Role of aquaporins in brain water transport and edema 2025

[문형철]

REVIEW article

Front. Neurosci., 29 January 2025

Sec. Neuropharmacology

Volume 19 - 2025 | https://doi.org/10.3389/fnins.2025.1518967

Role of aquaporins in brain water transport and edema

Xiaoyan Zhang2*

• 1Advanced Institute for Medical Sciences, Dalian Medical University, Dalian, China
• 2Health Science Center, East China Normal University, Shanghai, China

Water serves as the primary substance in all living cells and is an essential molecule involved in numerous biological processes critical for maintaining homeostasis in the central nervous system (CNS). Disruptions in water balance can occur in conditions such as cerebral edema, where fluid accumulation results in increased intracranial pressure (ICP). Aquaporins (AQPs) are transmembrane proteins that play a vital role in the rapid transport of water across cell membranes. Various subtypes of AQPs (AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP7, AQP8, AQP9, and AQP11) have been identified in brain tissue. This review summarizes the latest advancements in our understanding of the critical role of AQPs in regulating water transport in brain edema. Abundant evidence indicates that AQP4, the most preval‎ent AQP in the CNS, regulates brain water transport and contributes to both cytotoxic and vasogenic edema, suggesting that AQP4 may serve as a potential therapeutic target for brain edema. Additionally, some studies have indicated that AQP1 plays a significant role in the formation of cerebrospinal fluid (CSF) and the maintenance of steady-state ICP. However, to date, these findings have not been translated into clinical practice. There is an urgent need to develop specific AQP inhibitors and activators to explore the potential benefits of modulating the functions of AQP1 and AQP4 in the context of brain edema.

물은

모든 살아있는 세포의 주요 구성 물질이며,

중추 신경계(CNS)의 항상성 유지에 필수적인 다양한 생물학적 과정에 관여하는 필수 분자입니다.

수분 균형의 장애는

뇌부종과 같은 상태에서 발생할 수 있으며,

이 경우 체액 축적으로 인해 뇌내압(ICP)이 증가합니다.

아쿠아포린(AQPs)은

세포막을 통해 물의 빠른 운반에 중요한 역할을 하는

막을 관통하는 단백질입니다.

뇌 조직에서 AQP의 다양한 하위 유형

(AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP7, AQP8, AQP9, AQP11)이 식별되었습니다.

이 리뷰는

뇌 부종에서 AQP가 물 운반을 조절하는 데 미치는 중요한 역할에 대한

최신 연구 성과를 요약합니다.

풍부한 증거는 CNS에서 가장 널리 분포된 AQP인 AQP4가

뇌 수분 운반을 조절하며 세포독성 및 혈관성 부종에 기여함을 보여주며,

AQP4가 뇌 부종의 잠재적 치료 표적으로 작용할 수 있음을 시사합니다.

또한 일부 연구는

AQP1이 뇌척수액(CSF)의 형성 및 안정 상태 뇌압(ICP) 유지에

중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.

그러나 현재까지 이러한 발견은 임상 실무로 전환되지 않았습니다.

뇌 부종 맥락에서

AQP1 및 AQP4의 기능을 조절함으로써 얻을 수 있는 잠재적 이점을 탐구하기 위해

AQP 억제제 및 활성화제의 개발이 시급히 필요합니다.

1 Introduction

Water is the most abundant component of all living cells and organisms, and the effective regulation of water balance is crucial for numerous biochemical processes. Approximately 80% of the brain is composed of water, which circulates among various compartments, including blood, cerebrospinal fluid (CSF), and the intracellular and interstitial spaces of brain parenchyma. It traverses the blood-brain and the blood-CSF interfaces. Disturbances in water homeostasis can have severe detrimental effects on brain function and significantly contribute to the pathophysiology of traumatic brain injury (TBI), stroke, and various cerebral disorders (Fishman, 1975).

Cerebral edema is defined as the excessive accumulation of water within the brain parenchyma, which is associated with various cerebral injuries, including ischemic injury, TBI, and brain tumors. This condition ultimately leads to an increase in intracranial pressure (ICP) (Chen et al., 2024). Elevated ICP can further impair the regulation of cerebral blood flow (CBF), eventually resulting in additional brain injury and potentially death. The regulation of brain water balance is of clinically significant. However, the exact mechanisms involved in water accumulation and clearance in the brain remain unclear. Currently, the treatment of cerebral edema mainly focuses on removing excess water from the brain parenchyma and reducing ICP, which helps to limit the damage but fails to address the underlying causes of brain edema. Therefore, the development of novel therapeutic drugs that directly target the molecular key players in the mechanisms of edema formation will contribute to adjusting current therapies and establishing new treatment strategies.

Aquaporins (AQPs) are a recently identified family of transmembrane water channel proteins that facilitate water transport and play a significant role in regulating water homeostasis across various tissues, including the nervous system (Zhou et al., 2022). Numerous recent studies have shown that AQP water channels are crucial for maintaining brain water balance and for the development and resolution of edema. This review specifically examines the role of AQPs in brain water transport and cerebral edema.

1. 서론

물은

모든 생물 세포와 유기체의 가장 풍부한 구성 요소이며,

수분 균형의 효과적인 조절은 수많은 생화학적 과정에 필수적입니다.

뇌의 약 80%는 물로 구성되어 있으며,

이 물은 혈액, 뇌척수액(CSF), 뇌 실질의 세포 내 및 세포 간 공간 등

다양한 부위 사이를 순환합니다.

또한 혈액-뇌 및 혈액-CSF 경계를 통과합니다.

수분 균형의 장애는

뇌 기능에 심각한 악영향을 미칠 수 있으며,

외상성 뇌 손상(TBI), 뇌졸중, 다양한 뇌 질환의 병리생리학에 크게 기여합니다(Fishman, 1975).

뇌부종은

뇌 실질 내 수분의 과도한 축적으로 정의되며,

허혈성 손상, TBI, 뇌종양 등 다양한 뇌 손상과 연관됩니다.

이 상태는 결국

뇌내압(ICP)의 증가로 이어집니다(Chen et al., 2024).

증가된 ICP는

뇌 혈류 조절(CBF)을 더욱 손상시켜

추가적인 뇌 손상 및 사망으로 이어질 수 있습니다.

뇌 수분 균형 조절은 임상적으로 중요합니다.

그러나 뇌 내 수분 축적 및 배출의 정확한 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다.

현재 뇌부종의 치료는

주로 뇌 실질 내 과도한 수분을 제거하고

ICP를 감소시키는 데 초점을 두고 있으며,

이는 손상을 제한하는 데 도움이 되지만 뇌부종의 근본 원인을 해결하지 못합니다.

따라서

부종 형성 메커니즘의 분자적 핵심 요소를 직접 표적으로 하는 새로운 치료제 개발은

현재 치료법을 조정하고 새로운 치료 전략을 수립하는 데 기여할 것입니다.

아쿠아포린(AQPs)은

최근에 발견된 막을 통과하는 수분 채널 단백질 가족으로,

수분 운반을 촉진하며 신경계를 포함한 다양한 조직에서

수분 균형 조절에 중요한 역할을 합니다(Zhou et al., 2022).

최근 수많은 연구에서

AQP 수분 채널이

뇌 수분 균형 유지 및 부종의 발생과 해소에서 필수적임을 보여주었습니다.

이 리뷰는

AQPs의 뇌 수분 운반 및 뇌 부종에서의 역할을

구체적으로 살펴봅니다.

