쥐의 폐 종양을 줄이기 위해 함께 작용하는 새로운 약물 조합

[아름이]

쥐의 폐 종양을 줄이기 위해 함께 작용하는 새로운 약물 조합
날짜:
2023년 3월 17일
원천:
소크 연구소
요약:
새로운 연구에서 FDA 승인 트라메티닙과 엔티노스타트(현재 임상 시험 중)를 함께 투여하면 LKB1 변이 비소세포폐암이 있는 쥐에서 더 적은 수의 종양을 생성할 수 있다고 밝혔습니다.

전체 이야기
암 치료는 특정 유전 및 분자 패턴을 기반으로 환자의 고유한 종양에 작용하는 올바른 약물을 찾는 개인화를 향해 오랫동안 이동해 왔습니다. 이러한 표적 치료법 중 다수는 매우 효과적이지만 LKB1 유전자 돌연변이가 있는 비소세포폐암(NSCLC)을 포함한 모든 암에 사용할 수는 없습니다. 솔크 연구소(Salk Institute) 교수인 루벤 쇼(Reuben Shaw)와 현재 노스웨스턴 대학(Northwestern University)의 조교수인 전 박사후 연구원 릴리안 아이히너(Lillian Eichner)가 주도한 새로운 연구에서 FDA 승인 트라메티닙과 엔티노스타트(현재 임상 시험 중)를 함께 투여하면 점점 더 적은 양을 생산할 수 있다고 밝혔습니다. LKB1 돌연변이 NSCLC가 있는 마우스의 종양.

연구 결과는 2023년 3월 17일 Science Advances 에 발표되었습니다 .

"LKB1 돌연변이가 있는 비소세포 폐암 사례의 경우 표준 화학요법 및 면역요법 치료가 효과적이지 않습니다. "우리의 연구 결과는 FDA 승인을 받았거나 이미 임상 시험 중인 약물을 사용하여 이러한 경우를 표적으로 삼을 수 있는 방법이 있음을 보여주므로 이 작업은 인간의 임상 시험에 쉽게 사용될 수 있습니다."

모든 NSCLC의 약 20%가 LKB1 유전적 돌연변이를 가지고 있으며, 이는 현재 이 암 유형의 환자를 대상으로 시장에 나와 있는 효과적인 표적 치료법이 없음을 의미합니다. LKB1 돌연변이를 표적으로 삼을 수 있는 치료법을 만들기 위해 연구자들은 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)로 전환했습니다. HDAC는 고형 종양에서 특징적인 과발현과 함께 종양 성장 및 암 전이와 관련된 단백질입니다. 몇몇 HDAC 억제제 약물은 이미 특정 형태의 림프종에 대해 FDA 승인(인간 사용에 안전함)을 받았지만, 고형 종양에서의 효능 또는 특정 유전적 변형이 있는 종양이 치료 가능성을 높일 수 있는지 여부에 대한 데이터가 부족했습니다.

LKB1 유전자를 모두 HDAC3에 의존하는 3개의 다른 HDAC에 연결하는 이전 연구 결과를 기반으로 팀은 NSCLC의 마우스 모델에서 HDAC3의 유전자 분석을 수행하여 여러 모델에서 HDAC3의 예기치 않은 중요한 역할을 발견했습니다. HDAC3가 치료하기 어려운 LKB1-돌연변이 종양의 성장에 결정적인 역할을 한다는 사실을 확립한 후, 연구자들은 다음으로 약리학적으로 HDAC3를 차단하는 것이 유사하게 강력한 효과를 줄 수 있는지 여부를 조사했습니다.

팀은 엔티노스타트(HDAC1 및 HDAC3를 표적으로 하는 것으로 알려진 임상 시험에서 HDAC 억제제)와 FDA 승인 트라메티닙(암과 관련된 다른 종류의 효소에 대한 억제제)의 두 가지 약물을 테스트하는 것에 대해 궁금했습니다. 종양은 종종 트라메티닙에 빠르게 내성이 생기지만 HDAC3 하류의 단백질을 억제하는 약물과 함께 치료하면 이 내성을 줄이는 데 도움이 됩니다. 그 단백질이 HDAC3에 의존하기 때문에 연구원들은 엔티노스타트와 같은 HDAC3를 표적으로 하는 약물이 트라메티닙 내성 관리에도 도움이 될 것이라고 믿었습니다.

42일 동안 다양한 치료 요법으로 LKB1 돌연변이 폐암에 걸린 쥐를 치료한 후, 팀은 엔티노스타트와 트라메티닙을 모두 투여한 쥐가 치료받지 않은 쥐보다 종양 부피가 79% 적고 폐 종양이 63% 적다는 것을 발견했습니다. 또한 팀은 종양이 트라메티닙에 내성이 있는 경우 엔티노스타트가 실행 가능한 치료 옵션임을 확인했습니다.

"우리는 전체 HDAC 효소 계열이 LKB1 돌연변이 폐암의 원인과 직접적으로 관련이 있다고 생각했습니다. 그러나 폐 종양 성장에서 HDAC3의 특정 역할을 알지 못했습니다."라고 첫 번째이자 공동 교신 저자인 Eichner가 말했습니다. "우리는 이제 HDAC3가 폐암에 필수적이며, 치료 저항성에서 약을 투여할 수 있는 취약성이라는 것을 보여주었습니다."

엔티노스타트는 이미 임상 시험 중이고 트라메티닙은 FDA 승인을 받았기 때문에 이번 발견은 인간에게 새로운 요법을 테스트하기 위한 임상 시험으로 이어질 수 있습니다. 중요하게도 Shaw는 이 발견이 림프종, 흑색종 및 췌장암에 잠재적으로 적용될 수 있는 NSCLC를 넘어선 암에 대한 변형이라고 보고 있습니다.

William R. Brody 의장의 소유자인 Shaw는 "우리 연구실은 이 프로젝트에 수년 동안 헌신하여 이러한 발견을 향해 작고 의미 있는 조치를 취했습니다."라고 말했습니다. "이것은 기초 발견 과학이 그리 멀지 않은 미래에 어떻게 치료 솔루션으로 이어질 수 있는지에 대한 진정한 성공 사례입니다."

"나의 독립 연구실이 중개 연구를 매우 지원하는 Northwestern University의 Feinberg 의과 대학 Lurie Cancer Center의 일부가 된 것을 행운으로 생각합니다. 우리는 이 환경이 이러한 결과를 기반으로 한 임상 시험의 시작을 촉진할 수 있기를 바랍니다. "라고 Eichner는 말합니다.

다른 저자로는 Salk의 Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross 및 Tammy J. Rymoff가 있습니다. Northwestern 대학의 Caroline K. McGuire와 Irena Gushterova.

이 작업은 National Institutes of Health(R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 및 CCSG P30CA23100), Leona M. 및 Harry B. Helmsley Charitable Trust(#2012-PG-MED), American Cancer의 지원을 받았습니다. 학회(PF-15-037-01-DMC) 및 채프먼 재단.

출처 : https://www.sciencedaily.com/