연구원들은 T 세포 '고갈'의 주요 원인을 식별합니다.

[아름이]

연구원들은 T 세포 '고갈'의 주요 원인을 식별합니다.
발견은 시간이 지남에 따라 T 세포 요법이 효능을 잃지 않도록 방지할 수 있는 약물에 대한 길을 열어줍니다.
날짜:
2023년 3월 20일
원천:
Dana-Farber 암 연구소
요약:
과학자들은 mSWI/SNF(또는 BAF) 복합체라고 하는 우리 세포의 핵에 있는 특수 단백질 그룹이 T 세포를 활성화하여 암을 공격하고 피로를 유발하는 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 이 발견은 CRISPR과 같은 유전자 절단 기술이나 표적 약물을 사용하여 이러한 복합체 중 일부를 표적으로 삼으면 T 세포 고갈을 줄이고 CAR T 세포(및 일반적으로 모든 종양과 싸우는 T 세포)에게 지속력을 줄 수 있음을 시사합니다. 암에 걸립니다.

전체 이야기
암세포를 공격하기 위해 맞춤 제작된 CAR T 세포 치료법은 인간 암, 특히 혈액 악성 종양 치료에 새로운 시대를 열었습니다. 그러나 너무 자주 그들은 신체의 면역 체계 세포에서 물려받은 실망스러운 특성을 나타냅니다. 즉, "소진"으로 알려진 암 투병 열정의 급격한 손실입니다. 고갈은 암과 싸우는 T 세포에서 볼 수 있을 뿐만 아니라 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B/C 간염 바이러스(HBV, HCV) 및 COVID-19(SARS-CoV- 2).

무기력에 빠지면서 일부 환자의 CAR T 세포 요법의 효과가 감소했고 과학자들은 그 출처를 찾으려고 노력했습니다. 새로운 연구에서 Dana-Farber Cancer Institute와 NYU Grossman School of Medicine의 과학자들은 mSWI/SNF(또는 BAF) 복합체라고 불리는 우리 세포의 핵에 있는 특수 단백질 그룹이 T 세포를 활성화하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 암을 공격하고 피로를 유발합니다.

오늘 분자 세포(Molecular Cell) 저널에 온라인으로 보고된 이 발견은 CRISPR과 같은 유전자 절단 기술이나 표적 약물을 사용하여 이러한 복합체 중 일부를 표적으로 하면 피로를 줄이고 CAR T 세포(및 일반적으로 모든 종양- T 세포와 싸우는 것) 암을 이기는 힘.

"CAR T 세포와 살아 있는 세포로 만든 다른 치료법은 암과 다양한 다른 질병을 치료하는 데 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. "그러나 그 잠재력에 도달하기 위해 현장은 피로 문제와 씨름했습니다. 이 연구에서 우리의 발견은 이를 해결하는 새롭고 임상적으로 실행 가능한 방법을 나타냅니다."

CAR(키메라 항원 수용체) T 세포는 수천 명의 환자의 면역 체계 T 세포를 수집하고 암세포에 달라붙어 파괴하는 데 도움이 되는 유전자를 장착하여 만들어집니다. 수정된 세포가 수백만 개로 재생산된 후 환자에게 다시 주입되어 암세포를 공격합니다.

"문제는 CAR T 세포와 같은 대부분의 조작된 T 세포가 밖으로 튀어나온다는 것입니다."라고 Kadoch는 말합니다. "감염되거나 질병에 걸린 세포를 만났을 때 우리 몸의 정상적인 T 세포가 활성화되는 것처럼 활성화되지만 빠르게 증식을 멈추고 공격에 실패합니다. 우리와 다른 그룹은 그 이유를 이해하고 싶었습니다. 결정 요인은 무엇입니까? T 세포 고갈?"

수년에 걸친 연구에 따르면 소진(기억과 같은 특징의 활성화 및 획득)은 단일 유전자 또는 몇 개의 유전자에 의해 제어되는 것이 아니라 함께 소진 "프로그램"을 생성하는 많은 유전자의 조정에 의해 제어됩니다. 셀.

Kadoch와 그녀의 동료들은 몇 년 전부터 이러한 프로그램의 잠재적 규제자로서 mSWI/SNF 단지에 집중하기 시작했습니다. Kadoch 연구소의 초점인 이 복합체는 한 줄의 텍스트에 있는 커서처럼 게놈을 따라 미끄러지는 대형 분자 기계입니다. 그들이 멈추는 곳에서 그들은 DNA 가닥을 열 수 있고, 그 영역에서 유전자를 켤 수 있고, 그들이 사라지는 곳에서 DNA가 닫히고 그 유전자가 차단됩니다.

이러한 콤플렉스는 고갈 프로그램을 잠재적으로 제어할 수 있는 일종의 마스터 스위치로 적합합니다. Kadoch와 그녀의 팀은 T 세포 활성화 및 고갈의 전체 과정에 걸쳐 패턴을 추적하기로 결정했습니다. 즉, 전투 준비가 된 T 세포의 게놈에서 위치를 파악하고 고갈이 시작되면 해당 위치가 어떻게 변하는지 확인하기로 했습니다.

