간질환 관련 혈액검사의 해석

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간질환 관련 혈액검사의 해석
가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 소화기내과 / 배 시 현

서 론
간기능검사의 목적은 간질환의 원인을 밝히고, 간질환 정도 및 예후를 평가하며 치료 효과를 판단하기 위해 시행하지만, 간에서 이루어지는 기능이 매우 다양하여 임상에서 어느 한 가지 검사로 정확히 간기능을 평가할 수는 없다. 흔히 ‘간기능’ 검사로 통칭하는 간의 생화학적 혈액검사 battery(bilirubin, aminotransferase, alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transferase, albumin prothrombin time 등)는 간의 합성능뿐 아니라 간세포 손상 및 담즙정체와 관련이 있는 지표들의 복합체로 간세포성(hepatocellular), 담즙울체성(cholestatic) 및 침습성(infiltrative) 간질환을 분류하는데 간단하고 저렴하며 고유의 의미를 가지고 있어, 간질환이 의심되거나 이미 간질환을 앓고 있는 환자에게는 유용하게 사용될 수 있는 검사이다. 본문에서는 임상에서 가장 흔히 이용되는 간의 생화학적 검사들의 소개 및 의미를 살펴보고, 비정상적인 간기능을 가진 환자가 내원했을 때 접근하는 방식에 대해 기술하고자 한다.

I. 환자의 임상적 평가(Clinical assessment of the patient)
간질환의 증상은 비특이적인 것이 많아 증상만으로 간질환의 정확한 진단을 내리기는 어렵다. 간질환의 진단에 있어 문진(history)을 통해 많은 정보를 간단하게 얻을 수 있기 때문에 환자로부터 가족력이나 병력청취를 주의 깊게 듣는 것이 중요하다. 예를 들어 Gilbert 증후군이나 Wilson씨병 같은 유전적 질환들은 가족력을 파악함으로써 쉽게 진단할 수 있고, 바이러스간염이나 알코올간염 같은 질환은 수혈, 주사바늘에 의한 상해, 감염된 음식의 섭취, 성관계, 여행 및 알코올의 섭취여부 등으로 어느 정도 감별진단이 가능하다. 또한 간질환 이외에 다른 전신질환과 동반여부도 감별질환에 도움이 된다. 이학적 소견은 특이한 간질환을 진단한다기보다 현재 간상태를 확인하는 것에 더 의의가 있다. 예를 들어 황달(jaundice), 수장홍반(palmar erythema), 거미상 혈관(spider angioma), 복수(ascites), 간성혼수(hepatic encephalopathy)와 같은 이학적 소견은 만성 간질환이 있음을 시사한다.

II. 간기능검사의 해석(Interpretation of liver function test)
1. Aminotransferases(아미노전이효소)

Aminotransferase는 aspartate와 alanine의 아미노기의 운반에 관여하는 효소들이다. Aspartate aminotransferase(AST 혹은 SGOT)는 간장뿐 아니라 심장, 골격근, 신장 및 뇌에도 분포하는 반면 alanine aminotransferase(ALT 혹은 SGPT)는 거의 간에만 존재하므로 간세포 손상을 보다 잘 반영한다. ALT의 증가없이 AST만이 증가되는 경우 심장 및 근육질환 등을 고려해야 한다. 드물게 AST가 macroenzyme(거대효소화)으로 존재할 때(Macro-AST) AST가 증가되는데 이는 immunoglobulin(면역글로불린)과 복합체를 형성하여 혈액으로부터 제거되지 않기 때문이다. 따라서 이런 경우는 심한 간장질환을 의미하는 것이 아니므로 특별한 치료를 요하지는 않는다. AST와 ALT의 비율이 때때로 특정 간질환을 진단하는데 유용한 지표가 된다. AST는 세포의 세포질과 미토콘드리아에 존재하는 반면, ALT는 세포질에만 주로 분포하므로 주로 미토콘드리아에 손상이 오는 알코올간염 같은 경우 ALT보다 AST가 더 높게 증가한다. 또한 알코올간질환에서는 pyridoxine deficiency(영양장애)가 동반되는데, ALT 신생에 필요한 pyridoxin 5-phosphate 결핍으로 ALT치가 더 낮아지는 경향이 있다. 바이러스간염에서 ALT가 AST보다 더 높은 경향이 있고 알코올간염의 경우 AST:ALT비가 2.0 이상 증가된다. 그러나 이런 비율을 만성 간질환에서 진단적 가치가 떨어진다. 왜냐하면 B형과 관련된 간경변증이나 다른 간경변증에서도 AST:ALT비가 증가할 수 있기 때문이다(그림 1).

