Re: nociplastic pain, 통증감작에서 말초 Aδ·C섬유 수준의 변화 탐구!!

[문형철]

통증 감작 및 nociplastic pain에서 Aδ·C섬유 통증 전달 단계 변화 관련 최신 논문

Nociplastic pain은

명확한 조직 손상이나 신경 병변이 없어도

**통각 처리의 변화(altered nociception)**로 발생하는 통증으로,

주로 중추 감작이 강조되지만

최근 연구에서는

말초 Aδ·C섬유 수준의 변화도 함께 보고되고 있습니다.

관련 최신 논문을 정리하면 다음과 같습니다.

1. 핵심 리뷰 (고영향력)

Deciphering nociplastic pain: clinical features, risk factors and potential mechanisms

• Nature Reviews Neurology (2024)
• DOI: 10.1038/s41582-024-00966-8
• Nociplastic pain의 임상 특징, 위험인자, 기전을 종합적으로 다룸.
• 뇌 기능·구조 변화, 면역 처리, 말초 요인이 모두 기여할 수 있다고 정리.
• Top-down(중추 주도) vs Bottom-up(말초 입력 유지) 하위 유형 제안.

https://cafe.daum.net/panicbird/QrbQ/98

Re:nociplastic pain 치료 약물, 치료기전 탐구!!

The concept of nociplastic pain—where to from here

• Pain (2024)
• 말초 신경계 기전을 별도로 강조.
• 섬유근통에서 microneurography로 C섬유의 자발적 활동과 기계적 자극에 대한 감작이 관찰됨.
• 섬유근통·CRPS 환자 IgG를 동물에 이식하면 Aδ·C섬유 감작이 유도됨.

2. 말초 Aδ·C섬유 관련 구체적 소견

Nociplastic pain: the prominent role of non-neuronal cells in central and peripheral sensitization

• Frontiers in Immunology (2026)
• 비신경세포(교세포, 면역세포)가 말초·중추 감작을 매개하는 기전을 정리.
• 위성교세포, 미세아교세포, 별아교세포 등이 통증 전달 증폭에 관여.

Frontiers in Immunology 논문: Nociplastic pain: the prominent role of non-neuronal cells in central and peripheral sensitization (Lai et al., 2026)

이 논문은

노시플래스틱 통증(Nociplastic Pain, NPP)에서

**비신경세포(non-neuronal cells)**의 역할을 중심으로 정리한 리뷰입니다.

노시플래스틱 통증은

조직 손상이나 신경 병변이 명확하지 않은데도

통각 처리가 비정상적으로 변해 생기는 만성 통증입니다.

기존에는

신경세포 중심의 감작(sensitization)으로 설명했지만,

이 논문은 신경세포와 비신경세포의 상호작용이 핵심이라고 강조합니다.

주요 내용

• 비신경세포의 역할
  성상교세포(astrocytes), 미세아교세포(microglia), 위성 교세포(satellite glial cells), T세포, B세포, 비만세포(mast cells), 호중구(neutrophils), 단핵구/대식세포 등이 말초 및 중추 감작에 기여합니다.
• 기전
  이들 세포가 말초 감작과 중추 감작을 매개하고, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 조절해 노시플래스틱 통증을 유지·악화시킵니다.
• 관련 질환
  섬유근육통, 광범위 만성 통증, CRPS, 만성 내장통증 증후군, 만성 두통 등과 연결됩니다.
• 치료 방향
  전임상·임상에서 시도되고 있는 치료 접근도 정리하며, 향후 진통 표적 발굴과 신약 개발의 이론적 기반을 제공하고자 합니다.

한 줄 요약

노시플래스틱 통증은 “신경만의 문제”가 아니라, 면역세포와 교세포 같은 비신경세포가 말초·중추 감작과 시냅스 변화를 통해 통증을 증폭·유지하는 과정이라는 점을 최신 근거로 정리한 리뷰입니다.

중심

• 사람 그림을 중심으로 **“Classification of Nociplastic Pain”**이라고 표시되어 있습니다.

주변에 배치된 비신경세포 (노시플래스틱 통증 발생에 관여하는 세포들)

• Astrocytes (성상교세포)
• Microglia (미세아교세포)
• Satellite cells (위성 교세포)
• Fibroblasts (섬유아세포)
• Monocytes/Macrophages (단핵구/대식세포)
• Neutrophils (호중구)
• Mast cells (비만세포)
• T cells
• B cells

바깥 원형 띠에 적힌 관련 질환·상태

• Chronic primary musculoskeletal pain (만성 원발성 근골격 통증)
• Chronic widespread pain (만성 광범위 통증)
• Complex regional pain syndrome (복합부위통증증후군)
• Chronic primary headaches (만성 원발성 두통)
• Chronic orofacial pain (만성 구강안면 통증)
• Chronic visceral pain syndromes (만성 내장통증 증후군)

한 줄 요약

노시플래스틱 통증은 신경세포만의 문제가 아니라, 성상교세포·미세아교세포·위성 교세포 같은 교세포와 각종 면역세포(T세포, B세포, 비만세포, 대식세포 등)가 함께 관여하며, 섬유근육통·CRPS·만성 두통·내장통증 등 다양한 만성 통증 질환과 연결된다는 점을 시각적으로 정리한 그림입니다.