2 Aquaporins

2.1 Family members

To date, a total of 13 isoforms (AQP0–12) (Figure 1) are included in the AQP superfamily across numerous mammalian tissues, such as the kidney, nervous system, lung, liver, gastrointestinal tract, eye, heart, skin, and adipose tissue (Czyżewski et al., 2024). AQP monomers weigh approximately 28 kDa and typically encompass six highly hydrophobic transmembrane spanning domains and a central water pore (Eriksson et al., 2013) (Figure 2). These proteins are currently classified into three principal subfamilies based on their pore selectivity and sequence homology (da Silva et al., 2022): (a) conventional water-selective AQPs or aquaporins (AQP0,−1,−2,−4,−5,−6, and−8) are primarily permeable to water at a high flow rate. Nevertheless, AQP1, AQP6, and AQP8 also transport volatile solutes such as CO2, anions, and ammonia, respectively (Galli et al., 2021); (b) aquaglyceroporins (AQP3,−7,−9, and−10) are permeable to glycerol, urea, and other small solutes in addition to water; and (c) superaquaporins or subcellular aquaporins (AQP11 and 12) are localized within the cytosol and are involved in intracellular homeostasis. Additionally, a fourth subgroup was reported relatively recently, which included paralogs belonging to the aforementioned three subgroups (AQP0, 1, 3, 5, 8, 9, and 11), named peroxiporins. These AQPs have high permeability to hydrogen peroxide (H2O2) and play a significant role in eliminating excessive reactive oxygen species (ROS) (Varadaraj and Kumari, 2020; Montiel et al., 2020; Silva et al., 2022; Krüger et al., 2021; Zhang et al., 2022; Sorrentino et al., 2022). Table 1 summarizes the subdivision of the mammalian AQPs and their basic properties.

2 아쿠아포린

2.1 가족 구성원

현재까지 신장, 신경계, 폐, 간, 소화관, 눈, 심장, 피부, 지방 조직 등 다양한 포유류 조직에서

AQP 슈퍼패밀리에 속하는 총 13개의 이소형(AQP0–12) (그림 1)이

확인되었습니다(Czyżewski et al., 2024).

AQP 단량체는

약 28 kDa의 분자량을 가지며,

일반적으로 6개의 고도로 친수성 막을 관통하는 도메인과

중앙의 물 통로(Eriksson et al., 2013) (그림 2)를 포함합니다.

이 단백질들은

통로 선택성과 서열 유사성에 따라

세 가지 주요 하위 가족으로 분류됩니다(da Silva et al., 2022):

아쿠아포린 채널은 구멍 내부의 두 가지 필터를 통해 선택성을 달성합니다: (i) 세포외 입구 근처에 위치한 아로마틱/아르기닌(ar/R) 잔기로 구성된 크기 선택성 필터로, 통과할 수 있는 분자의 크기를 결정합니다(전형적인 아쿠아포린은 2.8 Å, 아쿠아글리세로포린은 3.4 Å), 및 (ii) 두 개의 고도로 보존된 NPA 모티프로 구성된 전하 선택성 필터로, 이 모티프는 이중극으로 작용하여 이온의 채널 통과를 차단합니다

(a) 전통적인 물 선택성 AQP 또는 아쿠아포린(AQP0,−1,−2,−4,−5,−6, 및−8)은

높은 유속에서 주로 물에 투과됩니다.

그러나

AQP1, AQP6, 및 AQP8은 각각

이산화탄소, 음이온, 암모니아와 같은 휘발성 용질을 운반합니다(Galli et al., 2021);

(b) 아쿠아글리세로포린(AQP3,−7,−9, 및−10)은

물 외에도 글리세롤, 요소 및 기타 작은 용질을 투과합니다;

(c) 슈퍼아쿠아포린 또는 세포 내 아쿠아포린(AQP11 및 12)은

세포질 내부에 위치하며 세포 내 항상성에 관여합니다.

최근에 보고된 네 번째 하위 그룹은 앞서 언급된 세 하위 그룹에 속하는

파라로그(AQP0, 1, 3, 5, 8, 9 및 11)로 구성되며,

페록시포린(peroxiporins)으로 명명되었습니다.

페록시포린은 아쿠아포린의 특수한 하위 그룹으로, 세포막을 통해 물의 이동을 촉진하는 주요 기능을 가진 막 단백질입니다. 전통적인 물 운반 기능 외에도 페록시포린은 다양한 세포 신호 전달 경로와 산화 스트레스 반응 조절에 관여하는 활성 산소 종인 과산화수소(H2O2)를 운반하는 독특한 능력을 갖추고 있습니다. H2O2 수준의 조절은 세포 내 항상성 유지에 필수적이며, 페록시포린은 세포 내외부의 H2O2 농도를 조절함으로써 이 과정에 중요한 역할을 합니다. H2O2의 이동을 촉진하는 이 능력은 페록시포린을 산화환원 생물학과 세포 신호전달의 핵심 요소로 자리매김하게 하며, 산화 스트레스와 염증과 관련된 다양한 질환의 이해와 치료에 대한 시사점을 제공합니다. 이 리뷰는 페록시포린의 생리적 역할과 질병에서의 의미를 최신 정보로 정리하며, 염증과 암과 같은 질환에서 조절이 이상적으로 이루어지지 않을 때 새로운 바이오마커 및 약물 표적으로서의 잠재력을 강조합니다.

이 AQPs는

과산화수소(H₂O₂)에 대한 높은 투과성을 가지고 있으며,

과도한 활성산소종(ROS) 제거에 중요한 역할을 합니다

(Varadaraj and Kumari, 2020; Montiel et al., 2020; Silva et al., 2022; Krüger et al., 2021; Zhang et al., 2022; Sorrentino et al., 2022).

표 1은 포유류 AQPs의 하위 분류와 기본 특성을 요약합니다.

Figure 1

Figure 1. Schematic architectures of 13 isoforms (AQP0-12) in the AQP superfamily.

Figure 2

Figure 2. A secondary structure and topology of AQP molecule. AQP monomer has six membranespanning regions (1–6), five loops (A-E) with intracellular amino and carboxy termini as well as internal tandem repeats (top). Each monomer has a water pore (bottom).

AQP 분자의 이차 구조 및 토폴로지.

AQP 단량체는 6개의 막을 관통하는 영역(1–6), 세포 내 아미노 말단과 카르복시 말단을 가진 5개의 루프(A-E) 및 내부 tandem 반복 구조를 포함합니다 (상단). 각 단량체는 물 통로 (하단)를 가지고 있습니다.

Table 1

Table 1. Summary of mammalian AQPs and their basic properties.

2.2 Presence in the brain

To date, nine subtypes of AQP (AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP7, AQP8, AQP9, and AQP11) have been recognized in various types of brain-resident cells, such as the cerebral cortex, cerebellum, choroid plexus, brain cells, and neural stem cells (as illustrated in Figure 3 and Table 2). However, it is important to note that only AQP1, AQP4, and AQP9 possess significant physiological functions and pathological implications. AQP4 is the most predominant and well-characterized aquaporin identified in the brain, with the brain being the primary site of AQP4 expression‎ in mammals (Jung et al., 1994). In brain tissue, AQP4 is predominantly expressed in glia cells, particularly at the interface between the brain and major water-containing compartments (Rash et al., 1998), indicating its role in the movement of water into and out of the brain. AQP1 is expressed in the ventricular-facing cell plasma membrane of epithelial cells in the choroid plexus, suggesting a role of AQP1 in CSF secretion (Nielsen et al., 1993). AQP9 is the sole aquaglyceroporin expressed in astrocytes of the glia limitans and white matter tracts (Badaut et al., 2004). The function of AQP9 in the brain remains unclear, but its permeability to glycerol suggests that its likely involvement in brain metabolism. Although the transcriptional abundances of AQP1 and AQP9 are extremely low in human and mouse brain cells under physiological conditions, certain upregulations may occur under pathological circumstances (Misawa et al., 2008; Geistlinger et al., 2022).

2.2 뇌 내 존재

현재까지 AQP(AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP7, AQP8, AQP9, 및 AQP11)의

9가지 하위 유형이 대뇌 피질, 소뇌, 뇌실막, 뇌 세포, 신경 줄기 세포(그림 3 및 표 2에 표시됨)와 같은

다양한 뇌 내 세포에서 발견되었습니다.

그러나

AQP1, AQP4, AQP9만이

중요한 생리적 기능과 병리학적 의미를 지닌다는 점을 주의해야 합니다.

AQP4는

뇌에서 가장 널리 분포하고 잘 연구된 수분 채널 단백질로,

포유류에서 AQP4의 주요 발현 부위는 뇌입니다(Jung et al., 1994).

뇌 조직에서

AQP4는 주로 글리아 세포에서 발현되며,

특히 뇌와 주요 수분 함유 부위 사이의 경계부에서 주로 발견됩니다(Rash et al., 1998),

이는 AQP4가 뇌 내외로의 수분 이동에 역할을 함을 시사합니다.