담관결석(choledocholithiasis)에서는 AST의 증가가 제일 먼저 나타났다가(5배 이하) 72시간 내 정상으로 돌아온다. 바이러스간염과 약물에 의한 간염의 경우 aminotransaminase는 점진적으로 증가하여 1내지 2주 내에 최고에 달하고, 이후 떨어지기 시작하여 바이러스성인 경우 특별한 합병증이 없는 한 6주 내에 정상화된다. 심부전증이나 쇽과 같은 저혈압에 의해 발생하는 허혈성 간염(ischemic hepatitis)에서는 aminotransaminase가 24시간 내에 갑자기 증가하여 10,000 IU/L까지도 증가될 수 있고 이후 1주 내에 정상으로 돌아온다. 또한 acetaminophen(아세트아미노펜) 중독이나 herpes simplex hepatitis(단순 포진 바이러스) 같은 경우에도 10,000 IU/L까지 심하게 증가되는 경우가 있다. 폐색성 황달의 경우 500 IU/L 미만인 경우가 대부분이지만 급성 담낭염의 경우도 급성 간염에서와 같은 수준으로 상승하는 경우가 있으며, 이는 짧은 시간 내에 정상화 된다. Aminotransaminase가 상승되었던 환자에서 수치의 감소는 대부분 급성 간질환의 호전을 의미하지만, 지나치게 신속한 aminotransaminase의 감소는 질환의 악화를 반영할 수도 있으므로 주의 깊은 관찰을 요한다. 기능에 영향을 끼치는 대표적인 약제들로 acetaminophen, NSAIDs(비스테로이드성 진통소염제), angiotensin-converting enzyme inhibitors(ACE 억제제들), nicotinic acid(니코틴산), isoniazid(항결핵성 항균제), sulfonamides(설파제), erythromycin(에리스로마이신) 및 griseofulvin이나 fluconazole 같은 항진균제 등이 있다. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH, 비알콜성지방성간염)는 당뇨병, 비만, jejunoileal bypass(공장-회장 우회술), amiodarone(부정맥치료제) 및 total parenteral nutrition(비경구영양법)과 연관되어 aminotransaminase를 증가시킬 수 있고, 기타 갑상선항진증 혹은 저하증의 경우에서도 aminotransaminase가 증가될 수 있다. 한편, 요독증과 혈액 투석 환자에서는 ALT, AST의 활성도가 낮게 측정된다.

※ griseofulvin : 항곰팡이성 항생물질로 무좀과 같은 백선균증 치료약으로 경구투여된다.

2. Alkaline Phosphatase(ALP, 알칼리성 인산가수분해효소)
Alkaline Phosphatase는 간뿐 아니라 뼈, 태반, 장, 신장에도 분포한다. 그러나, 순환하는 alkaline phosphatase의 80%는 간과 뼈에 기인한다. Alkaline phosphatase의 반감기는 3일로 알려져 있으며, 평균치는 연령에 따라 달라지는데 청소년기에는 뼈의 성장과 관련하여 비교적 높고 성인이 될 수록 감소하다가 노인시기에 다시 증가한다(그림 2).
Alkaline phosphatase가 증가되면 간질환으로 인한 것인지를 감별하는 것이 중요한데 alkaline phosphatase의 동종효소(isoenzyme)를 이용하여 분류할 수 있지만, 임상적으로는 동종효소 방법을 사용하는 것보다는 alkaline phosphatase 상승과 동시에 γ-GTP의 상승이 동반되어 있으면 ALP의 상승을 간에서 유래한 것으로 추측할 수 있다. 간에서 alkaline phosphatase는 담도상피세포(bile duct epithelial cell)에서 합성되므로 담도폐색이 있는 경우 이에 대한 반응으로 alkaline phosphatase의 합성과 분비가 증가되는데, 비록 몇 개의 작은 담관이 폐색되어도 이 효소는 증가될 수 있다. Alkaline phosphatase가 간담도질환에 의해 증가되는 경우는 원인에 따라 다양한데 간내 담즙울체(intrahepatic cholestasis), 담석이나 담도암에 의한 간외담도폐색, 간암 혹은 육아종(granuloma)과 같이 간내 국소적으로 종양이 있는 경우에도 증가 될 수 있으며 단독으로 상승되는 경우는 농양, 아밀로이드, 육아종과 같은 간의 침윤성 질환이 있는 경우가 흔하다. 이외에 정상 임신, 갑상선 항진증, 심부전증, 임파종, 골전이 및 신장암에서도 증가된다.

