류마티스 관절염의 새로운 원인유전자 규명

[임광자]

류마티스 관절염의 새로운 원인유전자 규명...전남대 류제황 교수, 광주과학기술원 전장수 교수 연구팀

의학약학 미래창조과학부 (2014-07-04 10:18)

국내 연구진이 히프투알파*가 류마티스 관절염**의 원인유전자임을 알아냈다. 향후 류마티스 관절염 치료제 개발을 위한 타겟이 될 수 있을 것으로 기대된다.
   * 히프투알파(HIF-2α) : 산소가 결핍된 상태에서 활성화 되어 표적유전자의 발현을 돕는       전사인자
      ** 류마티스 관절염 : 만성 염증으로 인한 관절과 뼈의 파괴를 동반하는 자가면역 질환

전남대 치의학전문대학원 류제황 교수와 광주과학기술원 전장수 교수 연구팀 등이 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터지원사업과 교육부와 한국연구재단이 추진하는 일반연구자지원사업 등의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 생물학 분야 국제학술지 플로스 바이올러지(PLoS Biology) 6월 10일자에 게재되었다.
   (논문명 : Hypoxia-inducible factor-2α is an essential catabolic regulator of inflammatory rheumatoid arthritis )

관절 주변의 염증이 특징인 류마티스 관절염은 자가면역으로 인해 비정상적으로 활성화된 면역세포들이 관절의 연골과 인대 그리고 관절 부근의 뼈를 파괴하는 질환으로 알려져 있다.  하지만 류마티스 관절염의 정확한 원인을 알 수 없어 근본적인 치료가 아닌 병증만을 감소시키는 방법에 주로 의존하고 있다.

연구팀은 류마티스 관절염 환자나 동물모델의 관절을 둘러싼 조직에서 비정상적으로 많이 생성된 히프투알파가 직접 활막세포*를 조절, 류마티스 관절염의 증상들을 유발하는 것을 알아냈다.
 * 활막세포(Fibroblast-like synoviocyte) : 관절과 뼈를 둘러싼 활막조직을 구성하는 세    포의 한 종류
류마티스 관절염 치료제 발굴을 위한 새로운 표적으로 히프투알파가 주목받을 수 있을 것으로 기대된다.

실제 생쥐의 무릎에 히프투알파 바이러스를 주사하자 다른 유도물질 없이도 류마티스 관절염과 비슷한 증상이 나타났다. 반대로 히프투알파가 없는 녹아웃 생쥐*의 경우 정상 생쥐와 달리 콜라겐으로 류마티스 관절염을 유도하더라도 관절염 증상이 완화되었다.

히프투알파가 뼈 파괴를 주도하는 파골세포**의 활성과 관절파괴를 돕는 각종 단백질의 발현을 돕기 때문이라는 것이다.
         * 녹아웃 생쥐(knock-out mouse) : 염색체상의 특정 유전자에 돌연변이를 일으켜 그 유전자가 제 기능을 하지 못하도록 만든 생쥐  
        ** 파골세포 : 뼈를 생성하는 세포와 파괴하는 세포간 균형을 통해 뼈는 스폰지 구조를 갖게 되는데 뼈를 파괴하는 역할을 담당한 세포가 파골세포이다.

증상 자체의 완화가 아닌 증상의 원인인 염증매개 물질을 조절하는 방식의 생물학적 제재는 근본적인 원인물질 제거를 통해 보다 효율적인 치료가 가능하다는 설명이다.  류 교수는 “류마티스 관절염의 새로운 원인물질로 밝혀진 히프투알파의 억제를 통해 보다 근본적이고 효율적인 류마티스 관절염의 치료제 개발에 기여할 것” 이라고 밝혔다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 전 세계 인구의 3%에 만연하여 일어나는 만성적이고 전신적인 염증성 자가면역질환이다. 일반적으로 모든 연령대에 발병할 수 있으나 나이가 들어갈수록 발병률이 증가한다. 활막(synovium)의 염증이 특징적인데 자가면역으로 인해 비정상적으로 활성화된 활막세포들이 콜라겐 분해효소 등의 생산을 유도하여 관절의 연골과 인대의 손상이 일어나 대칭적인 다발성 관절염을 일으키는 것으로 알려져 있다. 심할 경우 관절에 있는 뼈 파괴세포의 비정상적인 활성으로 인해 뼈의 손상이 일어나고 류마티스 관절염이 만성으로 진행될 경우 관절주위의 근육이 약해지고 위축되어 불균형이 나타나고 뼈의 연골이 파괴되면서 관절의 변형과 장애를 유발하게 된다. 

류마티스 관절염은 다양한 요인에 의해서 발병하며 아직까지 정확한 원인 이 되는 분자 및 세포에 대해서 밝혀진 것이 없다. 하지만 치료제 사용시 면역저하의 부작용을 극복하기 위해서는 류마티스 관절염과 직접 관련된 분자나 세포에만 특이적으로 작용하는 치료법 개발이 필요하다. 결국 새로운 분자나 세포를 대상으로 류마티스 관절염의 시작 혹은 진행 과정에 관련된 새로운 표적 분자 물질 및 세포에 대한 연구가 필요하다.