AQP1은

뇌실과 접한 상피 세포의 세포막에 발현되며,

이는 AQP1이 뇌척수액 분비에 역할을 할 수 있음을 시사합니다(Nielsen et al., 1993).

AQP9는 글리아 한계층과 백질 경로에 있는 아스트로사이트에서 유일하게 발현되는 아쿠아글리세로포린입니다(Badaut et al., 2004). AQP9의 뇌 내 기능은 아직 명확하지 않지만, 글리세롤에 대한 투과성은 뇌 대사 과정에 관여할 가능성이 있음을 시사합니다. 인간과 쥐의 뇌 세포에서 생리적 조건 하에서 AQP1과 AQP9의 전사량은 극히 낮지만, 병리적 상황에서는 특정 상향 조절이 발생할 수 있습니다(Misawa et al., 2008; Geistlinger et al., 2022).

Figure 3

Figure 3. Brain aquaporin expression‎. Astrocytes express AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP8, and AQP9. Oligodendrocytes express AQP8. Neuron express AQP1, AQP3, AQP5, AQP8, AQP9, and AQP11. Neural stem cells express AQP4, AQP6, AQP8, and AQP9. AQP1, AQP3, AQP5, AQP7, AQP8, and AQP11 are expressed in the choroid plexus. AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP6, AQP8, AQP9, and AQP11 are found in the cerebellum. AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP8, AQP9, and AQP11 are expressed in the cerebral cortex.

Table 2

Table 2. Expressions of AQPs in brain.

3 Role of AQPs in the brain water homeostasis

In the typical adult brain, water migrates between various compartments (CSF, blood, and both intracellular and interstitial brain parenchyma) in response to differences in hydrostatic and osmotic pressure. Water enters the brain through the blood-brain barrier (BBB) or the choroid plexus and exits through the arachnoid granulations into the venous system (Abbott, 2004). The significant expression‎ of AQP4 at the BBB and in ependymal cells lining the ventricles has promoted initial studies on the crucial role of AQP4 in determining the water permeability of the BBB. AQP4 knockout mice exhibited greater ventricular enlargement and elevated ICP compared to wild-type mice in an experimental model of obstructive hydrocephalus, suggesting a function for AQP4 in CSF absorption (Bloch et al., 2006). Transgenic mice overexpressing AQP4 demonstrated an accelerated progression of brain swelling and poorer outcomes in water intoxication (Yang et al., 2008a). The deletion of AQP1 reduces osmotic water permeability in the choroid plexus by a factor of five. However, CSF production is only reduced by approximately 25% in AQP1 knockout mice compared to wild-type mice, indicating that only a portion of CSF secretion is AQP1-dependent and that there is a substantial contribution from extrachoroidal fluid production by the brain parenchyma (Oshio et al., 2005). Moreover, a study involving AQP1-deficient and AQP4-deficient mice concluded that AQP4, rather than AQP1, aids in mediating water flow into CSF, suggesting that AQP4 plays a vital role in CSF production (Igarashi et al., 2014). These phenotypic studies of AQP4 and AQP1 transgenic mice offer evidence for the roles of these water channels in the physiology of brain water homeostasis under normal and abnormal circumstances.

3 AQPs의 뇌 수분 균형 조절 역할

성인 뇌에서는

수분이 수압과 삼투압의 차이에 따라

다양한 부위(뇌척수액, 혈액, 뇌 실질의 세포 내 및 세포 간 공간) 사이를 이동합니다.

물은

혈액-뇌 장벽(BBB)이나 뇌실막을 통해 뇌로 들어오고,

거미막 결절을 통해 정맥계로 배출됩니다(Abbott, 2004).

BBB와 뇌실 내벽을 덮는 상피세포에서 AQP4의 높은 발현은

AQP4가 BBB의 수분 투과성에 결정적인 역할을 한다는 초기 연구를 촉진했습니다.

AQP4 결손 마우스는 실험적 폐쇄성 수두증 모델에서

야생형 마우스에 비해 뇌실 확대와 뇌내압(ICP)이 증가했으며,

이는 AQP4가 CSF 흡수 기능에 관여함을 시사합니다(Bloch et al., 2006).

AQP4 과발현 트랜스제닉 마우스는 수분 중독 시 뇌 부종 진행이 가속화되고 예후가 악화되었습니다(Yang et al., 2008a). AQP1의 결손은 뇌실막에서 삼투성 수분 투과성을 약 5배 감소시킵니다. 그러나 AQP1 결손 마우스에서 CSF 생산량은 야생형 마우스에 비해 약 25% 감소했으며, 이는 CSF 분비 중 일부만 AQP1에 의존하며 뇌 실질에서 생성되는 뇌실외 액체의 기여도가 상당함을 나타냅니다(Oshio et al., 2005). 또한 AQP1 결핍 마우스와 AQP4 결핍 마우스를 대상으로 한 연구는 AQP4가 AQP1보다 CSF로의 수분 유입을 매개하는 데 기여한다는 결론을 내렸으며, 이는 AQP4가 CSF 생산에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다 (Igarashi et al., 2014). AQP4 및 AQP1 트랜스제닉 마우스의 형질적 연구는 정상 및 비정상적인 조건 하에서 뇌 수분 균형의 생리학에서 이러한 수분 채널의 역할을 입증하는 증거를 제공합니다.

4 Role of AQPs in the brain edema

Klatzo classified edema into cytotoxic and vasogenic types (Klatzo, 1967). Fishman later added another type, termed interstitial (or hydrocephalic) edema, observed in patients with hydrocephalus (Fishman, 1975). Cytotoxic edema represents the intracellular accumulation of water reliant on ionic imbalances and affects glial, neuronal, and endothelial cells within the brain. The typical cytotoxic edema occurs in the early stages of ischemia or hypoxia, cerebral malaria, and hyponatremia, when brain cells are impaired but the BBB remains intact. In contrast, vasogenic edema emerges due to the disruption of the BBB, leading to an enhanced permeability of capillary endothelial cells to albumin and other plasma proteins (Hu et al., 2023). Nevertheless, in most instances, these two types of edema coexist, and one type of edema gradually transforms into the other (Pasantes-Morales and Cruz-Rangel, 2010). Interstitial cerebral edema refers to the outflow of CSF from the ventricles into the interstitial space of the brain. Patients with hydrocephalus or meningitis are affected by this etiology. The elevated pressure on the brain and CSF forces fluid into the brain parenchyma. The accumulation of fluid in the extracellular space, primarily in the white matter, leads to cerebral edema.

4 뇌 부종에서의 AQPs의 역할

Klatzo는 부종을 세포독성 부종과 혈관성 부종으로 분류했습니다(Klatzo, 1967).

Fishman은 이후 수두증 환자에게서 관찰된 간질성(또는 수두증성) 부종을 추가로 분류했습니다(Fishman, 1975).

세포독성 부종은

이온 불균형에 의존한 세포 내 수분 축적으로 발생하며,

뇌 내의 글리아, 신경세포, 내피 세포에 영향을 미칩니다.

전형적인 세포독성 부종은

허혈이나 저산소증의 초기 단계,

뇌 말라리아, 저나트륨혈증에서 발생하며,

이 때 뇌 세포는 손상되지만 혈관벽은 손상되지 않습니다.

반면,

혈관성 부종은 BBB의 손상으로 인해

모세혈관 내피 세포의 투과성이 증가하여 알부민 및 기타 혈장 단백질이 침투하면서 발생합니다(Hu et al., 2023).

그러나

대부분의 경우 이 두 유형의 부종은 공존하며,

한 유형의 부종이 점차 다른 유형으로 변환됩니다(Pasantes-Morales and Cruz-Rangel, 2010).

간질성 뇌부종은

뇌실로부터 뇌의 간질 공간으로 뇌척수액(CSF)이 유출되는 현상을 의미합니다.

수두증이나 뇌막염 환자가 이 원인에 의해 영향을 받습니다.

뇌와 CSF의 압력 상승은 체액을 뇌 실질로 밀어냅니다.

