통각수용기가 없는 디스크가 통증이 되는 경우 Discogenic pain

[문형철]

Lyu et al. (2021) – Painful intervertebral disc degeneration and inflammation: from laboratory evidence to clinical interventions (Bone Research, 9:7, doi: 10.1038/s41413-020-00125-x)은

요통(low back pain, LBP)의 주요 원인인

**추간판 퇴행(intervertebral disc degeneration, IDD)**에서

염증이 만성통증 발생과 진행에 어떻게 기여하는지를 실험실 근거에서 임상 개입까지 종합한 리뷰 논문입니다.

핵심 배경

요통은

전 세계적으로 장애의 주요 원인으로,

사회적·경제적 부담이 큽니다.

추간판 퇴행은 요통의 중요한 기여자이며,

최근 연구에서는 염증과 관련 신호 경로가 퇴행의 시작과 진행에 핵심 요인으로 밝혀졌습니다.

염증 매개체는

디스크성 요통(discogenic LBP)에도 필수적인 역할을 합니다.

임상에서는 통증 억제가 주요 목표이지만,

디스크 연구에서는 이에 대한 관심이 상대적으로 부족했습니다.

왼쪽: 정상 추간판 (Normal)

• NP (Nucleus Pulposus, 수핵): 중앙의 보라색 부분. 수분과 프로테오글리칸이 풍부해 충격을 흡수합니다.
• AF (Annulus Fibrosus, 섬유륜): 수핵을 둘러싼 층상 구조. 콜라겐으로 구성되어 안정성을 제공합니다.
• 구조가 비교적 규칙적이고 경계가 명확합니다.

오른쪽: 디스크성 통증 (Discogenic pain)

• 수핵(NP) 부분이 불규칙하고 팽창·변형된 모습입니다.
• 섬유륜(AF)도 흐트러진 구조로 보입니다.
• 퇴행이 진행되어 구조적 붕괴가 일어난 상태를 나타냅니다.

중앙: 퇴행 과정에서의 분자 변화화살표로 표시된 변화는 다음과 같습니다.

감소 (초록 화살표)

• Proteoglycans (프로테오글리칸)
• Collagen II (제2형 콜라겐)
  → 수핵의 주요 구성 성분으로, 감소하면 수분 유지 능력과 탄력성이 떨어집니다.

증가 (붉은 글씨)

• Collagen I and III (제1·3형 콜라겐)
• MMPs (기질 금속단백분해효소)
• Cytokines (사이토카인)
• Chemokines (케모카인)
• Pain-related factors (통증 관련 인자)

이 물질들이 증가하면서 세포외기질(ECM) 분해, 염증, 신경 자극이 촉진됩니다.
하단: 전체 방향IVD degeneration (추간판 퇴행) 화살표가 왼쪽에서 오른쪽으로 진행됨을 보여줍니다.

논문의 주요 내용

이 리뷰는 다음을 다룹니다.

1. 염증이 IVD 퇴행과 통증 유발에 미치는 역할
   • 퇴행된 추간판에서 TNF-α, IL-1β, IL-6 등 염증성 사이토카인 증가
   • 세포외기질(ECM) 분해, 프로테오글리칸·II형 콜라겐 감소, I/III형 콜라겐·MMP 증가
   • 신경 성장인자(NGF) 등 통증 관련 인자 유도 → 신경 내성장(nerve ingrowth) 촉진
   • 면역세포 매개 염증이 미세환경을 악화시키고 통증을 증폭
2. 통증성 디스크 퇴행 연구용 동물 모델
   • Puncture models (천자 모델)
   • Mechanical models (기계적 부하 모델)
   • Spontaneous models (자발적 퇴행 모델)
   • 각 모델의 특징과 활용을 정리
3. 관련 신호 경로
   • 염증·통증 유발에 관여하는 주요 경로를 요약
4. 염증 억제를 통한 디스크성 요통 억제 후보
   • 실험실 단계의 약물 후보
   • 임상시험 중인 후보
   • 염증을 표적으로 한 치료 전략 탐색

결론적 시사점

논문은

디스크 퇴행에서 통증이 어떻게 발생하는지를 명확히 하고,

적절한 동물 모델과 현재 개발 중인 전략을 정리함으로써

실험실과 임상 사이의 간극을 좁히는 것을 목표로 합니다.

염증과 통증을 IDD 연구에서 더 중요하게 다루고,

더 많은 중개 연구(translational research)를 촉진하고자 합니다.

