급성 백혈병 환자의 신약 내성 원인 규명 연구

[아름이]

급성 백혈병 환자의 신약 내성 원인 규명 연구
날짜:
2023년 3월 15일
원천:
Dana-Farber 암 연구소
요약:
새로운 표적 약물은 일반적인 형태의 백혈병 환자에서 완화를 촉발했을 뿐만 아니라 암세포가 약물에 저항하는 계획 중 하나를 드러내도록 유도했다고 연구자들이 새로운 연구 쌍에서 보고했습니다.

전체 이야기
Dana-Farber 암 연구소 및 기타 연구 센터의 조사관은 새로운 표적 약물이 일반적인 형태의 백혈병 환자의 완화를 촉발했을 뿐만 아니라 암세포가 약물에 저항하는 계획 중 하나를 드러내도록 유도했다고 새로운 쌍으로 보고했습니다. 네이처 저널에 실린 연구 .

논문 중 하나는 급성 백혈병 아형 환자의 약 40%가 약물 레부메닙 치료에 대해 완전한 반응(암의 모든 징후가 사라짐)을 보인 임상 시험 결과를 제시합니다. 다른 논문에서는 백혈병 세포가 약물을 회피하고 성장을 재확인하는 분자적 대응책을 발견했습니다.

이 논문은 레부메닙으로 예시된 급성 백혈병 치료에 대한 표적 접근법의 가능성과 내성 메커니즘을 작동시키는 약물로 그 이점을 확장할 수 있는 가능성을 지적한다고 연구자들은 말했습니다.

Dana-Farber/Boston Children's의 Scott Armstrong, MD, PhD 회장은 "이 연구에 포함된 급성 백혈병의 두 가지 유전적 아형은 어린이와 성인의 모든 급성 골수성 백혈병(AML) 사례의 약 40%를 차지합니다"라고 말했습니다. Cancer and Blood Disorders Center 및 레부메닙 내성에 관한 논문의 공동 선임 저자. "그들은 MLL1 유전자 의 재배열 또는 NPM1 유전자의 돌연변이에 의해 구동됩니다. 두 유형 모두 성장을 유지하기 위해 메닌이라는 단백질에 의존합니다."

새로운 네이처 연구 중 첫 번째는 다른 치료법에 반응하지 않는 급성 백혈병 환자 68명을 대상으로 메닌을 표적으로 하는 약물 레부메닙의 1/2상 임상 시험에 대해 보고합니다. AUGMENT-101 연구라고 불리는 이 시험에서 평가할 수 있는 60명의 환자 중 53%가 약물에 반응했고 30%가 완전 반응을 보였습니다.

암스트롱은 "이전에 여러 치료를 받은 급성 백혈병 환자에게 이것은 매우 고무적인 결과"라고 말했다. "그러나 두 번째 치료 주기 후에 일부 환자는 레부메닙에 대한 내성이 생겼습니다."

후속 연구에서 암스트롱과 그의 동료들은 그 저항의 근원을 찾았습니다.

메닌은 유전자 활동을 켜고 끄는 세포의 "후생유전학적" 메커니즘의 중요한 부분입니다. 그것은 핵 내에서 DNA와 단백질 패키징의 끈인 염색질에 결합하고 큰 단백질 복합체를 소환하여 결합합니다. 복합체는 DNA 코일을 조이거나 느슨하게 하여 해당 부위의 유전자 활동 수준을 변경합니다. 이러한 복합체 내의 주요 단백질 중 하나는 MLL1 유전자의 산물인 MLL1입니다.

"Revumenib에는 메닌과 MLL1의 상호 작용을 억제하는 작은 분자가 포함되어 있습니다."라고 Armstrong은 말합니다. "AUGMENT 시험은 높은 비율의 환자에서 관해를 일으킬 수 있음을 보여줍니다."

암스트롱과 그의 동료들은 레부메닙에 내성이 생긴 일부 환자의 골수 샘플을 분석했을 때 많은 환자들이 메닌 단백질을 발생시키는 유전자인 MEN1 에서 돌연변이를 일으켰다는 사실을 발견했습니다. 이 돌연변이는 레부메닙에 잘 결합하지 않지만 MLL1에는 견고하게 부착되는 변형된 버전의 메닌으로 이어집니다. menin과 MLL1이 상호 작용을 갱신함에 따라 백혈병 세포 성장이 다시 시작됩니다.

암스트롱은 이 발견이 "환자들에게 메닌 자체가 AML의 두 유전적 아형 모두에서 유효한 치료 표적이라는 공식적인 증거"를 제공한다고 말했습니다.

어떤 의미에서 레부메닙은 백혈병 세포에 대한 일종의 진실을 알려주는 혈청 역할을 합니다. 즉, 세포에 압력을 가함으로써 생존 전략 중 하나를 누설하도록 유도합니다. 암스트롱은 "세포가 생존을 위해 MEN1을 돌연변이시키는 데 많은 어려움을 겪었다는 사실은 우리가 세포가 진정으로 의존하는 목표를 달성하고 있다는 강력한 표시입니다"라고 말했습니다.

레부메닙이 백혈병 세포에 스트레스를 가하여 돌연변이가 발생하여 살아남을 수 있는 능력은 약물의 효과에 대한 증거라고 그는 계속 말했습니다. "염색질 결합 단백질 복합체를 표적으로 하는 약물이 인간 환자의 암에 그 정도의 압력을 가하는 것으로 나타난 것은 이번이 처음입니다."

급성 백혈병 환자의 MEN1 및 기타 유전자 의 돌연변이 발달을 추적함으로써 의사는 재발 위험이 높은 환자를 식별할 수 있다고 Armstrong은 말합니다. 그런 환자는 추가 치료를 통해 혜택을 볼 수 있습니다. 내성 메커니즘으로서 MEN1 돌연변이 의 발견은 메닌 또는 기타 염색질 관련 단백질을 특이적으로 표적으로 하는 새로운 약물이 레부메닙 내성을 예방 또는 지연시키거나 약물에 내성이 생긴 환자를 치료할 수 있음을 시사합니다.

Dana-Farber의 Richard Stone, MD는 "Dana-Farber의 일부를 포함하여 끔찍한 상황에서 극적인 반응을 보이는 환자들이 개인적으로나 전문적으로 매우 만족하고 있는 클리닉으로 암스트롱 박사의 작업이 우아하게 번역되는 것을 보았습니다."라고 말합니다. -Nature 연구 의 저자 . "우리는 이제 암스트롱 박사가 수행한 전임상 작업을 기반으로 레부메닙을 표준 화학 요법 및 신규 제제와 결합한 임상 시험을 수행함으로써 이러한 결과의 영향을 확대할 준비가 되었습니다."


출처 : https://www.sciencedaily.com/