이 그림은 **바이러스 선행 감염(Virus pre-infection)**이 노시플래스틱 통증(NPP) 발생의 중요한 전제 조건이 될 수 있다는 가설을 설명하는 도식입니다.

전체 흐름

왼쪽에서 바이러스가 들어오고 → 오른쪽에서 중추신경계로 침투·반응하는 과정이 1→2→3 순서로 이어지며, 최종적으로 중추 감작과 NPP 발생으로 연결됩니다.

단계별 설명

1. Virus and peripheral immune cells CNS infiltration
   바이러스와 말초 면역세포(대식세포, CD4+ T세포 등)가 중추신경계(CNS)로 침투합니다. COVID-19 바이러스 침투도 예시로 표시되어 있습니다.
2. BBB leakage and neuroinflammation
   혈액-뇌 장벽(BBB)이 손상되면서 신경염증이 발생합니다.
   • M1 분극된 미세아교세포(Activated M1 polarized microglia)
   • A1 분극된 성상교세포(Activated A1 polarized astrocytes)가 활성화됩니다.
3. Neuron impair and synaptic excitement
   뉴런이 손상되고 시냅스 흥분성이 증가합니다.

이 과정이 반복되거나 지속되면 **중추 감작(Central sensitization)**이 일어나면서 노시플래스틱 통증(NPP)이 발생·유지된다는 내용입니다.

한 줄 요약

바이러스 감염 후 면역세포와 바이러스가 중추신경계로 침투하고, BBB 손상·신경염증·교세포 활성화·뉴런

이 그림은 **시냅스-교세포 상호작용(Synaptic-glial interaction)**이 노시플래스틱 통증(NPP)의 통증 유발을 어떻게 조절하는지를 보여주는 기전 도식입니다.

상단: 시냅스 주변의 성상교세포와 미세아교세포 역할

• 왼쪽 (Astrocyte, 성상교세포)
  • 글루타메이트(Glu), D-세린, ATP 등을 분비합니다.
  • P2X7R, P2Y1R 등을 통해 활성화되며, LTP(장기강화)를 촉진합니다.
  • AMPAR의 post-synaptic insertion을 유도해 시냅스 흥분성을 높입니다.
• 중앙 (시냅스)
  • 글루타메이트가 NMDA 수용체와 AMPA 수용체를 활성화시킵니다.
  • Ca²⁺ 유입 → CaMKII 활성화 → NO synthase를 통해 NO 생성.
  • 지속적인 글루타메이트 방출과 시냅스 강화가 일어납니다.
• 오른쪽 (Microglia, 미세아교세포)
  • IL-1β, IL-6, TNF-α, iNOS 등 전염증성 사이토카인(PICs)과 NO를 분비합니다.
  • P2X4R, P2X7R 등을 통해 활성화되어 신경염증을 증폭시킵니다.

하단: 교세포 활성화와 NPP 연결

• 휴지 상태의 성상교세포와 미세아교세포가 활성화되면
  A1 분극 성상교세포와 M1 분극 미세아교세포가 됩니다.
• 이들이 PICs storm(전염증성 사이토카인 폭풍)을 일으키고,
  이 과정이 시냅스 흥분성과 중추 감작을 강화해 **NPP(통증 유발)**로 이어집니다.

한 줄 요약

성상교세포와 미세아교세포가 글루타메이트·D-세린·ATP·전염증성 사이토카인·NO 등을 통해 시냅스 가소성과 흥분성을 조절하며, 이 교세포-시냅스 상호작용이 노시플래스틱 통증의 발생과 유지에 핵심적으로 작용한다는 내용입니다.

이 그림은 시냅스-교세포 상호작용이 노시플래스틱 통증(NPP)을 억제하는 기전을 보여주는 도식입니다. (이전 그림은 통증 유발, 이번 그림은 통증 억제 쪽입니다.)