추간판 퇴행으로 인한 디스크성 요통을 이해·치료할 때

염증 조절이 구조 복원만큼 중요할 수 있음을 강조합니다.

신경 내성장, 사이토카인, ECM 변화의 상호작용을 고려한 통합적 접근이 필요하며,

기존 구조 중심 치료와 통증·염증 중심 치료를 연결하는 근거를 제공합니다.

1. Mechanical model (기계적 모델)

• 아이콘: 번개
• 내용: Intervertebral compression (추간판 압박), spinal instability (척추 불안정성)
• 외부에서 기계적 스트레스(압박이나 불안정)를 가해 퇴행을 유도하는 모델입니다.

2. Puncture model (천자 모델)

• 아이콘: 주사기
• 내용:
  • Lumbar (posterior) : 요추 후방 접근
  • Lumbar (anterior) : 요추 전방 접근
  • Coccygeal : 미추(꼬리) 접근
• 바늘로 추간판을 찔러 손상을 주고 퇴행과 통증을 유발하는 모델입니다. 접근 경로에 따라 나뉩니다.

3. Spontaneous model (자발적 모델)

• 아이콘: 순환 화살표
• 내용: SPARC-null mice
• 특정 유전자(SPARC: secreted protein acidic and rich in cysteine)가 결핍된 마우스에서 자연적으로 추간판 퇴행과 요통이 발생하는 모델입니다. 인위적 손상 없이 퇴행이 진행됩니다.

오른쪽: 결과

이 모델들을 통해 실험 동물(쥐)에서 Degeneration and pain (퇴행과 통증)을 유도하고 연구합니다.

구조 (위에서 아래로)

1. Stimuli (자극)
2. Signaling (신호 전달)
3. Inflammatory molecules (염증 분자)
4. 최종 결과: Disc degeneration and pain

주요 자극 (상단 녹색 영역)

• TNF-α, IL-1β : 대표적인 전염증성 사이토카인
• TGF-β1 : 조절성/맥락 의존적 사이토카인
• PAMPs loading : 병원체 관련 분자 패턴 (면역 자극)
• TAK-242 : TLR4 억제제 (실험적 도구)
• Resistin : 염증 관련 아디포카인

신호 경로 (중간 파란색 영역)

• NF-κB
• p38 MAPK
• ERK1/2
• TLR2, TLR4 (Toll-like receptors)

자극들이 이 경로들을 활성화합니다. ERK1/2 siRNA는 특정 경로를 억제하는 실험적 개입을 나타냅니다.

염증 분자 (하단 분홍색 영역)

활성화된 경로에서 다음 분자들이 생성·방출됩니다.

경로 유래주요 분자

NF-κB 등	Substance P, TRPV1
p38 MAPK	IL-6, PG (프로스타글란딘)
ERK1/2	CCL4, CCL3/4
TLR2	NGF, BDNF (신경영양인자)
TLR4	IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL5, CXCL2

이 분자들은 점선으로 연결되어 최종적으로 Disc degeneration and pain에 기여합니다.

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01730-5?fromPaywallRec=false

Wang et al. (2023) – Emerging role and therapeutic implications of p53 in intervertebral disc degeneration (Cell Death Discovery, 9:433, doi: 10.1038/s41420-023-01730-5)는

종양 억제 유전자 p53이

추간판 퇴행(IDD)에서 하는 역할을 종합한 리뷰입니다.

\

요통(LBP)의 주요 원인인 추간판 퇴행(IDD)은

현재 물리치료·약물·수술로 증상을 관리할 뿐, 퇴행 자체를 막는 근본 치료는 부족합니다.

최근 특정 분자를 표적으로 하는 치료가 주목받고 있으며,

그 중 p53이 중요한 후보로 떠오르고 있습니다.

p53의 역할

p53은 전사 인자로, 세포 대사와 생존을 조절하는 중심 허브입니다.
추간판 미세환경에서 p53은 다음과 같은 과정을 조절합니다.

• 세포 노화(senescence)
• 세포사멸(apoptosis)
• 대사 조절

스트레스 신호에 의해 활성화된 p53은 하류 표적 유전자를 통해 추간판 세포의 운명을 결정하고, 미세환경 항상성 유지에 관여합니다.

