진화의 숨은 지배자 '미토콘드리아' 닉레인 Con....

[문형철]

beyond reason

진화의 숨은 지배자 미토콘드리아 ..

5. 타살 또는 자살 : 개체의 불안한 탄생

'몸속의 세포는 기운을 다하거나 손상을 입으면 자살을 강요당하는데 이를 아포토시스라고 함. 아포토시스가 일어나면 세포에 돌기가 돋고 응축과 재흡수가 일어남. 만약 아포토시스의 조절과정이 제대로 작동하지 않으면 암에 걸리게 됨. 세포와 전체 개체의 사이에 이익다툼이 일어나는 것임. 아포토시스는 다세포 생물 개체전체의 보존과 결속을 위해 꼭 필요한 것으로 보임. 그러나 어떻게 한때 독립된 존재였던 세포가 더 큰 이득을 위해 죽음을 받아들이게 되었을까?'

데카르트의 '나는 생각한다 고로 나는 존재한다'라는 말이 있다. 

나란 무엇인가?

.. 세포는 유기체 전체의 이익을 위해 다양한 일을 하도록 분화됨. 진화론적인 관점에서 볼때 이 세포들은 이기적인 관심을 뒤로 하고 이렇게 이타적인 협동을 하는 이유가 무엇일까? 몸속에서 일어나는 충돌을 억제하는 과정의 중심에 아포토시스가 있음. 오늘날 아포토시스가 미토콘드리아에 의해 일어난다는 사실이 밝혀지면서 미토콘드리아가 개체 진화의 열쇠를 쥐고 있을지 모른다는 가능성이 제기됨. 

11. 몸안의 충돌

'세포의 삶과 죽음이 시토크롬 c의 위치와 함께 작용하는 물질에 달려있다면 이 분자들이 미토콘드리아에서 방출되는 특별한 메커니즘에 초점이 맞추어지는 것은 당연한 현상임. 이 문제의 해답 역시도 복잡하지만 내부적인 경로와 외부적인 경로를 통한 아포토시스 사이의 관계를 명확히 규명하는데 도움이 됨'

Abstract

In healthy cells, cytochrome c (Cyt c) is located in the mitochondrial intermembrane/intercristae spaces, where it functions as an electron shuttle in the respiratory chain and interacts with cardiolipin (CL). Several proapoptotic stimuli induce the permeabilization of the outer membrane, facilitate the communication between intermembrane and intercristae spaces and promote the mobilization of Cyt c from CL, allowing for Cyt c release. In the cytosol, Cyt c mediates the allosteric activation of apoptosis-protease activating factor 1, which is required for the proteolytic maturation of caspase-9 and caspase-3. Activated caspases ultimately lead to apoptotic cell dismantling. Nevertheless, cytosolic Cyt c has been associated also to vital cell functions (i.e. differentiation), suggesting that its release not always occurs in an all-or-nothing fashion and that mitochondrial outer membrane permeabilization may not invariably lead to cell death. This review deals with the events involved in Cyt c release from mitochondria, with special attention to its regulation and final consequences.

개체 안에서 암세포는 신체의 중앙통제를 벗어나 한마리의 세균처럼 홀로 증식하는 것임. 전형적으로 세포는 어느 특정 유전자에 8-10회의 돌연변이가 축적되어야만 악성세포로 변할 수 있음. 그렇게 변한 세포는 몸 전체보다 자신만의 이익을 추구하게 됨. 

종양형성 유전자(oncogen)와 종양억제 유전자(tummor suppressor gene)으로 알려진 두종류의 특별한 유전자에서 돌연변이가 일어나야 함. 암에 걸리면 종양억제 유전자는 꺼짐상태가 됨. 세포에는 억제와 균형을 위한 장치가 수없이 많기 때문에 한세포가 암세포로 변형되기까지는 8-10회의 돌연변이가 축적되어야 함. 암세포는 더이상 몸의 지시에 정상적으로 반응하지 않음. 이 세포가 증식하면 종양이 형성됨. 

악성종양과 양성종양은 엄청난 차이가 있음. 악성종양이 되려면 혈액공급이 필요함. 혈액을 공급받으려면 종양은 새로운 혈관이 종양내로 자라도록 자극하는 적절한 화학물질(성장인자)를 충분히 생산해야 함. 종양이 차지할 공간을 마련하기 위해 주위조직을 분해해야 하므로 종양세포는 세포조직을 와해시키는 강력한 효소도 분비해야 함. 

전이가 일어나려면 특별하고도 상반된 특성이 요구됨. 우선 이 세포는 종양 덩어리에서 빠져나올 만큼 미끄럽지만 몸속 어디에서나 혈관벽에 잘 달라붙을 정도로 끈끈해야 함. 목적지에 도착하는 순간 세포는혈관벽에 구멍을 내고 자리를 잡아야 함. 

그렇다면 어떻게 세포는 필요한 특성을 모두 얻을까?

그 해답은 암세포가 자연선택에 의해서 진화된다는 것임. .. 암에서 이기적이라는 단어는 공허하다. 악성종양은 아무리 자유로워지려고 애를 써도 절대 성공하지 못함. 이는 단지 기계속에 깃든 망령이며 개체가 진화하기 이전의 형태 세포들이 제 할일을 하던 시절로 돌아가려는 부질없는 역행임. 

예언된 죽음의 연대기

세포의 죽음은 크게 괴사와 아포토시스 두가지가 있음. 괴사는 염증반응과 함께 시체가 추가로 발견되고소동이 잠잠해지려면 오랜 시간이 걸림. 아포토시스는 조용히 일어나고 형체를 남기지 않음. 

아포토시스 과정은 엄밀하게 정해진 순서에 의해서 일어남.  먼저 세포가 DNA와 핵속에 있는 단백질(Chromatin)이 핵막부근에서 응축됨. 마지막으로  세포는 막으로 둘러싸인 작은 구조인 아포토시스체(apoptosis body)로 산산조각이 난 뒤 면역세포에 의해 흡수됨. 결국 세포는 한입 크기로 잘게 쪼개져  소리없이 잡아먹히는 것임. 이렇게 정해진 아포토시스 과정이 제대로 일어나려면 ATP가 필요함. ATP가 없으면 세포는 아포토시스를 할 수 없음. 

Cell motility through plasma membrane blebbing

Oliver T. Fackler and Robert Grosse

Additional article information

Abstract

Plasma membrane blebs are dynamic cytoskeleton-regulated cell protrusions that have been implicated in apoptosis, cytokinesis, and cell movement. Influencing Rho–guanosine triphosphatase activities and subsequent actomyosin dynamics appears to constitute a core component for bleb formation. In this paper, we discuss recent evidence in support of a central role of nonapoptotic membrane blebbing for cell migration and cancer cell invasion as well as advances in our understanding of the underlying molecular mechanisms. Based on these studies, we propose that in a physiological context, bleb-associated cell motility reflects a cell's response to reduced substratum adhesion. The importance of blebbing as a functional protrusion is underscored by the existence of multiple molecular mechanisms that govern actin-mediated bleb retraction.

사형 집행자

.. 1990년대 초반이 되자 학자들은 암을 유발하는 원인으로 지목되었던 종양형성 유전자와 종양억제 유전자가 아포토시스 효과를 통해 정말로 세포죽음을 조절한다는 사실을 알게됨. .. 예정된 죽음을 담당하는 사형집행자는 Caspase로 알려져 있음. 10여가지가 넘는 capase가 동물에서 발견되었고 그중 11개는 인간에게도 효과를 나타냄. 