주로 백질에서 발생하는 세포외 공간의 체액 축적은 뇌부종을 유발합니다.

정리!!

첫 번째는 세포독성 부종입니다. 이 부종은 주로 세포 내부에 수분이 과도하게 축적되는 현상으로, 세포막의 이온 펌프 기능 이상이나 에너지 부족 등으로 인해 세포 내 나트륨과 수분이 과다하게 축적되는 경우에 발생합니다. 주로 뇌세포에서 이런 부종이 잘 나타나며, 뇌 손상이나 중독 상황에서 흔히 관찰됩니다.

두 번째는 혈관성 부종입니다. 이는 혈관 내 압력이 상승하거나 혈관벽의 투과성이 증가하여 혈장 성분이 혈관 밖으로 빠져나가 조직 사이에 축적되는 현상입니다. 주로 염증 반응, 알레르기 반응, 혈전 등으로 인해 발생할 수 있습니다. 혈관성 부종은 피부나 점막, 장기 주변 등 다양한 부위에서 나타날 수 있습니다.

세 번째는 간질성 부종입니다. 이 부종은 세포와 세포 사이의 간질 공간에 수분이 축적되는 것을 의미합니다. 간질성 부종은 주로 심부전, 신부전, 간경변 등으로 인해 체액의 균형이 깨지면서 발생하며, 전신 부종으로 이어질 수도 있습니다.

4.1 AQPs and cytotoxic edema

Since astrocytes are the major cell type that swells in cytotoxic brain edema (Kimelberg, 1995) and are the predominant sites of AQP4 expression‎ in the brain (González-Marrero et al., 2022), it can be logically inferred that AQP4 plays a crucial role in the development of cytotoxic brain edema (Figure 4). Manley et al. (2000) demonstrated that AQP4-deficient mice performed better than their wild-type counterparts in cytotoxic brain edema, employing two models of cytotoxic edema, namely acute water intoxication and early cerebral ischemia. Additionally, Papadopoulos and Verkman (2005) reported that AQP4-deficient mice had significantly less brain water accumulation in meningitis-induced brain edema, another cytotoxic edema model. Recently, Sucha et al. (2022) discovered that simultaneous deletion of AQP4 and Transient Receptor Potential Vanilloid 4 mitigated the cytotoxic edema following ischemic injury. AQP4 molecules are linked to the cell membrane by α-syntrophin, dystrophin, and other proteins, which are crucial for the localization of AQP4 to the astrocytic end-feet. Comparable studies have validated the role of AQP4 in cytotoxic edema using the dystrophin null mdx-βgeo transgenic mice and the α-syntrophin null mice, which are considered as alternative models for the AQP4-null genotype (Moëlo et al., 2023; Vajda et al., 2002). Furthermore, AQP5 is also implicated in cytotoxic brain edema. Yamamoto et al. (2001) indicated that hypoxia elicited a significant decrease in AQP5 mRNA in rat astrocytes, suggesting that AQP5 might be one of the candidates for inducing cytotoxic edema in the central nervous system after ischemic injury.

4.1 AQPs와 세포독성 부종

세포독성 뇌 부종에서 부종이 가장 많이 발생하는 세포 유형은

아스트로사이트이며(Kimelberg, 1995),

뇌에서 AQP4 발현이 가장 높은 부위이기도 합니다(González-Marrero et al., 2022).

따라서

AQP4가 세포독성 뇌 부종의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을

논리적으로 추론할 수 있습니다(그림 4).

Manley et al. (2000)은 급성 수분 중독과 조기 뇌 허혈이라는 두 가지 세포독성 부종 모델을 사용하여 AQP4 결핍 마우스가 야생형 마우스보다 세포독성 뇌 부종에서 더 나은 성능을 보였다고 보고했습니다. 또한, Papadopoulos and Verkman (2005)은 AQP4 결핍 마우스가 뇌막염으로 인한 뇌 부종(또 다른 세포독성 부종 모델)에서 뇌 수분 축적이 유의미하게 적었다고 보고했습니다. 최근 Sucha 등(2022)은 AQP4와 일시적 수용체 잠재력 반일체 4(TRPV4)를 동시에 결손시킨 경우 허혈성 손상 후 세포독성 부종이 완화된다는 사실을 발견했습니다. AQP4 분자는 α-syntrophin, dystrophin 및 기타 단백질에 의해 세포막에 연결되어 있으며, 이는 AQP4가 아스트로사이트 말단 발에 국소화되는 데 필수적입니다. 유사한 연구들은 dystrophin 결핍 mdx-βgeo 전유전자 마우스와 α-syntrophin 결핍 마우스(AQP4 결핍 유전형의 대체 모델로 간주됨)를 사용하여 AQP4의 세포독성 부종 역할을 검증했습니다(Moëlo et al., 2023; Vajda et al., 2002). 또한 AQP5도 세포독성 뇌 부종과 관련이 있습니다. Yamamoto et al. (2001)은 쥐의 아스트로사이트에서 저산소증이 AQP5 mRNA의 유의미한 감소를 유발함을 보여주었으며, 이는 AQP5가 허혈성 손상 후 중추 신경계에서 세포독성 부종을 유발하는 후보 중 하나일 수 있음을 시사합니다.

Figure 4

Figure 4. Role of AQP4 in cytotoxic edema. The swelling of the endfeet of astrocytes after water enters through the AQP4 water channel is a characteristic of cytotoxic edema.

4.2 AQPs and vasogenic edema

AQP4 may not only facilitate water entry into the brain but also its exit (Figure 5). Overexpression‎ of AQP4 has been observed in meningiomas, which is associated with the response to vasogenic edema of meningiomas (Faropoulos et al., 2021). In relation to vasogenic edema, Papadopoulos et al. (2004) noted that AQP4 deletion had the opposite effect (increased brain swelling) in three vasogenic edema models: intraparenchymal fluid infusion, focal cortical freeze injury, and brain tumor cell implantation. Following continuous intracerebral fluid infusion, AQP4-deficient mice exhibited higher ICP and brain water content compared to wild-type controls. Cortical freeze injury gives rise to a significantly greater brain water content and higher ICP in AQP4-deficient mice. In a brain tumor edema model involving stereotactic implantation of melanoma cells, AQP4-deficient mice showed higher ICP and accelerated neurological deterioration (Papadopoulos et al., 2004). A similar outcome was observed with the injection of Staphylococcus aureus to generate brain abscesses in the striatum of mice. AQP4-deficient mice exhibited more than twice the increase in brain water content, along with significantly higher ICP than wild-type control mice (Bloch et al., 2005). These findings suggest that AQP4 activators might alleviate vasogenic brain edema in humans. Additionally, AQP5 also plays a role in water homeostasis in vasogenic brain edema. Lambertz et al. (2013) demonstrated that the occurrence and severity of peritumoral edema in meningiomas were associated with AQP5 polymorphism A(-1364)C.

4.2 AQPs와 혈관성 부종

AQP4는 뇌로의 물 유입을 촉진할 뿐만 아니라 그 배출에도 관여할 수 있습니다(그림 5). AQP4의 과발현은 뇌막종에서 관찰되었으며, 이는 뇌막종의 혈관성 부종에 대한 반응과 연관되어 있습니다(Faropoulos et al., 2021). 혈관성 부종과 관련하여, Papadopoulos et al. (2004)은 AQP4 결손이 세 가지 혈관성 부종 모델(뇌실질 내 액체 주입, 국소 피질 동결 손상, 뇌종양 세포 이식)에서 반대 효과(뇌 부종 증가)를 보였다고 보고했습니다. 지속적인 뇌내 액체 주입 후, AQP4 결손 마우스는 야생형 대조군에 비해 더 높은 뇌내압(ICP)과 뇌 수분 함량을 나타냈습니다. 피질 동결 손상은 AQP4 결핍 마우스에서 뇌 수분 함량과 ICP가 유의미하게 증가했습니다. 멜라노마 세포의 스테레오타픽 이식을 포함한 뇌 종양 부종 모델에서 AQP4 결핍 마우스는 더 높은 ICP와 신경학적 악화 가속화를 보였습니다(Papadopoulos et al., 2004). 마우스의 스트리아툼에 Staphylococcus aureus를 주입하여 뇌 농양을 유발한 실험에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. AQP4 결핍 마우스는 야생형 대조군에 비해 뇌 수분 함량이 두 배 이상 증가했으며, ICP도 유의미하게 높았습니다 (Bloch et al., 2005). 이러한 결과는 AQP4 활성화제가 인간에서 혈관성 뇌부종을 완화할 수 있음을 시사합니다. 또한 AQP5도 혈관성 뇌부종에서의 수분 균형에 역할을 합니다. Lambertz et al. (2013)은 뇌막종에서 종양 주변 부종(peritumoral edema)의 발생 및 중증도가 AQP5 다형성 A(-1364)C와 연관되어 있음을 보여주었습니다.