※ Phosphatase : 인산에스테르 및 폴리인산의 가수분해를 촉매하는 효소로, 에스테라아제의 일종이다

3. γ-Glutamyl transpeptidase (γ-GTP)
막부착(memebrane bound) 효소로 간 이외 신장, 저정낭(seminal vesicle), 췌장, 비장, 심장 및 뇌 조직에 존재한다. 간내 γ-GTP는 간세포에서 총수담관에 이르기까지 전 간담도 분지에 걸쳐 분포하고, 미세한 세담관에 가장 많이 분포한다. γ-GTP는 성별과 연령에 따라 차이가 있어 남성에서 더 높고 나이가 증가됨에 따라 증가한다. 간질환에 있어 γ-GTP는 alkaline phosphatase 수치와 잘 일치하여 증가되므로, 간담도질환을 검사하는데 예민한 검사이고, 담도질환을 진단하는데 있어 가장 예민한 검사로 생각된다. 하지만 간내담즙울체에서 γ-GTP는 거의 증가되지 않는 점이 감별진단에 도움이 된다. 이 효소는 간질환이외에도 만성 알코올중독, 췌장질환, 심근경색증, 신부전, 만성폐색성 폐질환 및 당뇨병에서도 증가될 수 있다. 더욱이 이 효소는 간질환이 없는 상태에서도 알코올과 phenytoin(항경련제)같은 약제에 의해서 유도될 수 있다. 보통 알코올을 끊은 후 γ-GTP의 증가상태에서 정상으로 돌아오는 반감기는 약 26일 정도이다.

4. Bilirubin
Bilirubin은 노쇠된 적혈구로부터 해리된 헤모글로빈의 파괴로부터 유래되고, 두 분획으로 나누어져 하나는 수용성이고 직접 반응을 나타내는 cojugated bilirubin이고, 다른 하나는 지용성이고 간접반응을 나타내는 unconjugated bilirubin이다. 직접형 bilirubin은 bilirubin monoglucuronide와 diglucuronide의 혼합체로 되어있고, 자체는 불수용성으로 알부민과 결합되어 있어 정상적으로는 소변에 나타나지 않는다. 하지만 bilirubin glucuronide는 수용성이므로 이것이 혈장 내 증가할 때 소변에서 검출되어 나타난다. 예를 들어 간외담도 폐색에서 bilirubin은 주로 conjugation되어 있으므로 신장으로 쉽게 배설된다. 정상의 경우, 혈청 총 bilirubin은 1.2 mg/dL 이내이고, 이 중 70%는 간접형(unconjugated)으로 존재한다. 만약 총 bilirubin의 80% 이상이 간접형인 경우 unconjugated hyperbilirubinemia에 대한 원인들을 규명해야 한다. 대표적인 예로 용혈로 인한 과도한 bilirubin의 합성과 bilirubin-UGT의 감소로(50~90%) 인한 Gilbert 증후군을 들 수 있다. Gilber 증후군은 전체 인구의 8%를 차지할 정도로 흔하고, 대부분은 경한 황달(1.5~6 mg/dL)을 보이며 유발 요인으로 수일간의 금식, 스트레스, 과음, 발열을 동반하는 감염 시에 빌리루빈이 일시적으로 올라가서 황달로 발현되는 경우가 흔하다. 이 외에 신생아에서 나타나는 생리적 황달이나 약물 등에 의해서도 나타날 수 있다. 총 bilirubin의 50% 이상이 직접형일 경우 conjugated hyperbilirubinemia로 이는 간세포성 기능부전이나 담즙울체를 내포한다. 대부분 간염, 간경변 등과 같은 간세포성 질환들이나 담도 폐쇄가 원인이지만, 임신 혹은 약물에 의한 간내 담즙울체, 패혈증, 수술 후 다량 수혈, 총비경구적영양법(total parenteral nutrition)과 같은 경우에 나타난다. 유전적 질환 중 Dubin-Johnson syndrome, Rotor’s syndrome에서도 나타난다. 만성 간질환, 특히 primary biliary cirrhosis(원발성 답즙성 간경변)와 다른 담즙울체성 간질환 및 간부전증에서 혈청 내 bilirubin은 예후인자로서 매우 중요하지만, 급성 바이러스성 간염과 같은 급성 간질환에서는 심한 황달 후에 완치되는 경우가 대부분이므로 이 경우 bilirubin은 예후인자로서의 역할은 하지 못한다.