Caspases (cysteine-aspartic proteases, cysteine aspartases or cysteine-dependent aspartate-directed proteases) are a family of protease enzymes playing essential roles in programmed cell death (including apoptosis, pyroptosis and necroptosis) and inflammation. They are named caspases due to their specific cysteine protease activity – a cysteine in its active site nucleophilically attacks and cleaves a target protein only after an aspartic acid residue. As of 2009, there are 11 or 12 confirmed caspases in humans^{[note 1]} and 10 in mice, carrying out a variety of cellular functions.

카스파제는 단백질을 작은 조각으로 쪼개고 이 쪼개진 단백질 가운데 일부가 활성화되어 DNA같은 세포의 다른 구성성분을 손상시킴. 흥미롭게도 카프파제는 필요할때마다 만들어지는 것이 아니라 끊임없이 생산되어 사용될때까지 비활성화 상태로 대기하고 있음. 

아포토시스는 한 카스파제가 다음 카스파제를 활성화시키고 마침내 세포를 분해하는 작은 사형 집행자부대를 모두 활성시키기까지 여러 단계로 이루어진 복잡한 과정임. 

죽음의 천사 '미토콘드리아'

.. 신기하게도 핵이 제거된 세포에서도 여전히 아포토시스가 일어날 수 있음. 세포를 살릴지 죽일지 그 운명을 결정하는 것이 미토콘드리아임. 

죽음의 장치를 작동하는 방법은 두가지임. 

Minireview

Molecular steps of death receptor and mitochondrial pathways of apoptosis

Author links open overlay panelSudhirGupta

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https://doi.org/10.1016/S0024-3205(01)01404-7Get rights and content

Abstract

In almost all multicellular organisms, cell suicide or apoptosis appears to play an important role in the maintenance of cellular homeostasis. Apoptosis is tightly regulated by a set of genes that either promote apoptosis or promote cell survival. Although a number of stimuli appear to trigger the process of apoptosis, there are two major signaling pathways of apoptosis; the death receptor pathway and the death receptor-independent or mitochondrial pathway. 

There is evidence to suggest that, under certain conditions and in some cell types; these two pathways may cross talk. During the past 5 years, rapid progress has been made in understanding the molecular basis of apoptosis. In this brief review, I will summarize the various molecular steps of apoptosis.

첫번째 방법은 세포막 바깥쪽에 있는 죽음수용체(death receptor)를 통해 시작되는 외부적인 경로(extrinsic apoptotic pathway)임. 예를들어 활발한 면역세포가 종양괴사인자같은 화학신호를 생산하면 이 화학신호는 초기 암세포의 표면에 있는 죽음 수용체와 결합함. 죽음수용체는 카스파제를 활성화시키라는 신호를 세포에 전달해 아포토시스를 일으킴. 

두번째 방법은 내부적 경로(intrinsic apoptotic pathway)로 자살을 촉진하는 신호는 내부에서 나오며 대개 그 원인은 세포손상임. 예를들어 자외선을 쏘여 DNA가 손상되면 외부적인 신호없이 세포안에서 아포토시스 과정이 활성화됨. 내부적으로 아포토시스를 촉발시키는 원인은 수백가지임. 죽음수용체를 통하지않고 직접 세포를 손상시키는 이 원인들은 깜짝 놀랄정도로 다양함. 많은 독소와 오염물질이 원인으로 작용하기도 하고 암치료 화학요법에 쓰이는 약물중에도 같은 효과를 일으키는 것이 있음. 

Mitochondrial regulation of cell death: a phylogenetically conserved control

Lorenzo Galluzzi^1,2,3,4,5, Oliver Kepp^1,2,3,4,6 and Guido Kroemer^{1,2,3,4,6,7,8}

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¹ Equipe 11 labellisée Ligue contre le Cancer, Centre de Recherche des Cordeliers, 75006 Paris, France.

² INSERM, U1138, 75006 Paris, France.

³ Université Paris Descartes/Paris V, Sorbonne Paris Cité, 75006 Paris, France.

⁴ Université Pierre et Marie Curie/Paris VI, 75006 Paris.

⁵ Gustave Roussy Comprehensive Cancer Institute, 94805 Villejuif, France.

⁶ Metabolomics and Cell Biology Platforms, Gustave Roussy Comprehensive Cancer Institute, 94805 Villejuif, France.

⁷ Karolinska Institute, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska University Hospital, 17176 Stockholm, Sweden.

⁸ Pôle de Biologie, Hopitâl Européen George Pompidou, AP-HP; 75015 Paris, France.

Keywords: autophagy, apoptosis, autosis, ferroptosis, MTP-driven regulated necrosis, necroptosis, parthanatos, pyroptosis.

Abbreviations:

MOMP - mitochondrial outer membrane permeabilization,

MPT - mitochondrial permeability transition,

PCD - programmed cell death,

RCD - regulated cell death.
Received originally: 08/01/2016 Accepted: 14/01/2016 Published: 23/02/2016

Correspondence:
Lorenzo Galluzzi, deadoc@vodafone.it
Guido Kroemer, kroemer@orange.fr

Conflict of interest statement: The authors have no conflicts of interest to disclose.
Please cite this article as: Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp and Guido Kroemer (2016). Mitochondrial regulation of cell death: a phylogenetically conserved control. Microbial Cell 3(3): 101-108.

Abstract

Mitochondria are fundamental for eukaryotic cells as they participate in critical catabolic and anabolic pathways. Moreover, mitochondria play a key role in the signal transduction cascades that precipitate many (but not all) regulated variants of cellular demise. In this short review, we discuss the differential implication of mitochondria in the major forms of regulated cell death.

INTRODUCTION

바이러스와 세균이 직접적인 원인이 되기도 하는데 가장 악명높은 예는 면역세포를 아포토시스를 일으키는 에이즈임. 추위나 더위, 염증이나 산화작용같은 물리적인 스트레스가 원인으로 작용하기도 함. 심장마비나 뇌종중 또는 장기이식 때문에 일어날 수도 있음. 이 모든 다양한 원인들이 제각각 독립적으로 카스파제의 연쇄적인 활성화라는 같은 반응을 일으키고 세포는 아포토시스를 일으켜 비슷한 유형의 죽음을맞음. 

1995년 프랑스 국립과학연구원  Guido Kroemer연구팀의 'Naoufal Zamami'는 'journal of experimentalmedicine에 '미토콘드리아가 아포토시스 과정을 실제로 일으킨다는 것을 증명함. 특히 이들은 아포토시스가 일어날때 미토콘드리아 내막에 탈분극 현상이 일어난다는 사실을 밝혀냄. 호흡을 통해 만들어진 양성자 기울기가 아포토시스의 시작을 알리는 중요한 방아쇠 중 하나인 것임. 만약 미토콘드리아 내막에 일정기간 동안 전위가 사라지는 현상이 일어나면 세포는 어김없이 아포토시스를 시작함. 

미토콘드리아에서 일어나는 두단계, 막 탈분극 현상과 자유라디칼 방출은 사실상 모든 본능적인 자극에 반응함. 다시 말해서 미토콘드리아는 다양한 세포손상을 감지하는 장치이자 변환장치로 작용하는 것임. 아포토시스를 일으키는 미토콘드리아를 정상세포에 옮겨놓으면 세포는 핵이 분해되면서 아포토시스를 일으킴. 반대로 미토콘드리아에서 아포토시스를 일으키는 두단계를 차단하면 아포토시스가 지연되거나 심지어 멈추기까지 함. 

