과 가장 잘 일치하도록 합니다. 동일한 약물 용량의 효과가 계절에 따라 달라질 수 있기 때문에 우리의 발견은 임상 시험에도 영향을 미칠 수 있습니다."라고 공동 저자인 Roderic Guigó 박사는 말합니다. 게놈 조절 센터의 연구 및 연구원.

출처 : https://www.sciencedaily.com/