Figure 5

Figure 5. Different role of AQP4 in cytotoxic and vasogenic edema. In cytotoxic edema the water accumulation in astrocyte is AQP4 dependent. Contrary to cytotoxic edema, AQP4 plays a favorable role in water elimination in vasogenic edema.

4.3 AQPs and interstitial (or hydrocephalic) edema

Given the crucial roles of AQP1 in CSF production and AQP4 in CSF absorption, it is proposed that they are involved in hydrocephalic brain edema resulting from the increase in CSF pressure and disruption of the BBB. The increased expression‎ of AQP1 highlights the importance of excessive CSF production and an intact blood-CSF barrier during the development of hydrocephalic edema (Kim and Jung, 2011). Experiments have demonstrated that AQP1-null mice exhibit a fivefold reduction in osmotic water permeability in the choroid plexus compared to wild-type mice, indicating that reducing the function of AQP1 decreases the occurrence of non-obstructive hydrocephalus (Oshio et al., 2003). Several studies have reported elevated expression‎ of AQP4 in connection with hydrocephalus, including congenital hydrocephalus in Texas rats (Paul et al., 2011), idiopathic communicating internal hydrocephalus in dogs (Schmidt et al., 2016), and inflammatory communicating hydrocephalus in rats (Tourdias et al., 2009). In patients with congenital hydrocephalus, the expression‎ of AQP4 is elevated in both CSF and brain parenchyma (Castañeyra-Ruiz et al., 2013). In a model of obstructive hydrocephalus induced by kaolin injection, AQP4-deficient mice exhibited significant ventriculomegaly and increased ICP, which was suggested to result from impaired transependymal water clearance (Bloch et al., 2006). These discoveries suggest a compensatory function of AQPs in the water dynamics of hydrocephalic edema.

4.3 AQPs와 간질성(또는 수두증성) 부종

AQP1이 뇌척수액(CSF) 생산에,

AQP4가 CSF 흡수에서 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때,

이들은 CSF 압력 증가와 혈관뇌장벽(BBB)의 손상으로 인한 수두증성 뇌부종에 관여할 것으로 제안됩니다.

AQP1의 발현 증가 는

수두증성 부종 발달 과정에서

과도한 CSF 생산과 혈액-CSF 장벽의 정상 유지가 중요함을 강조합니다 (Kim and Jung, 2011).

실험 결과, AQP1 결핍 마우스는 야생형 마우스에 비해 뇌실막에서 삼투압에 의한 수분 투과성이 5배 감소했으며, 이는 AQP1 기능 감소가 비폐쇄성 수두증의 발생을 감소시킨다는 것을 보여줍니다(Oshio et al., 2003). 여러 연구에서 수두증과 연관된 AQP4의 발현 증가가 보고되었습니다. 이는 텍사스 쥐의 선천성 수두증(Paul et al., 2011), 개에서 발생한 특발성 소통성 내부 수두증(Schmidt et al., 2016), 쥐의 염증성 소통성 수두증(Tourdias et al., 2009) 등에서 관찰되었습니다. 선천성 수두증 환자의 경우, AQP4의 발현은 뇌척수액(CSF)과 뇌 실질 모두에서 증가합니다(Castañeyra-Ruiz 등, 2013). 카올린 주사로 유발된 폐쇄성 수두증 모델에서 AQP4 결핍 마우스는 심각한 뇌실 확대와 증가된 뇌내압(ICP)을 보였으며, 이는 뇌실막을 통한 수분 제거 장애에서 기인한 것으로 추정되었습니다(Bloch et al., 2006). 이러한 발견은 AQPs가 수두증 부종에서의 수분 역학에 보상 기능을 수행한다는 것을 시사합니다.

4.4 Regulation of AQPs expression‎ in the brain edema

4.4.1 Vasopressin

Vasopressin (VP) plays a crucial role in the development of brain injury and has been shown to regulate AQP4 expression‎ in cases of brain edema. Studies indicate that astrocyte AQP4 levels were reduced by vasopressin 1a receptor (V1AR) antagonist treatment in a model of TBI, concurrently with the prevention of cell swelling and a reduction in edema (Marmarou et al., 2014; Taya et al., 2008). Additionally, V1AR has been found to upregulated cerebreal AQP1 expression‎, suggesting that V1AR may worsen brain edema formation post-TBI (Rauen et al., 2020). There is a substantial evidence suggesting that V1AR antagonists help reduce the development of cytotoxic brain edema by decreasing the upregulation of AQP4 (Kleindienst et al., 2013). In a stroke model induced by middle cerebral artery occlusion followed by reperfusion, it was observed that administering a V1AR antagonist decreased AQP4 expression‎ in cytotoxic brain edema (Okuno et al., 2008).

4.4.2 Dopamine

Dopamine has been demonstrated to curtail the proliferation of striatal astrocytes in vitro and downregulate AQP4 expression‎ in primary cultured astrocytes (Küppers et al., 2008). It has been reported that AQP4 expression‎ is augmented in the substantia nigra following tissue-type plasminogen activator-induced degeneration of dopaminergic neurons (Villarán et al., 2009). Collectively, these studies imply that dopamine might exert a persistent suppressive effect on AQP4 expression‎. In a model of TBI, it has been reported that dopamine deteriorates cerebral edema formation shortly after impact (Beaumont et al., 2000). This effect has been attributed to the vasopressor action of dopamine, which facilitated vasogenic edema.

4.4.3 Erythropoietin

In recent years, a potent neuroprotective agent, erythropoietin (EPO), has been demonstrated to enhance the permeability of astrocyte AQP4 and might directly lower the risk of astrocyte swelling in stroke and other brain disorders (Gunnarson et al., 2009). In an animal hydrocephalus model, EPO treatment significantly mitigated the dilation of the cerebral ventricles in obstructive hydrocephalus by augmenting the expression‎ of AQP4 (Rizwan Siddiqui et al., 2018). The administration of EPO post-TBI inhibited the reduction of AQP4, alleviated early cytotoxic brain edema, and maintained the structural and functional characteristics of the BBB, thereby weakening the vasogenic edema response (Blixt et al., 2018).

4.4.4 Thyroid transcription factor-1

Thyroid transcription factor-1 (TTF-1), a transcriptional regulator containing a homeodomain and is coexpressed with AQP1 in the rat brain choroid plexus, has been reported to enhance the transcription of the AQP1 gene (Kim et al., 2007). Consequently, inhibiting the synthesis of TTF-1 increased the survival rate of animals with acute water intoxication-induced brain edema by suppressing AQP1 expression‎.

4.4 뇌 부종에서의 AQP 발현 조절

4.4.1 바소프레신

바소프레신(VP)은

뇌 손상의 발생에 중요한 역할을 하며,

뇌 부종 사례에서 AQP4 발현을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다.

연구 결과, TBI 모델에서 바소프레신 1a 수용체(V1AR) 억제제 치료 시 아스트로사이트의 AQP4 수준이 감소했으며, 동시에 세포 부종 예방과 부종 감소가 관찰되었습니다(Marmarou et al., 2014; Taya et al., 2008). 또한 V1AR은 뇌 AQP1 발현을 증가시키는 것으로 밝혀져, V1AR이 TBI 후 뇌 부종 형성을 악화시킬 수 있음을 시사합니다(Rauen et al., 2020). V1AR 길항제가 AQP4의 과발현을 감소시켜 세포독성 뇌 부종 발달을 줄이는 데 도움이 된다는 상당한 증거가 있습니다(Kleindienst et al., 2013). 중간 뇌동맥 폐쇄 후 재관류로 유도된 뇌졸중 모델에서 V1AR 길항제를 투여한 결과, 세포독성 뇌 부종에서 AQP4 발현이 감소한 것으로 관찰되었습니다 (Okuno et al., 2008).