의문

아포토시스를 일으키는 미토콘드리아는 어떻게 세포의 다른 부분과 소통하는 것일까? 

특히 어떻게 카스파제 효소를 활성화하는 것일까? 

1996년 에모리 대학의 왕샤오동 연구팀의 답

1930년대에 데이비드 케일린이 발견한 시토크롬 c는 호흡연쇄를 구성하는 단백질 복합체로 호흡연쇄에서 복합체 3과 복합체 4 사이를 오가며 전자를 전달하는 일을 맡고 있으며 평소에 미토콘드리아 내막 바깥쪽에 있는 막사이 공간근처에 있음. 왕의 연구진은 아포토시스가 일어날때 시토크롬 c가 미토콘드리아에서 떨어져 나오는 것을 발견함. 미토콘드리아에서 빠져나온 시토크롬 c는 다른 물질들과 결합해 복합체(아포토좀 apoptosome)을 형성한뒤 최후의 사형집행자 가운데 하나인 카스파제 3을 활성화시킴. 미토콘드리아에서 시토크롬 c가 한번 방출되면 세포는 돌이킬 수 없는 죽음의 길에 들어섬. 

The apoptosome is a large quaternary protein structure formed in the process of apoptosis. Its formation is triggered by the release of cytochrome c from the mitochondria in response to an internal (intrinsic) or external (extrinsic) cell death stimulus. Stimuli can vary from DNA damage and viral infection to developmental cues such as those leading to the degradation of a tadpole's tail.

건강한 세포에 시토크롬 c를 주입하면 같은 결과가 나옴. 다시말해서 세포죽음을 책임지는 아포토시스의필수요소가 살아가는데 필요한 에너지를 생산하는 호흡연쇄의 필수구성요소로 밝혀진 것임. 세포의 삶과죽음이 한낱 분자가 세포안에서 어디에 위치하는지에 달려있었음. 생물학에서 이처럼 야누스의 얼굴을 가진 것은 다시는 없을 것임. 삶과 죽음 그 둘 사이의 거리는 겨우 100만분의 2밀리미터였음. 

 시토크롬 c말고도 미토콘드리아가 내놓는 중요한 단백질이 많이 있음. 여러 종류의 단백질이 이런식으로 분비되어 아포토시스를 일으킴. 어떤 때에는 이런 단백질이 아포토시스에서 시토크롬 c보다 훨씬 두드러지게 작용을 하기도 하고 어떤 단백질은 카스파제 효소를 활성화하기도 하고 어떤 단백질은 AIF(아포토시스 유도인자)의 작용으로 카스파제 효소와 상관없이 DNA와 같은 다른 단백질을 공격하기도 함. 

대부분 그렇듯이 세부적인 내용은 끝도없이 복잡한것 같지만 근본원리는 간단함. 미토콘드리아 내막에서탈분극 현상이 일어나고 자유라디칼이 형성되면 시토크롬 C와 다른 단백질이 세포질에 방출되고 세포를 죽이는 효소의 작동이 시작되는 것임. 

삶과 죽음의 싸움

세포의 삶과 죽음이 시토크롬  c 의 위치와 함께 작용하는 물질에 달려있다면 이 분자들이 미토콘드리아에서 방출되는 특별한 메커니즘에 초점을 맞추는 것은 당연한 현상임. 

시토크롬 c분비는 두단계를 거침. 

첫 단계 : 시토크롬 c가 막으로부터 모임. 시토크롬 c는 보통 미토콘드리아 내막에서 지질과 느슨하게 결합하고 있으며 이 지질이 산화되었을때만 방출됨. 이로써 아포토시스가 일어나려면 자유라디칼이 필요하다는 사실이 분명해짐. 자유라디칼은 내막을 구성하는 지질을 산화시켜 시토크롬 c가 빠져나오게 함. ..시토크롬 c가 미토콘드리아 밖으로 나가려면 외막에 작은 구멍이 형성되어야 함.

구멍이 생기는 메커니즘 ; 스트레스는 자유라디칼을 과도하게 생성. 스트레스가 증가하면 투과성 전이세공(permeability transition pore)라는 외막의 구멍이 열리게 되어 이 구멍은 시토크롬 c의 배출과 함께 외막의 팽창과 과열을 유도함. 

The mitochondrial permeability transition pore: a mystery solved?

Paolo Bernardi*

• Department of Biomedical Sciences, University of Padova, Padova, Italy

The permeability transition (PT) denotes an increase of the mitochondrial inner membrane permeability to solutes with molecular masses up to about 1500 Da. It is presumed to be mediated by opening of a channel, the permeability transition pore (PTP), whose molecular nature remains a mystery. Here I briefly review the history of the PTP, discuss existing models, and present our new results indicating that reconstituted dimers of the FOF1 ATP synthase form a channel with properties identical to those of the mitochondrial megachannel (MMC), the electrophysiological equivalent of the PTP. Open questions remain, but there is now promise that the PTP can be studied by genetic methods to solve the large number of outstanding problems.

두번째 단계 ; bcl2 단백질(b세포 림프종/백혈병 2. b cell lymphocyte/leukemia-2)과 연관되어 있음. .. 아포토시스를 일으키는 단백질이 수적으로 우세한 미토콘드리아가 많으면 구멍이 열리고 죽음의 단백질이 나와 세포는 자살의 길을 감. 대립하는 bcl2 단백질 군의 존재는 내부적인 경로와 외부적인 경로라는 서로 다른 두 아포토시스 유형 사이의 연관성을 이해하는데 도움이 됨. .. bcl2 단백질은 세포 안팎으로 다양한 신호들을 하나로 통합하고 미토콘드리아에서 이들의 강도를 결정함. 만약 균형이 죽음쪽으로 치우치면 막에 구멍이 뚫리고 시토크롬 c 와 다른 단백질이 흘러나와 카스파제가 연쇄적으로 활성화됨.

... 만약 오늘날 미토콘드리아가 숙주세포의 죽음을 불러온다면 맨 처음부터 미토콘드리아가 자신의 이익을 위해 숙주세포를 죽였을 가능성도 있음. 즉 아포토시스의 기원이 개체를 위한 이타주의적 행동이 아니라 미토콘드리아의 이기적 행동이라는 것임. 이 생각이 옳다면 아포토시스는 자살이 아니라 타살임. 죽음의 장치 대부분은 진핵세포의 연합이 일어날때 미토콘드리아 조상으로부터 왔다는 것을 짐작케 함. 자살이라기 보다는 정말 얹혀살던 손님이 은혜도 모르고 저지른 타살처럼 보임. 