※ 빌리루빈 대사과정

비장, 골수, 간의 세망내피계(reticuloendothelial system)에서 파괴된 적혈구는 heme와 globin으로 나눠진다. 이때 globin은 새로운 혈색소의 재합성을 위해 보존되고 heme은 또다시 적혈구 생성에 필요한 철과 철이 포함 안 된 색소로 나뉜다. 여기서 철이 포함 안 된 색소가 바로 빌리루빈(bilirubin)이다.

이러한 빌리루빈은 혈중 알부민(albumin)과 결합하여 비결합빌리루빈(unconjugated bilirubin = protein binding form, indirect bilirubin)형태로 존재하다가 간에 들어가면 간 내에서 글루쿠론산(glucuronic acid)과 결합하여 빌리루빈 글루쿠로니드(bilirubin glucuronide)를 형성하며, 이것은 담즙으로 분비되어 담즙이 노란색을 띄게 한다. 결합빌리루빈(conjugated bilirubin = bilirubin glucuronide, direct bilirubin)은 창자 내강에서 다시 빌리루빈(bilirubin)으로 바뀌고 이것은 그 다음 창자 속의 세균에 의해 우로빌리노겐(urobilinogen)으로 바뀐다. 우로빌리노겐의 일부는 간(liver)으로 재순환되고, 일부는 소변으로 배설되며, 일부는 우로빌린(urobilin)과 스테르코빌린(stercobilin)으로 산화되고, 우로빌린과 스테르코빌린은 대변을 다갈색(dark color)으로 만드는 화합물이다.

indirect bilirubin): 0.2～0.8㎎/㎗, direct bilirubin): 0.1～0.5㎎/㎗

5. Albumin
Albumin은 혈장에 존재하는 단백의 65%를 차지하며 간에 의해 합성되는 가장 중요하고 간기능을 잘 반영하는 유용한 표지자이다. 체내 총 albumin양은 약 500 g이고 하루 12~15 g씩 합성된다. 혈청 내 albumin의 반감기는 약 20일이므로 급성 간질환의 경우 혈청 albumin치는 간의 단백합성기능을 잘 반영하지 못한다. 또한 혈청 albumin은 만성 간질환에서 간기능을 평가하는 중요한 인자와 예후인자로 중요한 역할을 한다. 특히, 알코올성 간경변에서 많이 감소하는데, 이유는 간경변에 의한 합성이 저하될 뿐 아니라 과음을 함으로써 적절한 단백질의 섭취를 하지 못하기 때문이다. 혈장 용적과 알부민 합성에 의해 좌우되는 경우가 많으며 가장 흔한 경우는 만성 간질환 및 복수와 관련된 것으로 급성 간질환에서는 드물게 관찰된다. 간 이외에 단백 소실(신증후군, 단백 소실성 위장병증, 화상), 알부민 대사가 증가된 상황(만성 소모성 질환, 글루코 코르티코이드), 단백 섭취의 감소(영양장애)에 의해서도 감소된다.