4.4.2 도파민

도파민은

in vitro에서 스트라이아탈 아스트로사이트의 증식을 억제하고 원시 배양 아스트로사이트에서

AQP4 발현을 감소시키는 것으로 입증되었습니다 (Küppers et al., 2008).

조직형 플라스미노겐 활성화제(t-PA)로 유도된 도파민 신경세포 퇴화 후 흑질에서 AQP4 발현이 증가한다는 보고가 있습니다 (Villarán et al., 2009). 이러한 연구 결과는 도파민이 AQP4 발현에 지속적인 억제 효과를 미칠 수 있음을 시사합니다. TBI 모델에서 도파민은 충격 직후 뇌 부종 형성을 악화시킨다는 보고가 있습니다(Beaumont et al., 2000). 이 효과는 도파민의 혈관 수축 작용으로 인해 혈관성 부종을 촉진했기 때문으로 해석되었습니다.

4.4.3 에리트로포이에틴

최근 몇 년간

강력한 신경 보호제인 에리트로포이에틴(EPO)이

아스트로사이트 AQP4의 투과성을 향상시키고

뇌졸중 및 기타 뇌 질환에서 아스트로사이트 부종의 위험을

직접적으로 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다(Gunnarson et al., 2009).

동물 수두증 모델에서 EPO 치료는 AQP4 발현을 증가시켜 폐쇄성 수두증에서 뇌실 확장을 유의미하게 완화했습니다(Rizwan Siddiqui et al., 2018). TBI 후 EPO 투여는 AQP4의 감소 억제, 초기 세포독성 뇌 부종 완화, 혈관벽의 구조적 및 기능적 특성을 유지함으로써 혈관성 부종 반응을 약화시켰습니다(Blixt et al., 2018).

4.4.4 갑상선 전사 인자-1

갑상선 전사 인자-1(TTF-1)은 홈도메인을 포함하는 전사 조절 인자로,

쥐 뇌의 뇌실막에서 AQP1과 함께 발현되며

AQP1 유전자 전사를 증강시키는 것으로 보고되었습니다(Kim et al., 2007).

따라서 TTF-1의 합성을 억제하면 급성 물 중독으로 인한 뇌 부종 동물 모델의 생존율이 AQP1 발현 억제를 통해 증가했습니다.

4.5 Interactions between AQP4 and other trans-membrane structures

4.5.1 AQP4 and Kir4.1

Astrocytes-mediated potassium (K+) homeostasis is critically important for regulating neuronal excitability. An early study revealed that AQP4 is co-localized with the inward rectifier potassium channel Kir4.1 in the end-feet of retinal Müller cells, suggesting a functional interaction between the two (Nagelhus et al., 1999). The uncoupled expression‎ of AQP4 and Kir4.1 on astrocytic end-feet contributes to the development of cytotoxic edema in the brain following subarachnoid hemorrhage (Yan et al., 2012).

4.5.2 AQP4 and calcium signal transduction

Calcium (Ca2+) signaling mediates of bidirectional interactions between neurons and astrocytes. Impaired Ca2+ signaling plays a critical role in the progression of brain edema. Recent evidence suggests that AQP4 is involved in Ca2+ signaling in astrocytes. The deletion of AQP4 reduces Ca2+ signaling induced by hypo-osmotic stress in these cells (Thrane et al., 2011). This finding indicates that Ca2+ signals may result from AQP4-induced astrocyte swelling rather than being directly induced by AQP4 itself. Edema leads to astrocyte swelling, and the presence of AQP4 exacerbates this condition.

4.5.3 AQP4 and Connexin 43

Connexin 43 (Cx43) is a prominent gap junction protein that is extensively expressed in the end-feet of astrocytes. It mediates intracellular interactions by facilitating the transport of ionic and molecules. Recent studies have linked Cx43 to abnormal neuro-differentiation associated with brain injury (Samarasinghe et al., 2014). Both Cx43 and AQP4 play crucial roles in the development of brain edema, with Cx43 potentially acting as a downstream effector of AQP4 (Li et al., 2015). The coordinated action of Cx43 and AQP4, along with K+ channels (Kir4.1/Kir5.1), ensures the efficient clearance of K+ from astrocytes into the vascular system (Lichter-Konecki et al., 2008).

4.5 AQP4와 다른 막을 관통하는 구조물 간의 상호작용

4.5.1 AQP4와 Kir4.1

아스트로사이트에 의해 조절되는 칼륨(K+) 균형은 신경 세포의 흥분성을 조절하는 데 매우 중요합니다. 초기 연구에서 AQP4가 망막 뮬러 세포의 말단 발가락 부위에서 내향성 정류 칼륨 채널 Kir4.1과 함께 존재한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 두 구조물 간의 기능적 상호작용을 시사합니다 (Nagelhus et al., 1999). 아스트로사이트 말단 부위에서 AQP4와 Kir4.1의 분리된 발현은 뇌동맥류 출혈 후 뇌의 독성 부종 발생에 기여합니다(Yan et al., 2012).

4.5.2 AQP4와 칼슘 신호 전달

칼슘(Ca2+) 신호전달은 신경세포와 아스트로사이트 간의 양방향 상호작용을 매개합니다. 칼슘 신호전달의 장애는 뇌 부종의 진행에 중요한 역할을 합니다. 최근 연구 결과 AQP4가 아스트로사이트에서의 칼슘 신호전달에 관여한다는 것이 밝혀졌습니다. AQP4를 제거하면 저삼투압 스트레스에 의해 유발되는 칼슘 신호전달이 감소합니다(Thrane et al., 2011). 이 결과는 Ca2+ 신호가 AQP4에 의해 유발된 아스트로사이트 부종에서 비롯될 수 있으며, AQP4 자체에 의해 직접 유발되지 않을 수 있음을 시사합니다. 부종은 아스트로사이트 부종을 유발하며, AQP4의 존재는 이 상태를 악화시킵니다.

4.5.3 AQP4와 Connexin 43

Connexin 43 (Cx43)은 아스트로사이트의 말단 발부위에서 광범위하게 발현되는 주요 간극 연결 단백질입니다. 이 단백질은 이온 및 분자의 운반을 촉진하여 세포 간 상호작용을 매개합니다. 최근 연구에서는 Cx43이 뇌 손상과 관련된 이상 신경 분화와의 연관성이 보고되었습니다 (Samarasinghe et al., 2014). Cx43과 AQP4는 뇌 부종의 발달에 중요한 역할을 하며, Cx43은 AQP4의 하류 효과자로 작용할 수 있습니다(Li et al., 2015). Cx43과 AQP4의 협응력과 K+ 채널(Kir4.1/Kir5.1)의 작용으로 아스트로사이트에서 혈관 시스템으로 K+가 효율적으로 제거됩니다 (Lichter-Konecki 외, 2008).

4.6 AQPs and the glymphatic system in the brain edema

The glymphatic system (GS) is a recently discovered microscopic fluid clearance system composed of astrocytic perivascular tunnels that eliminate metabolic wastes from the brain. In this system, the CSF and interstitial fluid (ISF) continuously exchange. It comprises three key compartments: a periarterial CSF influx pathway, a perivenous ISF efflux pathway, and a parenchymal exchange pathway that relies on astrocytic AQP4 (Iliff et al., 2012). Since this discovery, increasing evidence indicates that the GS dysfunction is associated with the formation of brain edema, as it involves AQP4, which plays a crucial role in regulating water homeostasis. The water flow through AQP4 is bidirectional. AQP4 might potentially contribute to astrocytic swelling and cytotoxic edema by facilitating water influx into astrocytes during the early stages of ischemic stroke. However, in the later stages of ischemic stroke, when vasogenic edema becomes the primary cause of brain swelling due to the BBB breakdown, AQP4 could serve the purpose of alleviating brain edema by mediating the transport of excess water from the interstitial space to the GS. By promoting the AQP4 polarization to improve the GS function, it might facilitate the inflow of edema fluids, but it can also significantly enhance downstream drainage function, thereby reducing brain edema (Zhu et al., 2024).