기생생물 전쟁

우리는 시토크롬 c의 유전자가 진핵생물 합병이 일어날때 미토콘드리아로부터 들어왔으며 나중에 숙주세포의 핵으로 옮겨졌다는 것을 알고 있음. ....시토크롬 c는 아포토시스가 일어나는 동안 미토콘드리아에서 나오는 수많은 단백질의 하나일 뿐임. Smac/DIABLO, Omi/HtrA2, eneonuclease G, AIF 등

12. 개체의 형성

'자유라디칼 신호의 분출과 함께 미토콘드리아에서 터져나오는 독립적인 유성생식에 대한 충동 역시도 산화 환원신호로 나타남. 세포군체에서는 손상된 세포가 다른 세포와 유성생식을 시도하면 세포군체 전체의 생존을 위태롭게 하여 혼란만 일으킬 뿐임. 유성생식을 위한 신호는 바로 세포손상을 자백하는 신호임. 더이상 정상적인 임무를 수행할 수 없다고 말하는 것과  같음. 몸을 이루는 체세포에서 성을 위한 산화-환원 신호를 죽음의 신호로 바꾸는데 강한 선택압이 작용했을 것임. 결국 대의를 위해 손상된 세포를 선택적으로 제거하는 아포토시스를 일으켜 공동목표를 유지하고 개체의 진화를 향한 길을 닦음'

다세포 생물개체를 구성하는 세포들은 더 큰 이익을 위해 서로  힘을 합침. 그렇다고 이 협력이 세포들 사이의 사랑의 축제는 아님. 이 협력은 강압에 의한 것으로 어떤 세포라도 옛날 방식으로 돌아가고자 이탈하려는 시도를 하면 죽음의 형벌이 내려짐. 때로 발각되지 않고 죽음의 형벌을 용케 피하는 이기적인 세포가 있는데 그것이 바로 암세포임. 암세포는 잠깐의 죽음을 피하기 위해 옛 주인을 죽음으로 몰아넣고 스스로도 최후를 맞음.

.. 어떻게 홀로 살아갈 수 있었던 세포들에게 죽음의 형벌이 먹힐 수 있었을까? 

오늘날 아포토시스라는 세포사형을 집행하는 것은 미토콘드리아임. 미토콘드리아는 여러출처에서 오는 신호를 감지해 세포가 손상을 입거나 자신의 이익을 위해 행동할 조짐이 보이면 조용히 죽음의 장치를 가동시킴. 매일 100억개의 세포가 아포토시스에 의해 죽음. 죽음의 장치를 구성하는 단백질 대부분은 미토콘드리아에서 세포로 방출되어 잠자고 있던 죽음의 효소 카스파제를 활성화시킴. 카스파제는 세포를 내부에서부터 분해해 Autophagy를 일으킴. 

Cell Death Differ. 2017 Aug; 24(8): 1369–1379.

Published online 2017 Jun 2. doi: 10.1038/cdd.2017.43

PMCID: PMC5520455

PMID: 28574508

Caspase involvement in autophagy

Panagiotis Tsapras1 and Ioannis P Nezis1,*

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Abstract

Caspases are a family of cysteine proteases widely known as the principal mediators of the apoptotic cell death response, but considerably less so as the contributors to the regulation of pathways outside cellular demise. In regards to autophagy, the modulatory roles of caspases have only recently begun to be adequately described. In contrast to apoptosis, autophagy promotes cell survival by providing energy and nutrients through the lysosomal degradation of cytoplasmic constituents. Under basal conditions autophagy and apoptosis cross-regulate each other through an elaborate network of interconnections which also includes the interplay between autophagy-related proteins (ATGs) and caspases. In this review we focus on the effects of this crosstalk at the cellular level, as we aim to concentrate the main observations from research conducted so far on the fine-tuning of autophagy by caspases. Several members of this protease-family have been found to directly interact with key ATGs involved in different tiers across the autophagic cascade. Therefore, we firstly outline the core mechanism of macroautophagy in brief. In an effort to emphasize the importance of the intricate cross-regulation of ATGs and caspases, we also present examples of autophagy’s contribution to apoptotic cell death during development.

..미토콘드리아의 포린인 bcl2 단백질은 미토콘드리아 막에 투과공을 만들어 죽음의 장치를 활성화시킴. 이는 훗날 미토콘드리아로 길들여지는 세포내 기생생물과 그 기생생물의 공격으로부터 살아남는 법을 배운 숙주세포 사이의 전쟁이라는 시련속에서 진핵생물이 탄생했다는 의미를 내포함. 

.. 미토콘드리아는 유전자를 숙주세포의 핵으로 이 동시키면서 독립성을 잃었을 가능성이 큼. 몇몇 결정적인 유전자를 숙주세표에게 볼모로 붙들린 뒤부터 미토콘드리아는 숙주세포가 죽으면 모든 것을 잃게 됨. 더는 독립적으로 살 수 없기때문임. 미토콘드리아와 숙주세포가 공동운명체가 된 것임. 이는 미토콘드리아가 숙주를 조종해 얻을 것이 없다는 이야기가 아니라 숙주를 완전히 죽이면 아무것도 얻을 수 없다는 뜻임. .. 세균들은 생활주기와 자원을 스스로 조절하는 능력을 온전히 유지하고 있기 때문에 미련없이 숙주를 죽이고 떠날 수 있지만 미토콘드리아는 그럴 수 없음.

미토콘드리아가 자신의 미래를 지배할 능력을 잃게 된 시기가 언제인지는 확실치 않지만 진핵생물 진화의 초창기 즈음이었을 가능성이 큼. .. 맨처음 진핵생물이 미토콘드리아로부터 ATP 형태로 에너지를 뽑아내는 것을 가능하게 만든 것이 바로 ATP외수송 단백질임. 이 단백질이 생기는 순간 이 공생자는 더이상 자신의 주권을 잃게 된 것임. 미토콘드리아의 처지에서 보면 공생관계에서 노예관계로 전락한 시기가 되는 것임. 

성과 죽음의 기원

먼저 수소가설에 의헤 제안된 평화로운 공존의 관점에서부터 최초의 진핵생물을 생각해보자. .. 다른 모든 세포들처럼 미토콘드리아도 번식에 관심이 많음. 자신의 미래가 숙주세포의 미래에 얽매이게 되면서 미토콘드리아는 숙주세포를 죽이고 다른 세포로 옮겨가면 아무것도 얻을 수 없음을 알게됨. .. 숙주세포안에서 미토콘드리아 '암'이 발생하면 세포 전체에 해가되고 미토콘드리아도 함께 죽음. 그러므로 미토콘드리아가 성공적으로 번식하는 유일한 방법은 숙주세포에 순응하는 길뿐임. 

숙주세포가 분열할때마다 미토콘드리아도 숙주세포의 딸세포에게 필요한 미토콘드리아를 공급하기 위해분열해야 했음. 숙주세포에에도 분열만큼 좋은 게 없다는 것은 두말할 나위가 없는 만큼 그것으로 숙주세포와 미토콘드리아의 이익을 공유하게 됨. 

만약 어떤 이유에서 숙주세포가 분열을 거부하면 무슨 일이 벌어질까? 미토콘드리아는 번식할 수 없음. .. 만약 미토콘드리아가 충분한 자원이 없는 상태에서 숙주세포의 분열을 강요한다면 둘다 자멸할 것임. 남은 자원은 더위, 추위, 자외선 조사와 같이 굶주리는 동안 마주칠 수 있는 물리적 스트레스에 대항하기위해 비축해두는 편이 나음. 

.. 두배의 비용을 들여가며 진핵생물에서 성이 진화한 이유에 대해서는 의견이 분분함. 유성생식은 DNA손상을 감추는 경향이 있는데 손상된 유전자가 손상되지 않은 유전자와 짝을 이룰 수 있기 때문임. 게다가 유전자의 재조합을 통해 다양성이 생기면 기생생물과의 경쟁에서 우위를 차지할 수 있음. 