주요 기전

• p53은 정상 추간판 세포 수를 줄이는 방향으로 작용할 수 있습니다 (내인성 사멸 기전·노화 관련 유전자 활성화).
• 동시에 SASP(senescence-associated secretory phenotype) 등 대사·염증 표현형을 촉진해 동화(anabolic)와 이화(catabolic) 균형이 깨지고, ECM(세포외기질) 함량이 감소합니다.
• 이 두 작용이 합쳐져 추간판 구조 이상을 초래하고 IDD로 진행됩니다.
• 퇴행 정도가 심할수록 p53 발현이 증가한다는 연구 결과도 보고되었습니다.

치료적 함의

현재 연구들은 p53 활성화와 하류 신호 경로를 억제하면 IDD 진행을 지연시킬 수 있음을 시사합니다.
다만 p53을 광범위하게 억제할 경우 부작용 우려가 있어,

• p53 기능 억제제
• 엑소좀·생체재료·세포 치료와 결합한 전달 시스템
  등을 활용한 정밀 표적 접근이 제안되고 있습니다.

결론

p53은 IDD 병인에서 중요한 역할을 하지만, 정확한 분자 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 특히 초기 단계 IDD에서의 역할을 더 규명하는 것이 병인 이해와 표적 치료 개발에 핵심적입니다. 이 리뷰는 IDD의 병태생리 이해와 향후 정밀 치료 방향에 통찰을 제공합니다.

상단: 정상 추간판 (Normal IVD)

• 정상 세포: NP cells, AF cells, CEP cells가 균형 있게 존재합니다.
• 정상 ECM 대사:
  • 왼쪽(생성 쪽): TIMPs, Elastin, Agg, Col II
  • 오른쪽(분해 쪽): IL-1β, TNF-α, ROS, ADAMTs, MMPs
    → 시소가 균형을 이룹니다.
• 결과:
  • 정상 NP, AF, CEP 기능과 구조
  • 과도한 혈관·신경 침윤 없음
  • 정상 IVD 높이 유지
    → Normal mechanical function of IVD

하단: 퇴행된 추간판 (IDD)

• 변화된 세포:
  • Apoptosis (세포사멸)
  • Senescence (세포 노화)
  • Calcification (석회화)
    이 증가합니다.
• ECM 대사 불균형:
  시소가 오른쪽으로 기울어져 있습니다.
  → 분해 인자(IL-1β, TNF-α, ROS, ADAMTs, MMPs)가 우세하고, 생성 인자(TIMPs, Elastin, Agg, Col II)는 상대적으로 약해집니다.
• 결과:
  • NP fibrosis (수핵 섬유화)
  • AF disintegration (섬유륜 붕괴)
  • CEP erosion and calcification (종판 침식·석회화)
  • IVD height reduction (디스크 높이 감소)
  • Excessive vascular and neural infiltration (과도한 혈관·신경 침윤)
  • Subchondral bone sclerosis (연골하골 경화)
    → Impaired mechanical function of IVD

핵심 메시지

정상 상태에서는 세포와 ECM 대사가 균형을 유지해 디스크의 기계적 기능이 보존됩니다.
IDD에서는 세포사멸·노화·석회화가 증가하고, ECM 분해가 생성을 압도하면서 구조적 붕괴와 기능 저하가 일어납니다.

이 그림은 p53 논문의 맥락에서, 다양한 스트레스 요인(염증, ROS 등)이 ECM 대사 불균형을 통해 퇴행을 가속화함을 시각적으로 정리한 것입니다.

상단: 염색체 위치

• Chromosome 17에 p53 gene이 위치합니다.
  인간에서 p53 유전자는 17번 염색체 단완에 존재합니다.

중간: p53 mRNA

• p53 유전자로부터 전사된 p53 mRNA를 모식적으로 나타냅니다.
  다양한 색의 막대가 염기 서열을 상징합니다.

하단: p53 단백질 구조

p53 단백질(총 393개 아미노산)의 주요 도메인(domain)을 보여줍니다.

도메인위치 (아미노산)역할 (간단)

TAD (Transactivation Domain)	1–61	전사 활성화
PRD (Proline-Rich Domain)	61–94	세포사멸 등 조절에 관여
BDB (DNA-Binding Domain)	94–292	DNA에 직접 결합하는 핵심 부위
(중간 구간)	~292–325	—
TD (Tetramerization Domain)	325–356	4량체 형성
CT (C-terminal Domain)	356–393	조절·안정화 기능

핵심 요약

• p53 유전자는 17번 염색체에 있습니다.
• 전사되어 mRNA를 만들고, 이것이 번역되어 393개 아미노산으로 이루어진 p53 단백질이 됩니다.
• 단백질은 여러 기능적 도메인으로 나뉘며, 특히 DNA-binding domain이 표적 유전자 조절의 핵심입니다.