2. 연구내용

본 연구에서는 히프투알파(HIF-2α)가 류마티스 관절염을 일으키는 새로운 유전자로 활막세포의 모든 비정상적인 현상들을 직접적으로 조절하는 것을 규명했다.
히프투알파의 발현 양상 : 류마티스 관절염 환자와 동물모델(콜라젠 주입으로 류마티스 관절염 유도)의 활막조직 가장자리 부분에서(synovial lining) 히프투알파가 강하게 증가되어 있었다.

히프투알파의 기능 연구 : 히프투알파의 경우 활막조직의 여러 세포 가운데 활막세포인 FLS(fibroblast-like synoviocyte)에서 발현이 현저히 증가되어 있었다. FLS는 관절 및 뼈 파괴, 면역세포의 활성, 혈관 형성 등을 직간접적으로 조절한다고 알려져 있다.
히프투알파와 관절파괴와의 연관성 : 활막세포에 히프투알파를 과발현 또는 발현억제하자 관절파괴에 기여하는 사이토카인(TNF-α와 IL-6)와 MMP(MMP-3, 9, 13등)의 발현 및 활성이 조절됐다.
히프투알파와 뼈 파괴와의 연관성 : 히프투알파가 과발현된 활막세포에서 뼈 파괴를 주도하는 파골세포의 활성을 조절하는 물질 RNAKL의 발현이 증가했다.
히프투알파와 혈관형성의 조절 : 활막세포는 혈관형성 조절에도 관여하는데 히프투알파에 의해서 VEGF의 발현이 조절됐다.
히프투알파와 면역세포 활성의 조절 : 류마티스 관절염에서 보조 T 세포(Th17)가 비정상적으로 활성화된 것으로 알려져 있는데 히프투알파에 의해 분비되는 IL-6가 이 보조 T 세포의 활성을 직접적으로 조절했다.

히프투알파 과발현 동물모델 연구 : 쥐의 무릎에 히프투알파 바이러스를 주사하자 다른 유도물질 없이도 류마티스 관절염 증상들이 나타나 세포 수준에서의 결과들을 검증하였다.
히프투알파 발현억제 동물모델 연구 : 히프투알파가 존재하지 않는(knockout) 쥐를 만든 후 류마티스 관절염을 유도하여 정상 쥐와 비교하였다. 콜라겐 주입 후 정상 쥐에서는 류마티스 관절염의 증상들이 확인된 반면 HIF-2α가 존재하지 않는 쥐의 경우 모든 증상이 70~80% 가량 감소했다.
3. 기대효과

본 연구를 통해 히프투알파가 류마티스 관절염을 조절하는 중요한 요소임을 증명하였다. 히프투알파와 이를 통해 조절되는 관련인자들을 발굴하는 일은 류마티스 관절염의 분자적 기전을 이해하는데 중요할 것이다. 세계 인구의 약 3%가 류마티스 관절염으로 고생하는 것으로 알려져 있고, 국가들의 류마티스 관절염의 발병 증가율을 보면 사회가 점차 노령화됨에 따라 2020년까지 크게 증가할 것으로 예측되고 있으며 관절염은 암과 같은 중증질환과 달리 환자가 계속 누적됨으로서 그들의 삶의 질을 떨어뜨리고 이로 인한 막대한 사회 경제적인 손실을 제공할 것으로 보고되어진다.

현재 국내에서 사용되고 있는 생물학적 제제는 대부분 외국에서 고액의 비용으로 수입되어 오고 있는 실정이다. 국내에서 독자적인 연구에 의해 발견한 새로운 표적 분자 물질 및 세포를 이용하여 류마티스 관절염의 면역 질환 제어 치료제 개발에 성공하게 된다면 외국 제약사의 고가 신약을 대체하거나 보완할 수 있을 것으로 기대한다.

연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

기존의 연구결과와 달리 면역세포가 아닌 활막세포의 기능 조절을 통해 류마티스 관절염 증상을 제어할 수 있는 가능성을 제시하였다.

어디에 쓸 수 있나

새로운 류마티스 관절염 치료제 개발을 위한 표적물질로 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

실용화를 위한 과제는

협력연구를 통해 히프투알파(HIF-2α)를 표적으로 하는 저분자 생물학적 제재 등의 개발이 필요하다.

그림 1. 정상적인 쥐에서 류마티스 관절염을 유도하면 발등이 심하게 붓는(아래 왼쪽) 반면 히프투알파(HIF-2α)가 존재하지 않는 쥐에서는 류마티스 관절염을 유도하더라도 발등이 붓는 정도가 현저히 감소(아래 오른쪽)되는 것을 알 수 있다.

그림 2. 정상 쥐(WT)와 히프투알파(HIF-2α) 발현저해 쥐(KO)에 류마티스 관절염을 유도하면 히프투알파가 존재하지 않는 쥐에서 류마티스 관절염의 병증이 현저히 감소한다. 활막조직의 염증반응, 관절 및 뼈의 파괴, 혈관형성 정도가 모두 정상 수준 만큼 떨어져 있음을 확인할 수 있다.

Journal reference
PLoS Biol. 2014 Jun 10;12(6):e1001881. doi: 10.1371/journal.pbio.1001881. eCollection 2014.
Hypoxia-inducible factor-2α is an essential catabolic regulator of inflammatory rheumatoid arthritis.
Ryu JH, Chae CS, Kwak JS, Oh H, Shin Y, Huh YH, Lee CG, Park YW, Chun CH, Kim YM, Im SH, Chun JS.