자유라디칼 신호

자유라디칼의 누출비율은 호흡속도에 비례하는 것이 아니라 '이용할 수 있는 산소와 전자의 양'으로 결정됨. 산소와 전자라는 요소는 끊임없이 변화하기 때문에 자유라디칼의 생산도 상황에 따라 변함. 만약 세포의 성장과 분열이 빨라져 양분수요가 증가하면 호흡연쇄에서 산소로 이어지는 전자의 흐름이 빨라짐. 이런 상황에서는 호흡연쇄로부터 자유라디칼 누출이 상대적으로 적음. 그 이유는 저항이 가장 적은 곳을 따라 전자가 호흡연쇄의 전자수용체로 흐르다 마침내 산소로 전달되기 때문임. 

굶주리고 있을때는 어떨까? 

양분이 적어지면 호흡연쇄에는 전자의 흐름이 멈춤. 산소는 풍부하지만 옆길로 빠져나간 자유라디칼을 만들만한 전자가 없음. 그래서 자유라디칼 누출은 적음. 

세포가 손상을 입어 주위에 양분이 풍부한데도 더이상 분열할 수 없는 경우는 어떨까? 

세포속에 사는 미토콘드리아는 꼼짝없이 갇힌 신세가 됨. 세포분열이 일어나지 않기 때문에 ATP의 요구량은 줄어들고 세포내 물질은 자꾸 쌓이게 됨. 호흡연쇄에서 전자가 흐르는 속도는 ATP소모량으로 결정됨. ATP소모가 빨라지면 전자의 흐름도 빨라짐. 그러나 ATP수요가 없어지면 호흡연쇄는 멈추고 남은 전자는 갈곳이 없어짐. 산소는 남은 전자를 모두 소비하고도 남을 정도로 풍부함. 이제 자유라디칼의 비율이 급격히 높아짐. 

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Abstract

Considerable efforts have been made to understand the role of oxidative stress in age-related diseases and ageing. The mitochondrial free radical theory of ageing, which proposes that damage to mitochondrial DNA (mtDNA) and other macromolecules caused by the production of reactive oxygen species (ROS) during cellular respiration drives ageing, has for a long time been the central hypothesis in the field. However, in contrast with this theory, evidence from an increasing number of experimental studies has suggested that mtDNA mutations may be generated by replication errors rather than by accumulated oxidative damage. Furthermore, interventions to modulate ROS levels in humans and animal models have not produced consistent results in terms of delaying disease progression and extending lifespan. A number of recent experimental findings strongly question the mitochondrial free radical theory of ageing, leading to the emergence of new theories of how age-associated mitochondrial dysfunction may lead to ageing. These new hypotheses are mainly based on the underlying notion that, despite their deleterious role, ROS are essential signalling molecules that mediate stress responses in general and the stress response to age-dependent damage in particular. This novel view of ROS roles has a clear impact on the interpretation of studies in which antioxidants have been used to treat human age-related diseases commonly linked to oxidative stress.

Keywords: 

J Intern Med. 2013 Jun; 273(6): 529–543.

Published online 2013 Mar 7. doi: 10.1111/joim.12055

PMCID: PMC3675642

PMID: 23432181

The role of mitochondrial DNA mutations and free radicals in disease and ageing

M Lagouge and N-G Larsson

Author information Copyright and License information Disclaimer

This article has been cited by other articles in PMC.

Abstract

Considerable efforts have been made to understand the role of oxidative stress in age-related diseases and ageing. The mitochondrial free radical theory of ageing, which proposes that damage to mitochondrial DNA (mtDNA) and other macromolecules caused by the production of reactive oxygen species (ROS) during cellular respiration drives ageing, has for a long time been the central hypothesis in the field. However, in contrast with this theory, evidence from an increasing number of experimental studies has suggested that mtDNA mutations may be generated by replication errors rather than by accumulated oxidative damage. Furthermore, interventions to modulate ROS levels in humans and animal models have not produced consistent results in terms of delaying disease progression and extending lifespan. A number of recent experimental findings strongly question the mitochondrial free radical theory of ageing, leading to the emergence of new theories of how age-associated mitochondrial dysfunction may lead to ageing. These new hypotheses are mainly based on the underlying notion that, despite their deleterious role, ROS are essential signalling molecules that mediate stress responses in general and the stress response to age-dependent damage in particular. This novel view of ROS roles has a clear impact on the interpretation of studies in which antioxidants have been used to treat human age-related diseases commonly linked to oxidative stress.

Keywords: ageing, antioxidants, mtDNA, ROS

자유라디칼이 증가하면 미토콘드리아의 막지질이 산화되고 시토크롬 c가 막사이 공간으로 방출됨. 호흡연쇄는 필수요소인 시토크롬 c가 없어졌기 때문에 전자의 흐름이 완전히 중단됨. 호흡연쇄에서 시토크롬 c가 빠져나가는 것은 전류가 흐르고 있는 전선을 잘라내는 것과 같음. 전자로 꽉막힌 호흡연쇄의 말단에서는 자유라디칼이 계속 누출됨. 그러나 전자의 흐름이 중단되면 결국 막전위는 사라짐. 스트레스가 증가할수록 미토콘드리아의 외막에 구멍이 뚫리고 시토크롬 c를 포함해 아포토시스를 일으키는 단백질들이세포내부로 쏟아져 나오게 됨. 이 상황은 아포토시스 첫단계와 흡사함. 

Mitochondrial Free Radical Generation, Oxidative Stress, and Aging

E Cadenas 1, K J Davies

Affiliations expand

• PMID: 11035250
 
• DOI: 10.1016/s0891-5849(00)00317-8

Abstract

Mitochondria have been described as "the powerhouses of the cell" because they link the energy-releasing activities of electron transport and proton pumping with the energy conserving process of oxidative phosphorylation, to harness the value of foods in the form of ATP. Such energetic processes are not without dangers, however, and the electron transport chain has proved to be somewhat "leaky." Such side reactions of the mitochondrial electron transport chain with molecular oxygen directly generate the superoxide anion radical (O2*-), which dismutates to form hydrogen peroxide (H2O2), which can further react to form the hydroxyl radical (HO*). In addition to these toxic electron transport chain reactions of the inner mitochondrial membrane, the mitochondrial outer membrane enzyme monoamine oxidase catalyzes the oxidative deamination of biogenic amines and is a quantitatively large source of H2O2 that contributes to an increase in the steady state concentrations of reactive species within both the mitochondrial matrix and cytosol. In this article we review the mitochondrial rates of production and steady state levels of these reactive oxygen species. Reactive oxygen species generated by mitochondria, or from other sites within or outside the cell, cause damage to mitochondrial components and initiate degradative processes. Such toxic reactions contribute significantly to the aging process and form the central dogma of "The Free Radical Theory of Aging." In this article we review current understandings of mitochondrial DNA, RNA, and protein modifications by oxidative stress and the enzymatic removal of oxidatively damaged products by nucleases and proteases. The possible contributions of mitochondrial oxidative polynucleotide and protein turnover to apoptosis and aging are explored.

대부분의 경우 미토콘드리아와 숙주세포의 이익은 일치함. 둘다 증식할때는 만사가 순조로움. 세포는 환원상태지만 자유라디칼 누출은 최소가 됨. 거꾸로 자원이 부족해지면 둘다 번식할 수 없게 됨. 세포는 어려운 시기를 견디면서 내성을 강화하기 위해 최선을 다함. 이 경우 세포는 산화된 상태이며 자유라디칼 누출은 역시 최소가 됨. 그러나 숙주세포가 손상을 입어 양분이 많은데도 분열을 할 수 없게되면 미토콘드리아는 분노의 자유라디칼을 누출시킴. 자유라디칼은 세포핵 속에 있는 DNA를 공격함. 효모같은 단순한 진핵생물에서 DNA손상은 유성생식을 통해 유전자 재조합을 하라는 신호임. 