6. Prothrombin time(혈액 응고검사)
Prothrombin time은 혈장에 tissue factor 및 phospholipids를 첨가하고 응고하는 데까지 걸리는 시간으로 간에서 합성되는 응고인자 I(fibrinogen), II(prothrombin), V, VII, X이 결핍될 경우 연장된다. 일반적으로 prothrobin time은 정상의 50% 이하로 떨어질 때 출혈의 위험성이 증가한다. 혈액응고인자의 반감기는 대부분 1일 이내로 알부민보다 짧은 반감기를 가지고 있어서 급성 및 만성 간질환에서 유용한 예후인자로써 작용하는데, 급성 간질환에서는 전격성 간부전에 대한 예후인자로, 만성 간질환에서는 장기간의 예후를 예측하는 인자로 작용한다. 특히, Factor V의 경우는 전격성 간염에서의 예후를 예측할 수 있는 인자로 쓰여진다. PT는 정상 범주와 함께 측정치가 보고되는데 검체가 응고되기 위해서 사용되는 tissue factor와 시약의 다양성을 보정하기 위해서 INR(international normalized ratio)로 표기한다. INR은 상대적으로 ISI(international sensitivity index)가 낮은 항응고제 사용 시 검사실간의 오차를 줄이고 치료상태를 객관적으로 평가할 수 있는 지표이지만, 간질환 환자에서의 혈액응고장애는 INR보다는 PT의 활성도 백분율로 표시하는 것이 더 정확하다는 보고가 있다. 지용성 비타민인 vitamin K-dependent coagulation factor II, VII, IX, X은 영양실조, 담도 폐쇄, 만성 췌장염 등 지방 흡수 장애가 있는 경우, 항생제에 의해 장내세균의 성장이 억제된 경우, warfarin (Coumadin)계 항응고제를 사용한 경우 결핍을 초래할 수 있으므로 이런 경우는 간기능의 부전 없이도 PT가 지연될 수 있다. des-γ-carboxy prothrombin은 간기능부전의 한 표지자로, 간경변증이나 vitamin K 길항제인 warfarin(Coumadin)을 쓰는 환자에서 증가된다.
또한 des-γ-carboxy prothrombin은 원발성 간암의 약 90%에서 증가하는데 그 원인은 암조직에서 비정상적인 prothrombin이 합성되기 때문이다. 하지만 이것은 alfa-fetoprotein과 비례하지 않기 때문에 두 검사는 간암의 진단에 상호보완검사로 이용될 수 있다. 최근 연구에 따르면 des-γ-carboxy prothrombin은 수술 후 간암의 초기재발을 예측할 수 있다고 보고되었으나 불행히도 3 cm 미만의 간암에서는 약 20%만이 증가되기 때문에 소간암의 진단에는 그리 큰 도움이 되지 않는다.

※ des-γ-carboxy prothrombin : 보통 AFP와 비례하여 상승

7. 혈장지질(lipids)과 지단백(lipoprotein)
간은 혈장내 지질과 지단백의 생산과 대사에 중요한 역할을 하는 기관으로 이들 단백의 이상 소견이 보이면 간질환을 시사한다. 급성 간세포성 질환에서는 plasma triglyceride(중성지방)가 증가되고 cholesterol ester가 감소하며 지단백의 비정상적인 electrophoresis소견을 보인다. 이는 간에서 생성되는 효소인 lecithin-cholesterol acyltransferase(LCAT)와 hepatic triglyceride lipase의 결핍에 의해 일어나기 때문이다. 또한 급성 간질환에서는 hepatic triglyceride lipase(간트리글리세리드분해효소)의 결핍으로 인하여 low-density lipoprotein triglyceride(저밀도지질단백)치가 일반적으로 증가되는데, 이는 만성 간질환에서도 유사한 형태로 나타나나 덜 뚜렷하게 나타난다. 간내 혹은 간외 담즙울체가 있는 환자에서 cholesterol과 phospholipid(인지질)는 전형적으로 증가된다. 그 이유들로 cholesterol의 간내 합성이 증가, 담관내 cholesterol의 혈장 내 역류, LCAT의 활성의 감소 및 담관 내 lecithin의 혈장 내 역류 등을 들 수 있다.