1. Stimulation (자극)

내인성 요인 (파란색)

• Proinflammatory cytokines (전염증성 사이토카인)
• Reactive oxygen species (활성산소)
• DNA replication stress (DNA 복제 스트레스)

외인성 요인 (주황색)

• UV radiation, Ionizing radiation
• Cytotoxic drugs, Alkylating agent

이 자극들이 DNA damage를 일으킵니다.

2. p53 regulation process (p53 조절 과정)

DNA 손상이 발생하면 센서 키나아제들이 활성화됩니다.

• ATM, ATR, DNA-PKcs → p53과 CHK2 등을 인산화(P)
• CHK2도 p53을 인산화
• 인산화된 p53이 안정화·활성화됩니다.

음성 피드백 (빨간선)

• p53이 MDM2를 유도
• MDM2는 p53을 분해·억제
• Wip1도 관여해 신호를 약화시킴

양성 피드백 (파란 점선) 등 다양한 조절이 존재합니다.

3. Dynamic changes of p53 (p53의 동적 변화)

• 왼쪽 그래프: 펄스(pulse) 형태로 p53이 반복적으로 활성화
• 오른쪽 그래프: 지속적으로 높은 수준으로 유지

자극의 강도와 지속 시간에 따라 p53 활성화 패턴이 달라집니다.

4. Phenotypic transition of IVD cells (추간판 세포의 표현형 변화)

p53 활성화 결과에 따라 두 가지 주요 운명으로 나뉩니다.

경로                                                         주요 표적                                                       결과

CDKN1A (p21)	세포주기 정지 + DNA 손상 복구	일시적 정지·복구
Bax / PUMA / Noxa	세포사멸 촉진	Apoptosis (세포사멸)

핵심 요약

• 염증·산화스트레스·방사선·약물 등이 DNA 손상을 일으킴
• ATM/ATR/DNA-PKcs 등이 p53을 활성화
• p53은 MDM2 등에 의해 음성 조절을 받음
• p53 활성화 패턴에 따라
  → 세포주기 정지·복구 또는
  → 세포사멸
  로 추간판 세포의 운명이 결정됩니다.

이 그림은 추간판 퇴행 맥락에서 p53이 스트레스에 반응해 세포 생존과 사멸을 조절하는 분자 메커니즘을 정리한 것입니다.

공통 자극 (상단 세포막 주변)

• IL-1β, TNF-α, ROS, DDR (DNA damage response)
  이 자극들이 세포 내로 들어가 여러 경로를 활성화합니다.

패널별 주요 경로

A. NF-κB / IKK 경로

• IL-1β, TNF-α, ROS → IKKα/β/γ 활성화
• IKB 인산화 → p50/p65 (NF-κB) 핵 이동
• MDM2, CHK1 등과 상호작용하며 p53 조절
• SIRT1이 관여

B. MAPK 경로

• ROS, TNF-α, IL-1β, DDR → RAS / ROH / RAC → MAP3K → MAP2K
• 하류: ERK, JNK, p38 인산화
• 이들이 p53을 인산화·활성화
• Wip1이 음성 조절에 관여

C. SIRT 경로

• ROS, IL-1β 등 → SIRT1, SIRT2
• 이들이 p53 활성에 영향

D. PI3K-Akt 경로

• TNF-α, IL-1β, ROS → PI3K → PIP2/PIP3 전환
• PDK1 → Akt 활성화
• Akt가 MDM2를 인산화·활성화 → p53 분해 촉진
• mTORC1/2, S6K1, PTEN도 관여

하단 결과

여러 경로가 수렴하여 다음을 유도합니다.

• Senescence (세포 노화)
• Apoptosis (세포사멸)
• ECM degradation (세포외기질 분해)
• Oxidative stress (산화 스트레스)

기호 설명

기호                       의미

P	Phosphorylation (인산화)
U	Ubiquitin (유비퀴틴화)
D	Proteasomal degradation (프로테아좀 분해)
H	High energy condition

핵심 요약

IDD 환경의 염증·산화스트레스·DNA 손상 신호가
NF-κB, MAPK, SIRT, PI3K-Akt 경로를 통해 p53의 활성화·안정화·분해를 복합적으로 조절하고,
그 결과 추간판 세포의 노화·사멸, ECM 분해, 산화 스트레스가 촉진됩니다.

p53은 이 네트워크의 중심에 위치해 세포 운명을 결정하는 중요한 조절자로 작용합니다.