주요 경로

• GABA와 Glycine (억제성 신경전달물질)
  • 포도당 → 글루타메이트 → GABA로 전환되거나, 세린 → 글리신으로 전환됩니다.
  • 이들은 시냅스 전 뉴런에서 방출되어 시냅스 후 뉴런의 GABA 수용체와 Glycine 수용체를 활성화합니다.
• 억제 작용
  • GABA 수용체 활성화 시 Cl⁻가 유입되면서 뉴런을 과분극시켜 흥분성을 낮춥니다.
  • Glycine 수용체도 유사하게 억제성 작용을 합니다.
• NMDA 수용체와 LTD
  • 칼슘 유입이 적절히 조절되면 Calcineurin이 활성화되고,
  • 이는 NMDA-dependent LTD(장기억제)를 유도해 시냅스 강도를 약화시킵니다.
  • 결과적으로 과도한 시냅스 흥분성이 줄어듭니다.

한 줄 요약

교세포와 뉴런이 GABA·글리신 같은 억제성 신경전달물질을 통해 시냅스 흥분성을 낮추고, NMDA 의존성 LTD를 유도함으로써 노시플래스틱 통증의 **억제(pain suppression)**에 기여하는 기전을 설명한 그림입니다.

이 그림은 바이러스 감염 후 말초신경계(PNS)와 중추신경계(CNS)에서 시냅스 가소성 변화와 신경 흥분이 일어나 노시플래스틱 통증(Nociplastic pain)이 발생하는 과정을 요약한 도식입니다.

왼쪽: 말초신경계(PNS)에서의 변화

• 바이러스 감염 후 면역세포들이 활성화됩니다.
  • Activated T cells, Activated B cells (IgG 방출)
  • Activated macrophages/monocytes
  • Activated satellite cells (위성 교세포)
• 이 세포들이 PICs(전염증성 사이토카인), 히스타민, 5-HT 등을 방출하고,
  Mast cell degranulation(비만세포 탈과립)도 일어납니다.
• 결과적으로 말초 신경에서 시냅스 가소성 변화와 신경 흥분성이 증가합니다.

오른쪽: 중추신경계(CNS)에서의 변화

• Activated microglia (활성화된 미세아교세포)
• Activated astrocytes (활성화된 성상교세포)
• Oligodendrocytes
• 이들이 중추신경계에서 시냅스 가소성 변화와 신경 흥분성을 유발합니다.

전체 흐름

바이러스 → 면역세포·교세포 활성화 → 말초(PNS)와 중추(CNS) 모두에서 신경 흥분성과 시냅스 가소성 변화 → 노시플래스틱 통증 발생

한 줄 요약

바이러스 감염 후 면역세포와 교세포(위성 교세포, 미세아교세포, 성상교세포 등)가 활성화되면서 말초와 중추 신경계의 시냅스 가소성과 신경 흥분성이 변하고, 이것이 노시플래스틱 통증으로 이어진다는 내용을 보여주는 그림입니다.

면역-염증 기전과 nociplastic pain (2025 관련 리뷰)

• C섬유 또는 Aδ 자극에 의한 wind-up(시간적 합산)이 척수 수준에서 통증 증폭에 기여.
• 일부 환자에서 비복신경·미주신경 단면적 증가가 관찰되며, 이는 작은 Aδ·C섬유 병변 또는 면역 매개 신경염증과 연관될 수 있음.

3. 주요 변화 요약 (Aδ·C섬유 전달 단계)

단계                                           주요 변화                                                                             근거

말초 수용기	C섬유 자발적 활동 증가, 기계적 자극에 대한 역치 저하	섬유근통 microneurography
DRG·위성교세포	위성교세포 활성화, 칼륨 완충·ATP 신호 이상	이전 대화에서 다룬 SGC 연구와 연결
척수 후각	C/Aδ 입력에 의한 wind-up 강화, 시냅스 가소성 변화	중추 감작 기전
하행 조절	억제성 하행 경로 약화	대부분의 nociplastic 리뷰에서 공통 지적

4. 추가 참고 논문

• Nociplastic pain mechanisms and toll-like receptors as promising targets (Pain, 2024)
  → TLR이 섬유근통, 수면박탈 관련 통증 등에서 통증 유지에 관여할 가능성.
• Current understanding of nociplastic pain (Korean Journal of Pain, 2024)
  → 말초 기전으로 나트륨 채널 증가, 교감-구심 결합 등을 언급.

한 줄 요약

Nociplastic pain은 주로 중추 감작으로 설명되지만, 최신 연구에서는 C섬유의 자발적 활동·감작과 Aδ·C섬유 수준에서의 면역·교세포 매개 변화가 말초 입력 단계에서도 기여할 수 있다는 증거가 축적되고 있습니다. 가장 종합적인 최신 리뷰는 Nature Reviews Neurology (2024)의 Kaplan 등 논문입니다.