아포토시스의 처음 몇단계가 단세포 진핵생물에서 불러오고자 한 것은 죽음이 아니라 유성생식인 것임. 

개체를 향한 첫걸음

미토콘드리아의 경우 숙주세포를 죽여봐야 양쪽 모두 얻을게 없기 때문에 숙주세포가 유성생식을 통해 유전자를 재조합하도록 조종하는데 관심을 기울임. .. 성이 어떻게 죽음으로 바뀐 것일까? 미토콘드리아가 죽음의 장치 대부분을 지니고 있으며 이 장치를 이용해 자신의 숙주세포를 죽인다는 것은 확실함. 아포토시스 장치의 본래 의도는 죽음이 아니라 성이었음. 

성을 일으키는 장치가 죽음의 형벌을 주는 장치가 된 것은 언제쯤이며 이유는 무엇인가? 

.. 예정된 세포죽음이란 무엇인가? 다세포 생물에서 아포토시스는 손상의 복구를 의미함. 손상된 세포를 고치는 대신 아포토시스를 이용해 몸에서 제거하고 새로운 세포로 대치하면 들이는 비용에 비해 큰 효과를 볼 수 있음. . 성은 손상된 세포를 복구하고 아포토시스는 손상된 몸을 복구함. .. 아포토시스 장치는 원래 재조합을 통해서 손상을 복구하기 위해 세포에게 보내는 융합신호였음. 나중에 다세포 생물에서 이장치는 죽음의 신호로 됨. 원칙적으로 새로운 단계만 하나 더 끼워넣으면 됨. 그 새로운 단계가 바로 카스파제 연쇄반응임. 

..세포의 분화는 산화환원 상태에 따라 조절되며 그 신호는 미토콘드리아로부터 나옴. 미토콘드리아는 굶주림때문에 호흡에 필요한 전자가 부족하면 스트레스에 저항하는 신호를 내놓음. . 단세포생물에서 미토콘드리아는 단순히 세포융합을 위한 신호로 자유라디칼을 방출시켰고 결국 이 방법으로 숙주세포를 조종할 수 있었음. 

숙주세포가 세포군체를 형성하면서 상황이 바뀌기 시작함. 

모든 다세포 생물개체에서 아포토시스가 일어난다는 것은 세포 스스로 대열을 이탈하면 사형을 받아들이겠다는 의미임. 그런데 이 세포들이 왜 그랬을까? 아마 손상된 세포는 자신의 미토콘드리아에 의해 발각되었을 것임. 미토콘드리아에서 나오는 자유라디칼 신호는 결국 손상을 자백하는 것과 마찬가지임. 손상된 세포는 세포군체 전체의 미래를 위협하므로 이 세포가 제거되어야 다수의 다른 세포에게 해가 없음. 그래서 미토콘드리아와 숙주세포의 관계로부터 세포군체를 이루는 세포들 사이의 관계로 전쟁의 양상이 바뀌면서 마침내 우리에게 좀더 친숙한 다세포 생물개체와 비슷한 모양이 만들어졌음. 

.. 새체를 구성하는 세포들 사이의 기나긴 싸움으로 결국 다세포 생물이 만들어졌지만 어부지리 격으로 최후의 승자가 된 것은 뜻밖에도 '유전자'였음. 

6. 양성간의 전쟁 : 고인류학과 성의 본질

'남성은 정자가 있고 여성은 난자가 있음. 정자와 난자는 자신의 핵속에 있는 유전자를 전달하지만 정상적인 상황에서 다음세대에 미토콘드리아를 전달하는 것은 오직 난자뿐이며 미토콘드리아와 함께 그 안에들어있는 작지만 중요한 유전체도 전달됨. 

모계를 따라 유전되는 미토콘드리아 DNA의 특성을 이용해 지금부터 17만년전에 살았던 모든 인류의 조상 '미토콘드리아 이브'를 추적하기도 함. 

남성와 여성의 가장 큰 생물학적 차이는 무엇일까?

Y 염색체라고 생각함. 하지만 약 6만명 중 1명꼴로 Y염색체를 지닌 여성이 존재함. 에스파냐 출신의 허들 챔피언 '마리아 파티노' 그녀에게는 안드로겐 내성이 있었음. 테스토스테론에 몸이 정상적으로 반응하지 못하기 때문에 처음부터 여성의 몸으로 발달한 것임. 

흥미롭게도 여성 육상선수는 500명중 1명이 Y염색체를 가지고 있음. 

거꾸로 X염색체만 두개가 있고 Y염색체가 없는 남성도 있음. 

성별이 성염색체에 의해서만 결정되는 것은 아님. 악어는 알이 부화되는 온도가 섭씨 약 34도 이상이면 수컷, 30도에서는 암컷, 그 중간이면 암수가 섞여서 나옴. 

절지동물 중에서 올바키아(세균)라는 세균감염에 의해서 성이 결정되는 것도 있음. 

자리돔과 어류는 일생에 한번 성을 바꿈. 

진화론적인 관점에서 볼때 성은 변화무쌍하고 우연한 사건처럼 보임. 그나마 두가지 성이 있다는 것이 성을 지탱하는 몇 안되는 불변의 진실 가운데 하나임. 우리는 좋든 나쁘든 성을 운명으로 받아들여야 함을 알게 될 것임. 그 원인은 말할 것도 없이 '미토콘드리아'임.

13. 성의 불균형

'여성은 크고 운동성이 없는 난자를 생산하는 반면 남성은 작고 운동성이 있는 정자를 생산함. 이런 불균형이 일어난 이유는 무엇일까? .. 수정란에는 유전자뿐만 아니라 새로운 생명체가 자라는데 필요한 양분과 세포질(미토콘드리아 포함)도 공급되어야 하기때문임. 좋은 조건에서 생명을 시작하기 위해 자손은 풍부한 양분과 세포질을 공급받고 싶어함. 부모는 가능한 적은 희생으로 더 많이 수정하고 싶어함'

성의 장점은 서로다른 DNA를 재조합하는 데 있음. DNA재조합을 통해 손상된 유전자를 제거하고 다양성을 촉진해 환경조건의 급작스러운 변화와 무궁무진하게 모습을 바꾸는 기생생물보다 한발 앞서 나감. 

.. 미토콘드리아 유전체사이에 경쟁이 일어나면 피해를 보는 것은 숙주임. 이런 경쟁을 예방하기 위해 모든 미토콘드리아가 동일해지는 방향으로 핵속에 있는 유전자에 강한 선택압으로 작용한 것임. 

14. 고인류학이 알려준 성의 일면

1987년 버클리의 레베카 칸과 마크 스톤킹, 앨런 윌슨은 인류의 과거에 대한 이해에 일대 변혁을 일으킨 논문을 발표함. '지리적으로 떨어진 다섯 인종에서 선발한 살아있는 사람 147명의 미토콘드리아 DNA표본을 분석하여 모든 인류가 20만년 전 아프리카에 살았던 한 성에서 유래했다는 결론'. 이 여성은 아프리카 이브 또는 미토콘드리아 이브로 밝혀짐.

Abstract

Mitochondrial DNAsfrom 147 people, drawn from five geographic populations have been analysed by restriction mapping. All these mitochondrial DMAs stem from one woman who is postulated to have lived about 200,000 years ago, probably in Africa. All the populations examined except the African population have multiple origins, implying that each area was colonised repeatedly.