상단: 약물 전달 시스템 (Drug delivery system)

다양한 전달 수단과 p53 억제제를 조합합니다.

전달 수단

• Stem cell (줄기세포)
• Microspheres (미세구)
• Notochord cells (척삭 세포)
• Nanoparticles (나노입자)
• Liposomes (리포좀)
• Exosomes (엑소좀)
• Hydrogel (하이드로겔)

p53 억제제

• PFT (Pifithrin-α 등)
• Δ133p53α (p53 isoform)
• Other inhibitors (기타 억제제)

이 조합을 통해 억제제를 효율적으로 전달합니다.

중간: 증폭·정제 과정

1. 전달 시스템을 Amplification (증폭)
2. 배양 접시에서 확장
3. Purification (정제)하여 주사 가능한 형태로 준비

하단: 디스크 주입과 효과

• 정제된 약물을 주사기로 추간판에 주입 (Drug injection)
• 기대 효과:
  • Increased ECM synthesis (ECM 합성 증가)
  • Inhibition of apoptosis, senescence and calcification (세포사멸·노화·석회화 억제)

왼쪽(퇴행된 디스크)에서 오른쪽(개선된 디스크)으로 구조가 회복되는 모습을 보여줍니다. 디스크 높이가 회복되고 내부 구조가 정상화되는 방향입니다.

p53 과활성화가 IDD를 촉진하므로,
p53 억제제 + 생체재료/세포/나노 전달 시스템을 결합해
디스크 내에 국소적으로 전달하면,
세포사멸·노화·석회화를 억제하고 ECM 합성을 촉진해 퇴행을 완화할 수 있다는 치료 전략을 제시한 그림입니다

https://www.nature.com/articles/s41413-025-00472-7?fromPaywallRec=false

Kaneda et al. (2025) – What a pain in the back: etiology, diagnosis and future treatment directions for discogenic low back pain (Bone Research, 13:89, doi: 10.1038/s41413-025-00472-7)은

디스크성 요통(discogenic low back pain)의

병인,

진단 한계,

그리고 향후 치료 방향을 종합한 최신 리뷰입니다.

만성 요통은 전 세계 장애의 주요 원인입니다.

추간판 퇴행(IVDD)과 밀접한 관련이 있어 연구는 주로 IVDD 기전에 집중했고,

임상은 통증 관리에 치중해 왔습니다.

최근에는

요통을 IVDD와 별개의 병리학적 실체로 보는 시각이 늘어나고 있습니다.

모든 IVDD가 통증을 유발하지는 않기 때문에,

증상이 나타나는 세포·분자·생체역학적 요인을 더 규명할 필요가 있습니다.

주요 내용

리뷰는 다음을 통합적으로 다룹니다.

• 병태생리와 분자 기전
  IVDD는 생화학적·기계적·염증 변화가 복합적으로 작용하는 다인성 과정입니다. 핵심 기전으로는
  • 세포외기질(ECM) 분해
  • 염증 매개체 상향 조절
  • 면역세포 침윤
  • 비정상적 신경·혈관 내성장(nerve and vascular ingrowth)
    이 포함됩니다. 이들 변화가 구조적 붕괴와 디스크성 통증으로 이어질 수 있습니다.
• 위험 요인
  유전, 연령, 성별, 생활습관, 손상 등 다양한 요인이 IVDD와 통증 발생에 관여합니다.
• 진단의 한계
  현재 진단 도구와 실험 모델은 디스크성 요통을 정확히 연구·평가하기에 제한적입니다. 이로 인해 표적 치료 개발이 어려워집니다.
• 치료의 현황과 방향
  기존 치료는 주로 증상 관리에 초점을 두며, 기저 질병 기전을 직접 다루는 데는 미흡합니다. 리뷰는 향후 기전 기반 치료(재생 의학, 세포 치료, 표적 항염증·항신경 내성장 등)의 필요성과 방향을 제시합니다.

왼쪽: 위험 요인 (Factors affecting IVD degeneration and pain)

추간판 퇴행과 통증에 영향을 주는 외부·내부 요인들입니다.

• Genetics (유전)
• Lifestyle (생활습관)
• Sex (성별)
• Age (연령)
• Injury (손상)

이 요인들이 중앙의 병리 과정에 기여합니다.

중앙: 핵심 병리 순환 고리

여러 요소가 서로 연결되어 악순환을 이룹니다.