Kadoch는 "우리는 마우스와 인간의 맥락에서 시간이 지남에 따라 T 세포에서 이러한 복합체의 점유에 대해 가장 포괄적인 프로파일링을 수행했습니다."라고 말했습니다. "우리는 그들이 이동하는 이유에 대한 질문을 제기하는 주별 방식으로 이동한다는 것을 발견했습니다. 각 주에서 어디로 가야할지 어떻게 알 수 있습니까?"

그들의 위치에 가장 큰 영향을 미치는 것은 매우 특정한 유전자 세트를 활성화하는 데 중요한 단백질인 특정 전사 인자인 것으로 밝혀졌습니다. 요인은 mSWI/SNF 복합체를 안내하고 게놈의 정확한 위치로 안내합니다.

"T 세포 활성화 및 고갈의 각 단계에서 전사 인자의 다른 별자리가 나타나 이러한 복합체를 DNA의 특정 위치로 안내합니다."라고 Kadoch는 말합니다.

이 프로파일링 작업이 진행되는 동안 NYU Grossman School of Medicine의 공동 선임 저자인 Iannis Aifantis 박사와 그의 동료들은 체계적으로 T 세포의 유전자를 차단하여 어떤 세포가 소진 과정을 늦추거나 멈추게 하는지 확인했습니다. Aifantis는 "저희 화면에서 가장 인기 있는 모든 항목(억제 효과가 탈진에 가장 큰 영향을 미치는 유전자)이 Cigall 연구실의 핵심인 바로 그 mSWI/SNF 복합체를 암호화한다는 사실을 발견했습니다."라고 Aifantis는 말합니다. "그런 다음 우리 연구소는 이러한 복합체의 다양한 구성 요소를 암호화하는 유전자를 억제하면 T 세포가 소진되지 않을 뿐만 아니라 이전보다 훨씬 더 많이 증식한다는 것을 보여주는 일련의 상세한 공동 실험을 함께 수행했습니다."

두 연구소는 mSWI/SNF 복합체를 표적으로 하는 새로 개발된 소분자 억제제 및 분해제 그룹을 사용하여 이러한 발견을 추적했습니다. 그들은 이러한 억제제에 대한 반응으로 세포 고갈을 촉진하는 유전자가 덜 활성화되는 반면 활성화를 촉진하는 유전자는 더 활성화된다는 것을 발견했습니다. "우리는 본질적으로 이러한 억제제를 사용하여 소진 프로그램을 역전시켰습니다."라고 그녀는 말합니다.

mSWI/SNF 복합체의 촉매 활성을 특이적으로 억제하는 첫 번째 화합물이 현재 암에 대한 1상 임상 시험에서 테스트되고 있다는 점을 고려할 때 이번 발견은 특히 시의적절합니다. 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 기타 환경의 동물 모델 실험은 그러한 화합물의 가능성을 암시합니다. T 세포의 유리한 변화 외에도 그룹이 mSWI/SNF 억제제에 노출된 CAR T 세포로 동물을 치료했을 때 종양 성장이 감소했습니다.

"우리 연구실은 인간 생물학에서 mSWI/SNF 기능의 광범위한 레퍼토리에 대한 또 다른 중요한 예를 식별하는 것부터 암 및 기타 조건의 치료를 위한 면역 치료 접근법을 개선하기 위해 이러한 기능을 표적으로 삼을 기회에 이르기까지 다양한 측면에서 이러한 발견에 흥분했습니다. " Kadoch는 말합니다. "우리는 이 공간에서 할 일이 더 많지만 이 작업은 중요한 새로운 토대를 제공합니다."

이 연구의 공동 제1 저자는 NYU Grossman School of Medicine의 Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center의 Elena Battistello 박사와 Dana-Farber 및 Broad Institute의 Kimberlee Hixon 및 Dawn E. Comstock입니다. 공동 저자는 Dana-Farber의 W. Nicholas Haining, BM, BCh 및 Jun Qi, PhD입니다. Dana-Farber 및 Broad Institute의 Clayton K. Collings, PhD, Kasey S. Cervantes 및 Madeline M. Hinkley; NYU Grossman School of Medicine의 Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center의 Xufeng Chen, PhD, Javier Rodriguez Hernaez, MSc, Soobeom Lee, MSc, Konstantinos Ntatsoulis, MSc 및 Aristotelis Tsirigos 박사; NYU 및 Dana-Farber의 Kathryn Hockemeyer, MD, PhD; Indiana University School of Medicine의 Annamaria Cesarano, MSc 및 Fabiana Perna, MD, PhD; 콜로라도 대학교의 Matthew T. Witkowski 박사.

이 작업은 국립 보건원(1F31CA271427-0, 5F30CA239317, T32GM007753, T32GM144273 및 1DP2CA195762 보조금), 스위스 국립 과학 재단에 의해 부분적으로 지원되었습니다. 림프종 연구 재단; 국립 암 연구소(5R01CA173636, 5R01CA228135, 5P01CA229086, 5R01CA242020, 1R01CA243001 및 1R01CA252239 보조금); Mark Foundation for Cancer Research Emerging Leader Award, Vogelstein Foundation. NYU Langone의 Genome Technology Center는 Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center에서 Cancer Center Support 교부금 P30CA016087에 의해 부분적으로 지원됩니다.


출처 : https://www.sciencedaily.com/