..화석기록은 답답함. 우리는 네안데르탈인과 이종교배를 했을까? 그렇다면 언젠가는 강인한 네안데르탈인과 가냘픈 호모사피엔스의 특징이 골고루 들어간 중간단계의 골격이 발견될지도 모름. 

모계를 따라서

.. 먼저 미토콘드리아 DNA와 핵 DNA의 가장 결정적인 차이는 돌연변이 속도임. 평균적으로 미토콘드리아 DNA돌연변이 속도는 핵 DNA보다 거의 20배가량 빠름. 이유는 미토콘드리아 DNA가 세포호흡과정에서 형성되는 자유라디칼과 가까운 곳에 있기 때문임. 

.. 인간의 미토콘드리아가 모계를 따라 유전되며 유성생식함. 한 개체속에 있는 미토콘드리아는 모두 한 난자에서 유래되었음. 그래서 미토콘드리아 DNA는 모계의 성이며 수백년이라는 세월의 회량을 따라 늘어선 개체들을 이어주는 끈같은 구실을 함. 세대가 바뀔때마다 이리저리 뒤섞이는 핵 유전자와는 달리 미토콘드리아 유전자는 개체와 그 선조들의 운명을 추적하게 만들어줌. 

.. 이러한 발견은 새로운 연구분야의 탄생을 가져왔고 1990년 계보학(Genealogy) 연구에서 미토콘드리아 유전자는 중요한 자리를 차지함. 골격의 형태학적 연구, 언어와 문화연구, 인류학, 집단유전학에서 등장한 미해결문제에 대해 적어도 견고한 과학적 객관성있는 답을 기대할 수 있음. .. 연구결과 네안데르탈인은 별개의 아종이며 현생인류와 교배가 이루어지지 않고 멸종함. 

.. 미토콘드리아 DNA는 오직 모계를 따라 유전되며 재조합은 일어나지 않음. 미토콘드리아 유전자는 하찮은 일을 담당하며 양도 얼마 없기 때문에 자연선택의 대상이 되는 일이 거의 없음. 미토콘드리아 유전자의 돌연변이 속도는 일정함. 미토콘드리아 유전자는 변화무쌍한 유전자가 아니라 개체의 유전을 반영하기 때문에 여러 민족사이의 진정한 계보를 알려줌. 

미토콘드리아 재조합

미토콘드리아가 모계를 따라서 전해지므로 재조합이 일어날 가능성은 거의 없음. .. 하지만 연구에 따르면 기회가 주어지면 인간의 미토콘드리아 DNA도 재조합을 한다는 사실이 밝혀짐. 

정확한 시계

미토콘드리아의 선택

2004년 미토콘드리아 유전학의 권위지 다글러스 윌리스와 얼바인 캘리포니아 주립대학 연구진은 '자연선택이 정말 미토콘드리아 유전자에 작용한다'는 증거를 발표함. .. 미토콘드리아에 들어있는 유전자는 아주 소량이지만 그로 인한 질환수는 수천, 수만가지에 이르며 대개 미토콘드리아 서열의 아주 작은 변이가 원인이 되어 나타남. 윌리스는 이런 변이가 건강에 미치는 영향이 예사롭지 않은데 흥미를 느끼고 미토콘드리아 유전자가 자연선택의 대상일 것이라는 의심을 품음. .. 미토콘드리아의 변이가 심각하 질환의 원인이 된다면 분명 자연선택에 의해 제거될 가능성이 높을 것임. 

2002년 윌리스와 연구진은 논문을 통해 '미토콘드리아가 하는 두가지 중요한 일이 에너지 생산과 열생산'이라고 말함. 에너지 생산과 열생산 사이에는 다양한 균형점이 있기 때문에 실제로 어떤 상태에 놓이느냐에 따라 다양한 균형점이 있기 때문에 실제로 어떤 상태에 놓이느냐에 따라 우리 건강에 결정적인 영향을 미침. 

'우리 몸속에서 만들어지는 대부분의 열은 미토콘드리아 막을 통해 양성자 기울기가 분산되면서 생산됨.양성자 기울기가 ATP와 열을 동시에 생산할 수 없기 때문에 우리는 선택을 해야만 함. 열을 생산하기 위해 분산된 양성자는 ATP생산에 쓰일 수 없음. 만약 30%의 양성자 기울기가 열을 생산하는데 쓰였다면 ATP 생산은 70%밖에 하지 못하는 것임. 윌리스의 연구진은 이 균형 상태가 기후에 따라 변한다는 것을 알아냄. 열대지방에 사는 사람들은 체온이 높아 열을 생산할 필요가 적기 땜누에 ATP생산량이 많고 이누이트족은 체내에서 열을 많이 생산해 내야 하기 때문에 상대적으로 ATP생산량이 적음. 이들은 적은 ATP생산량을 보상하기 위해 더 많이 먹어야 함. 

윌리스는 열생산과 ATP생산의 균형에 영향을 미치는 미토콘드리아 유전자를 찾기 시작했고 전자의 흐름과 양성자펌프의 짝풀림을 유도해 열생산에 영향을 미치는 다양한 유전자 몇가지를 발견함. 예상대로 열을 가장 많이 생산하는 유전자는 극지방에서 선호되었으며 반면 아프리카에서 발견되는 유전자는 열을 가장 조금 생산함. 

자유라디칼의 형성속도는 호흡속도가 아니라 호흡연쇄에 전자가 얼마나 가득찼는지에 따라 결정됨. 만약에너지 수요가 적어 전자의 흐름이 아주 느려지면 전자는 호흡연쇄에 쌓이다가 결국 자유라디칼을 형성해 빠져나옴. 호흡연쇄에서 전자의 흐름이 계속 유지되면 자유라디칼의 형성속도가 느려지므로 이 전자의 흐름을 만들기 위해 양성자 기울기가 열생산으로 분산됨. . 정리하면 체내에서 열 생산이 증가하면 휴식을 취할때 자유라디칼 형성이 줄어드는 반면 체내에서 열생산이 감소하면 휴식을 취할때 자유라디칼이 만들어질 위험이 증가한다는 것임. 

그렇다면 아프리카인은 이누이트보다 체내에서 생산하는 열의 양이 적기 때문에 자유라디칼 생산량이 많아야 함. 특히 과식했을때 아프리카인은 이누이트처럼 많은 양의 음식물을 연소시킬 수  없기 때문에 많이 먹으면 자유라디칼을 더 많이 생산하게 됨. 이는 이들이 당뇨병이나 심장병처럼 자유라디칼 손상과 연관이 있는 질환에 걸리기 더 쉽다는 뜻이며 실제로 그러함. 미국에 살면서 미국식 식사를 하는 아프리카인들은 당뇨병같은 질환에 취약함. 

반대로 이누이트는 열을 내기 위해 많은 양의 음식을 연소시켜야 하므로 당뇨병이나 심장병에 걸릴 위험이 훨씬 적음. 

극지방에 사는 사람은 양분이 에너지보다 열로 더 많이 전환됨. 대부분의 상황에서 이는 별 문제가 되지 않지만 단 한가지 문제가 되는 경우가 있음. 바로 정자의 운동성임. 정자는 난자로 헤엄쳐가는 동력을 미토콘드리아에서 얻음. 세포마다 적어도 100개의 미토콘드리아가 있지만 특별히 정자는 몇 안되는 미토콘드리아의 효율성에 의지해야 하므로 에너지 결핍이 일어나기 쉬움. 