1. Cell stress (세포 스트레스)
   중앙에 위치한 핵심 노드. 기계적·대사적·산화 스트레스 등이 디스크 세포에 작용합니다.
2. IVD degeneration (추간판 퇴행)
   • 저품질 ECM 생성
   • 생체역학적 변화
   • ECM 손실/손상
   • 탈수(dehydration)
     세포 스트레스와 연결되며, 구조적 붕괴로 이어집니다.
3. Neovascularization + Immune infiltration + Cytokines
   (신생혈관화 + 면역세포 침윤 + 사이토카인)
   퇴행된 디스크로 혈관이 자라나고 면역세포가 유입되며 염증성 사이토카인이 분비됩니다. 이것이 세포 스트레스를 다시 악화시킵니다.
4. Nerve ingrowth + sensitization
   (신경 내성장 + 감작)
   • Peripheral sensitization (말초 감작)
   • Central sensitization (중추 감작)
   • Neurotrophins (신경영양인자)
   • Innervation (신경 지배)
     염증·혈관 내성장과 함께 신경이 디스크 내부로 자라면서 통증 신호가 증폭됩니다.

화살표 방향은 이 과정들이 상호 강화되는 순환 루프임을 나타냅니다.

퇴행 → 염증/혈관/면역 → 신경 내성장·감작 → 추가 스트레스·퇴행의 악순환입니다.

오른쪽: 치료 및 요법 (Treatments and therapies)

현재 또는 잠재적 개입 수단들입니다.

• Exercise (운동)
• Analgesics (진통제)
• Cell therapies (세포 치료)
• Surgery (수술)

그림의 핵심 메시지

디스크성 요통은 단순한 구조적 퇴행이 아니라,
세포 스트레스 → ECM 손상·퇴행 → 혈관·면역 침윤·사이토카인 → 신경 내성장·말초/중추 감작

이 서로 맞물려 진행되는 복합 과정임을 강조합니다. 모든 퇴행이 통증을 일으키지는 않으므로, 이 루프 중 어느 지점이 증상을 유발하는지를 규명하는 것이 중요하며, 치료도 증상 완화뿐 아니라 이 순환을 끊는 방향으로 나아가야 함을 시사합니다.

이 그림은

신경영양인자(neurotrophins) NGF와 BDNF가

수용체(TrkA, TrkB, p75R)를 통해 활성화하는 주요 세포 내 신호 경로를 보여주는 도식입니다.

디스크성 요통과 신경 내성장·감작 맥락에서 자주 언급되는 경로들이 포함되어 있습니다.

상단: 리간드와 수용체

• NGF → TrkA 수용체 결합 (타이로신 인산화: Y490, Y785)
• BDNF → TrkB 수용체 결합 (Y515, Y816)
• NGF/BDNF → p75R (p75 neurotrophin receptor) 결합

Trk 수용체는 주로 생존·성장·가소성 신호를, p75R은 상황에 따라 생존 또는 사멸 신호를 전달합니다.

주요 하위 경로

1. PLC-γ 경로 (왼쪽)

• Trk 활성화 → PLC-γ
• PIP2 → IP3 + DAG
• IP3 → 세포 내 Ca²⁺ 증가 → CaMKII
• DAG → PKC
• 결과: Synaptic plasticity (시냅스 가소성)

2. PI3K-AKT 경로 (중앙)

• Shc/Grb2/SOS → Ras → PI3K
• PIP2 → PIP3 → AKT
• 결과: Cell survival, growth (세포 생존·성장)
• mTOR 활성화와도 연결

3. Ras-MAPK/ERK 경로 (중앙-오른쪽)

• Ras → Raf → MEK → ERK
• 결과: Cell survival, Synaptic plasticity, 그리고 Cell proliferation, differentiation (세포 증식·분화)
• mTOR와도 연결

4. p75R 경로 (오른쪽)

• p75R → NRAGE → TRAF6
• TRAF6 → IKK → NF-κB → Cell survival
• TRAF6 → JNK → cJun → Apoptosis (세포사멸)
• p75R은 맥락에 따라 생존과 사멸을 모두 조절할 수 있습니다.

하단: 핵 내 전사 조절

여러 경로가 수렴하여 전사 인자 활성화로 이어집니다.

• CREB (cAMP response element-binding protein)
• c-Fos

이들은 유전자 발현을 조절하여 시냅스 가소성, 세포 생존, 증식·분화 등을 최종적으로 조절합니다.