4.6 AQPs와 뇌 부종에서의 글리프마틱 시스템

글리프마틱 시스템(GS)은

뇌에서 대사 폐기물을 제거하는 미세 액체 배출 시스템으로,

별아교세포의 혈관 주위 터널로 구성되어 있습니다.

이 시스템에서

뇌척수액(CSF)과 간질액(ISF)은 지속적으로 교환됩니다.

이 시스템은 세 가지 주요 구역으로 구성됩니다:

뇌혈관 주변의 CSF 유입 경로,

정맥 주변의 ISF 배출 경로, 그리고

아스트로사이트 AQP4에 의존하는 실질 교환 경로(Iliff et al., 2012).

이 발견 이후,

GS 기능 장애가 뇌 부종 형성과 연관되어 있다는 증거가 점점 더 증가하고 있습니다.

이는 AQP4가

수분 균형 조절에 중요한 역할을 하기 때문입니다.

AQP4를 통해 흐르는 물의 흐름은

양방향입니다.

AQP4는

허혈성 뇌졸중의 초기 단계에서

아스트로사이트로의 수분 유입을 촉진함으로써

아스트로사이트 부종과 세포독성 부종에 기여할 수 있습니다.

그러나

허혈성 뇌졸중의 후기 단계에서 혈관성 부종이 뇌 부종의 주요 원인이 되는 혈관벽 손상 시,

AQP4는 간질 공간에서 GS로 과도한 수분을 운반함으로써

뇌 부종을 완화하는 역할을 할 수 있습니다.

AQP4의 극성화를 촉진하여 GS 기능을 개선하면 부종 액체의 유입을 촉진할 수 있지만,

동시에 하류 배수 기능을 크게 향상시켜

뇌 부종을 감소시킬 수 있습니다 (Zhu et al., 2024).

5 Anti-edema drug: AQPs as targets

The management of brain edema involves sedation and the prevention of hypercapnia to avoid elevated intracranial pressure. This includes the administration of intravenous hyperosmolar solutions, such as mannitol and hypertonic saline. Corticosteroids are utilized for treating brain tumors. Surgical resection of the underlying lesion may be performed, and in severe cases, decompressive craniectomy is indicated. For critically ill patients, invasive monitoring of intracranial pressure and cerebral perfusion pressure is conducted to optimize treatment. However, many of these therapies for reducing brain swelling were introduced in the early to mid-20th century, and their efficacy remains limited.

Water transport is a crucial process that contributes to human cerebral edema. Consequently, the utilization of AQP-targeted drugs to regulate water transport would offer novel prospects for therapeutic approaches to brain edema. Nevertheless, at present, there are currently a limited number of AQP-specific pharmacological modulators. Despite being non-specific, certain drugs that enhance or suppress AQP4 activity provide effective therapy in both the formation and resolution of edema. Bumetanide has been demonstrated to prevent edema formation following brain ischemia by reducing AQP4 expression‎ (Migliati et al., 2010; Chen et al., 2023). However, bumetanide is a loop diuretic that inhibits the Na+/K+/2Cl− cotransporter isoform (Boyarko et al., 2023), and its benefits on cerebral edema might also be attributed to the aberration of Na+/K+/2Cl− cotransporter 1 expression‎ in endothelial cells (Yang et al., 2019; O'Donnell et al., 2004). Therefore, it is challenging to comprehend the specific impact of AQP4 on edema formation. Acetazolamide (AZA), one of the most preval‎ently used drugs for lowering ICP and reducing CSF secretion, was also regarded as an inhibitor of AQP1 and AQP4 (Uldall et al., 2017; Gao et al., 2006). However, contrary to the aforementioned results, Yang et al. (2008b) found no significant inhibition of AQP4 water permeability by AZA. Similarly, methazolamide (MZA), another sulfonamide carbonic anhydrase inhibitor, also exhibited no significant effect on water permeability (Tanimura et al., 2009). Instead of a specific pharmacological drug to suppress AQP4, small interfering RNA (siRNA) technology has been employed to silence AQP4 in primary cultured astrocytes to prevent glutamate-induced astrocyte swelling (Lu et al., 2022). AQP4-siRNA was used to mitigate TBI induced edema by modifying post-traumatic AQP4 polarity reversal in rats (Lu et al., 2020). Similar findings have been documented by Guan et al. (2020), Chen et al. (2016), Fukuda et al. (2013), and others. While the siRNA approach is unlikely to be utilized as a specific drug for preventing edema formation, research on AQP4 inhibition by siRNA in animals will be valuable for validating the hypothesis that inhibiting AQP4 activity is a potential therapeutic target for managing brain edema.

5 부종 치료제: AQPs를 표적으로

뇌 부종 관리에는

진정제 투여와 고탄산혈증 예방을 통해

뇌내압 상승을 방지하는 것이 포함됩니다.

이는 만니톨과 고장성 염액과 같은 정맥 내 고삼투압 용액 투여를 포함합니다.

뇌종양 치료에는 코르티코스테로이드가 사용되며,

기저 병변의 수술적 절제술이 수행될 수 있으며,

중증 경우 감압적 두개골 절제술이 필요할 수 있습니다.

중증 환자의 경우 뇌내압과 뇌혈류압의 침습적 모니터링을 통해 치료를 최적화합니다. 그러나 뇌 부종을 줄이기 위한 이러한 치료법 대부분은 20세기 초반부터 중반에 도입되었으며, 그 효과는 여전히 제한적입니다.

수분 운반은 인간 뇌 부종에 기여하는 중요한 과정입니다. 따라서 AQP를 표적으로 하는 약물을 활용해 수분 운반을 조절하는 것은 뇌 부종 치료에 새로운 가능성을 제시할 수 있습니다. 그러나 현재 AQP 특이적 약리학적 조절제는 제한적입니다. 비특이적이지만 AQP4 활성을 증강하거나 억제하는 일부 약물은 부종 형성 및 해소 단계에서 효과적인 치료를 제공합니다. 부메타니드는 뇌 허혈 후 부종 형성을 예방함으로써 AQP4 발현을 감소시켜 효과를 나타냈습니다 (Migliati et al., 2010; Chen et al., 2023). 그러나 부메타니드는 Na+/K+/2Cl− 공수송체 이소형(Boyarko et al., 2023)을 억제하는 루프 이뇨제이며, 뇌 부종에 대한 그 효과는 내피 세포에서의 Na+/K+/2Cl− 공수송체 1 발현 이상과도 관련될 수 있습니다(Yang et al., 2019; O'Donnell et al., 2004). 따라서 AQP4가 부종 형성에 미치는 구체적인 영향을 이해하는 것은 어렵습니다. ICP를 낮추고 뇌척수액 분비를 감소시키는 데 가장 널리 사용되는 약물 중 하나인 아세타졸아마이드(AZA)는 AQP1과 AQP4의 억제제로도 간주되었습니다(Uldall et al., 2017; Gao et al., 2006). 그러나 앞서 언급된 결과와 달리, Yang et al. (2008b)은 AZA가 AQP4의 수분 투과성에 유의미한 억제 효과를 보이지 않았다고 보고했습니다. 마찬가지로, 다른 설폰아미드 탄산아닐라제 억제제인 메타졸라미드(MZA)도 수분 투과성에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다(Tanimura et al., 2009). AQP4를 억제하기 위한 특정 약물 대신, 원시 배양된 아스트로사이트에서 AQP4를 침묵시켜 글루타메이트 유발 아스트로사이트 부종을 예방하기 위해 소형 간섭 RNA(siRNA) 기술이 적용되었습니다(Lu et al., 2022). AQP4-siRNA는 쥐에서 외상 후 AQP4 극성 역전을 조절하여 TBI로 인한 부종을 완화하는 데 사용되었습니다(Lu et al., 2020). 유사한 결과는 Guan et al. (2020), Chen et al. (2016), Fukuda et al. (2013) 등에서도 보고되었습니다. siRNA 접근법은 부종 형성을 예방하는 특정 약물로 사용되기 어려울 수 있지만, 동물 모델에서 AQP4 억제를 위한 siRNA 연구는 AQP4 활성 억제가 뇌 부종 관리의 잠재적 치료 표적이라는 가설을 검증하는 데 유용할 것입니다.