.. 에너지 효율, 체내 열생산, 자유라디칼 누출, 전반적인 건강과 생식력에 영향을 미치는 모든 것, 다양한 기후와 환경에 적응하는 능력따위가 적절히 작용해 미토콘드리아의 자연선택을 일으키는 것으로 추측됨. 

15. 양성이 있어아만 하는 이유

'이중 유전체 조절장치가 미토콘드리아와 핵 유전자사이의 긴밀한 조화를 요구하기 때문에 양성이 필요하다고 할 수 있음. 세대마다 가능한 완벽한 조화를 보장하기 위해 미토콘드리아 유전자 한벌과 핵 유전자 한벌을 시험해볼 필요가 있음. 만약 미토콘드리아 유전자가 양쪽 부모에게서 유래된다면 두벌의 미토콘드리아 유전자가 한벌의 핵 유전자와 짝을 이루어야 함. 이는 마치 체격이 다른 두 여자와 한 남자가 짝을 이루어 셋이 함께 왈츠를 추는 것과 같음. 제대로 된 물질대사 왈츠를 추려면 미토콘드리아 유전자 한벌과 핵 유전자 한벌이 짝을 이루어야 함'

왜 성은 둘일까? 미토콘드리아는 독립된 존재가 아니라 세포라는 큰 체계의 일부임. 미토콘드리아네는 서로 다른 두 유전체의 암호화된 단백질이 들어있음. 핵 유전자에는 약 800개의 단백질 정보가 있지만 미토콘드리아 유전자에 들어있는 단백질 정보는 13개임. 13개의 단백질은 모두 호흡연쇄에 들어가는 커다란 단백질 복합체의 결정적 구성단위임. 미토콘드리아에 암호화된 단백질은 호흡에 필수적인 단백질임. 미토콘드리아와 핵, 그 속에 있는 두 유전체 사이의 피할 수 없는 상호작용은 성이 필요한 이유를 설명함. 

미토콘드리아의 기능을 결정하는 것은 핵에 암호화된 단백질과 미토콘드리아에 암호화된 단백질의 상호작용임. 이 이중제어장치는 우연히 생긴 것이 아님. 이 장치는 그렇게 진화했으며 끊임없이 적절하게 활용되고 있음. 이것이 세포의 이익과 맞아떨어지는 가장 효과적인 방법이기 때문임. 

미토콘드리아가 소량의 유전자만 유지하는데는 그만한 이유가 있음. 효율적인 호흡을 하기 위해 신속히 반응할 수 있는 미토콘드리아 유전자가 꼭 필요하기 때문임. 반면 핵으로 전이될 수 있었던 유전자는 핵에 전이되었음. 유전자를 핵에 두면 여러모로 편리하지만 무엇보다도 미토콘드리아라는 골치아픈 기생자의 독립을 억누를 수 있다는 것이 가장 큰 장점임. 

핵에서 만들어지는 단백질과 미토콘드리아에서 만들어지는 단백질 사이에 제대로된 협력이 이루어지지 않으면 최악의 결말을 초래할 수 있음. 미토콘드리아 기능의 미묘한 조절은 에너지 효율뿐 아니라 생사와 연관된 다른 문제 즉 아포토시스, 생식력, 성, 내온성, 질병, 노화에도 영향을 미침. 

미토콘드리아 핵과 세포 핵 두 유전체의 상호작용

.. 보기를 하나 들자면 시토크롬 c는 시토크롬 산화효소의 중요한 구성단위와 결합해야만 전자를 전달할 수 있음. 이 결합이 정확하게 이루어지지 않으면 전자가 전달되지 않아 호흡이 멈추게 됨.  전자는 호흡연쇄를 따라 전달되지 않으면 자유라디칼을 형성함. 이 자유라디칼은 막지질을 산화시키고 시토크롬 c를방출해 아포토시스를 일으킴. 이렇게 보면 아포토시스가 일어날때 시토크롬 c가 담당하는 뜻밖의 작용은 필연적인 것처럼 느껴짐. 비효율적인 호흡이 일어나면서 시토크롬 c 는 세포를 빠르게 죽음으로 몰아감. 그 원인은 핵과 미토콘드리아 유전자가 제대로 짝을 이루지 못했기 때문임. 

정확히 결합하려면 미토콘드리아와 핵 유전자가 동시에 상호작용을 하는 것이 중요함. 그렇지 않으면 호흡이 제대로 작동하지 않음. 원칙적으로 상호적응이 실패하면 곧바로 아포토시스가 일어나고 때이른 죽음으로 이어짐. 

.. 종안에서 발생하는 다소 근소한 차이는 대수롭지 않게 넘어가지만 미토콘드리아 유전자와 핵 유전자 사이의 조합은 조금만 어긋나도 호흡의 속도와 효율에 영향을 미침. 중요한 것은 시토크롬 c의 진화속도와 시토크롬 산화효소의 진화속도가 비슷하다는 것임. 기본적으로 미토콘드리아와 핵 유전자의 진화속도는 약 20배 차이가 남. 

.. 이 모든 것을 고려하면 이중 유전체 조절장치가 미토콘드리아와 핵 유전자 사이의 긴밀한 조화를 요구하기 때문에 양성이 필요하다고 말할 수 있음. 만약 조화가 잘 되지 않으면 호흡이 제대로 이루어지지 않아 아포토시스와 기형발생이 일어날 위험성이 높아짐. 이 조화의 정확도를 끊임없이 불안하게 하는 두가지 요소는 미토콘드리아 DNA의 훨씬 높은 돌연변이 속도와 세대마다 유성생식에 의해 무작위적으로 뒤섞이는 핵 유전자임. 

.. 만약 미토콘드리아가 양쪽 부모에게서 유래된다면 두벌의 미토콘드리아 유전자가 한벌의 핵 유전자와짝을 이루어야 함. 이는 마치 체격이 다른 두 여자와 한 남자가 짝을 이루어 셋이 왈츠를 추는 것과 같음. 이들은 1대 1로 춤을 추는데 익숙할테니 3인조로 춤을추면 넘어질 것임. 제대로된 물질대사 왈츠를 추려면 미토콘드리아 유전자 한벌과 핵 유전자 한벌이 짝을 이루어야 함. 

미토콘드리아의 병목

수정된 난자(수정란)에 들어있는 약 10만개의 미토콘드리아 중 99.99%가 모계에서 유래함. 발생 초기 2주동안 수정란은 난할을 거듭해 배를 형성함. 분열을 할때마다 미토콘드리아도 할구에 나뉘어 들어가지만 스스로 적극적으로 분열을 하지는 않음. 

.. 미토콘드리아의 행동을 전자현미경으로 보면 정말 놀라움. 미토콘드리아는 마치 구슬목걸이처럼 핵 주위를 에워쌈. 이런 놀라운 배치는 확실히 미토콘드리아와 핵 사이에 어떤 소통이 있다는 증거임... 노화가 일어나면 세포에서는 미토콘드리아 유전자에 의해 새로운 돌연변이가 축적되고 이중 유전체 조절체계가 와해되기 시작함. 호흡기능은 쇠퇴하고 자유라디칼 누출이 일어나면 미토콘드리아는 아포토시스를 진행시키기 시작함. 이러한 변화는 나이가 들수록 점점 늘어남. 에너지가 감소하고 모든 질병에 대해 저항력이 떨어지며 장기는 위축됨.