※ electrophoresis(전기이동) : 콜로이드 용액 속에 전극을 넣고 직류 전압을 가했을 때 콜로이드 입자가 어느 한쪽의 전극을 향해서 이동하는 현상

    LCAT : 간에서 합성되며, 인지질중의 레시틴에 작용해서 혈청중의 콜레스테롤을 콜레스테롤에스테르화 하는 효소.

8. 기타 검사
1) Lactic dehydrogenase (LDH, 유산 탈수소효소)
간세포괴사, 쇽(shock), 종양, 간질환과 관련된 용혈 등에서 LDH가 심하게 증가되는 경우가 있다. 종종 간기능검사에 이용되지만 사실상 간질환을 확진하는데 미약하다. 최근에는 shock liver(허혈성 간염)나 acetaminophen toxicity(아세트아미노펜 중독)로부터 급성 바이러스간염을 감별하는데 ALT:LDH비를 이용하는데 이 비율이 1.5 이상일 경우 급성 바이러스간염일 가능성이 높다.

2) Urinary bilirubin과 urobilinogen
담즙에 분비된 conjugated bilirubin은 장내세균들에 의해 urobilinogen으로 대사되어 일부는 대변으로 배설되고, 일부 적은 양에서 enterohepatic circulation(장간 순환)을 통하여 간에서 분해되어 담즙으로 배설된다. 소변 내 bilirubin은 항상 conjugation되어 있고 이는 혈청 내 direct bilirubin이 증가되어 있는 상태와 관련이 있기 때문에 소변에서 빌리루빈뇨증은 간질환을 의미한다. 만일, 황달이 있는 환자가 bilirubinuria가 없으면 unconjugated hyperbilirubinemia(비결합고빌리루빈혈증)의 원인(용혈과 길버트 증후군 등)을 찾아야 한다. 한편, 간외담도폐색이 있는 경우 conjugated bilirubin이 장 내 도달되지 못하여 소변 내 urobilinogen은 감소된다. 간세포성 부전은 urobilinogen의 hepatobilliary excretion의 장애를 초래하므로 소변 내 urobilinogen의 경한 증가를 보인다. 다음의 표는 여러 간담도 질환에서 간기능검사의 유형을 보여준다(표 1).

III. 비정상적인 간기능을 갖고 있는 환자에서 진단적 접근(Approach to the patient with abnormal liver test results)
철저한 문진, 이학적 소견 및 생화학적 간기능검사만으로도 최소 80%는 어떤 유형의 간질환이 있는지 알 수 있다. 정확한 진단을 내리는데 있어 순차적으로 생각해야 할 몇 가지 단계를 살펴보면, 첫 번째 단계는 비정상적인 간기능이 실제 간질환을 반영하는지를 확인하는 작업이 필요하고, 두 번째 단계는 간질환을 간세포성, 담즙 울체성 및 침습성에 따라 범주화 하여 그 원인별로 분석하는 것이 필요하며, 세 번째 단계는 정확한 진단을 붙이는 것인데 경우에 따라 간생검이 필요하다.
다음 도해들은 여러 간질환에서 비정상적인 간기능 혹은 어떤 간질환을 가지고 있는 환자에서 순차적인 평가를 통하여 정확한 진단에 접근하는 방법을 도식화 하였다.

결 론
간질환의 정확한 진단과 중증도를 평가하고, 예후판정 및 어떤 치료에 대한 경과를 관찰하는데 있어 간기능검사는 필수적이다. 하지만 이들 모두를 만족시킬 특정 검사는 없으며, 이를 위해 불필요한 많은 검사 또한 경제적으로나 환자에게 부담을 준다. 따라서 임상에서 간질환을 평가할 때는 문진이나 이학적 소견을 통해 얻은 정보를 통해 꼭 필요한 순차적인 검사들을 시행하고 이에 따라 정확한 진단을 붙일 수 있도록 노력해야 한다. 

대한간학회지 / 15권 3s호  2009
 

▶ 간기능검사의 이해와 적용

    대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009