6 Summary and future perspectives

In this review, data from cellular and in vivo animal studies strongly support the idea that AQPs play a functional role in brain water transport. The modulation of water transport is an integral component of controlling edema. Increasing evidence indicates that AQP4 has been shown to influence the accumulation and elimination of edema fluid. The careful modulation of AQP4 in different types of edema is particularly significant because AQP4 has dual roles in brain edema. In the early cytotoxic edema phase, AQP4 promotes the formation of edema fluid. In vasogenic brain edema, AQP4 enhances the rate of edema fluid elimination. Therefore, AQP4 inhibitors would be necessary to protect the brain in cytotoxic edema, while AQP4 activators are anticipated to facilitate the elimination of vasogenic brain edema. Unfortunately, as of now, no effective drugs for altering AQP4 expression‎ or function have been identified. Additionally, AQP4 is expressed in many human tissues involved in crucial cellular and organ functions, such as urinary concentration, exocrine glandular secretion, and metabolism. Therefore, AQP4-selective therapeutic is required, which is a challenge since there are conserved amino acid sequences in the pore regions of various AQP subtypes. Furthermore, there are other brain-AQPs (AQP1 and 9) whose expression‎ changes in brain disorders, but little is known about their pathophysiological effects. It is not clear whether there is an interaction between the different subtypes during edema and whether the other AQPs present in the brain also play roles in brain edema.

6 요약 및 미래 전망

이 리뷰에서 세포 및 in vivo 동물 연구 데이터는 AQPs가 뇌 수분 운반에 기능적 역할을 한다는 아이디어를 강력히 지지합니다. 수분 운반의 조절은 부종 조절의 필수적인 구성 요소입니다. 증가하는 증거는 AQP4가 부종 액체의 축적과 제거에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. AQP4의 신중한 조절은 AQP4가 뇌 부종에서 이중 역할을 하기 때문에 다양한 유형의 부종에서 특히 중요합니다. 세포독성 부종 초기 단계에서 AQP4는 부종 액체 형성을 촉진합니다. 혈관성 뇌 부종에서는 AQP4가 부종 액체 제거 속도를 증가시킵니다. 따라서 세포독성 부종에서 뇌를 보호하기 위해 AQP4 억제제가 필요하며, 혈관성 뇌 부종 제거를 촉진하기 위해 AQP4 활성화제가 기대됩니다. 불행히도 현재까지 AQP4 발현이나 기능을 조절하는 효과적인 약물은 발견되지 않았습니다. 또한 AQP4는 요농축, 외분비선 분비, 대사 등 중요한 세포 및 장기 기능에 관여하는 인간 조직의 많은 부분에서 발현됩니다. 따라서 AQP4 선택적 치료제가 필요하지만, 다양한 AQP 하위 유형의 구멍 부위에 보존된 아미노산 서열로 인해 이는 도전 과제입니다. 또한 뇌-AQPs(AQP1 및 9)는 뇌 질환에서 발현이 변화하지만, 그 병리생리학적 효과에 대해 알려진 바가 거의 없습니다. 부종 시 다양한 서브타입 간의 상호작용이 있는지, 뇌에 존재하는 다른 AQPs가 뇌 부종에 역할을 하는지 명확하지 않습니다.

Author contributions

YL: Conceptualization, Writing – original draft, Writing – review & editing. YW: Investigation, Visualization, Writing – original draft. XH: Investigation, Writing – original draft. HZ: Investigation, Writing – original draft. YG: Conceptualization, Writing – review & editing. XZ: Conceptualization, Writing – review & editing.

Funding

The author(s) declare financial support was received for the research, authorship, and/or publication of this article. This work was supported by the National Key R&D Program of China 2020YFC2005000, the National Natural Science Foundation of China Grants 81970606 (to XZ), 81970595 (to YG), and the General Project of the Department of Education of Liaoning Province JYTMS20230566 (to YL). This work was also supported by the Youth Talent Cultivation Fund Project of Dalian Medical University (to YL).

Conflict of interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Generative AI statement

The author(s) declare that no Gen AI was used in the creation of this manuscript.

Publisher's note

All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be eval‎uated in this article, or claim that may be made by its manufacturer, is not guaranteed or endorsed by the publisher.

Abbreviations

CSF, cerebrospinal fluid; TBI, traumatic brain injury; ICP, intracranial pressure; CFB, cerebral blood flow; AQPs, Aquaporins; ROS, reactive oxygen species; BBB, blood-brain barrier; VP, vasopressin; V1AR, vasopressin 1a receptor; EPO, erythropoietin; TTF-1, thyroid transcription factor-1; GS, glymphatic system; ISF, interstitial fluid; AZA, acetazolamide; MZA, methazolammide; siRNA, small interfering RNA.

References

Abbott, N. J. (2004). Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology. Neurochem. Int. 45, 545–552. doi: 10.1016/j.neuint.2003.11.006

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Alishahi, M., and Kamali, R. (2019). A novel molecular dynamics study of CO2 permeation through aquaporin-5. Eur. Phys. J. E Soft Matter. 42:151. doi: 10.1140/epje/i2019-11912-x

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Antequera, D., Carrero, L., Cunha Alves, V., Ferrer, I., Hernández-Gallego, J., Municio, C., et al. (2022). Differentially aquaporin 5 expression‎ in submandibular glands and cerebral cortex in Alzheimer's disease. Biomedicines 10:1645. doi: 10.3390/biomedicines10071645

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Arena, S., Arena, F., Maisano, D., Di Benedetto, V., Romeo, C., Nicòtina, P. A., et al. (2011). Aquaporin-9 immunohistochemistry in varicocele testes as a consequence of hypoxia in the sperm production site. Andrologia 43, 34–37. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.01009.x

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Assentoft, M., Kaptan, S., Schneider, H. P., Deitmer, J. W., de Groot, B. L., MacAulay, N., et al. (2016). Aquaporin 4 as a NH3 channel. J. Biol. Chem. 291, 19184–19195. doi: 10.1074/jbc.M116.740217

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Badaut, J., Petit, J. M., Brunet, J. F., Magistretti, P. J., Charriaut-Marlangue, C., Regli, L., et al. (2004). Distribution of Aquaporin 9 in the adult rat brain: preferential expression‎ in catecholaminergic neurons and in glial cells. Neuroscience 128, 27–38. doi: 10.1016/j.neuroscience.2004.05.042

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Beaumont, A., Hayasaki, K., Marmarou, A., Barzo, P., Fatouros, P., Corwin, F., et al. (2000). The effects of dopamine on edema formation in two models of traumatic brain injury. Acta Neurochir. Suppl. 76, 147–151. doi: 10.1007/978-3-7091-6346-7_30

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Benga, G., Popescu, O., Borza, V., Pop, V. I., Muresan, A., Mocsy, I., et al. (1986). Water permeability in human erythrocytes: identification of membrane proteins involved in water transport. Eur. J. Cell Biol. 41, 252–262.

Google Scholar

Blixt, J., Gunnarson, E., and Wanecek, M. (2018). Erythropoietin attenuates the brain edema response after experimental traumatic brain injury. J. Neurotrauma. 35, 671–680. doi: 10.1089/neu.2017.5015

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Bloch, O., Auguste, K. I., Manley, G. T., and Verkman, A. S. (2006). Accelerated progression of kaolin-induced hydrocephalus in aquaporin-4-deficient mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 26, 1527–1537. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600306

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Bloch, O., Papadopoulos, M. C., Manley, G. T., and Verkman, A. S. (2005). Aquaporin-4 gene deletion in mice increases focal edema associated with staphylococcal brain abscess. J. Neurochem. 95, 254–262. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03362.x

PubMed Abstract | Crossref Full Text | Google Scholar

Bogner, B., Schroedl, F., Trost, A., Kaser-Eichberger, A., Runge, C., Strohmaier, C., et al. (2016). Aquaporin expression‎ and localization in the rabbit eye. Exp. Eye Res. 147, 20–30.