리소좀/자가포식을 이용한 (세포)노화 치료법의 모색

[사무국]

의약 분과 이명식 
 
I. 국내 바이오산업의 현황 및 전망에 관한 최근의 통찰 소고
  국내 바이오산업은 최근 어려운 국내외 경제 상황에도 불구하고 성장을 계속하고 있어 대표적 기업인 삼성바이오로직스는 지난해 업계 최초로 4억 매출을 돌파하였고 셀트리온도 3조 원 매출을 달성할 것 같다고 발표하였다. 이러한 국내 회사의 호실적을 바탕으로 하여 향후 바이오 코리아의 전망에 대한 예측과 분석이 여러모로 진행되고 있다. 

  이와 관련하여 대한민국학술원에서는 2023년 임정빈 회원의 주도로 정책연구를 시행하여 “바이오 최선진국을 지향하는 대한민국에 대한 통찰과 전망 (Insights and Prospects for Bio-Korea)”의 제목으로 정책연구를 시행하여 결과물을 출간한 바 있다. Content를 살펴보면 제1장 줄기세포 연구의 현황과 전망. 제2장 RNA 생물학, 제3장 면역항암제의 원리와 최신 동향. 제4장 (뇌 질환 치료 및 신경 노화를 포함한) 뇌과학 선진국으로 가는 국가적 전략과 제언, 제5장 합성 생물학:과거, 현재, 미래. 제6장 유전자 교정 기술의 개발과 활용. 제7장 유전체 정보 기반 정밀 의료, 제8장 인공지능 기반 생명과학의 현재와 미래. 제9장 바이오 신기술과 생명 윤리. 제10장 바이오 최선진국으로 가기 위한 제언으로 구성되어 있었다. 한편, 한국과학기술한림원에서는 2024년 “미래 30년을 대비하는 과학기술 전략“의 제목으로 한림연구보고서 155(유욱준 간)를 발간한 바 있으며 내용은 part 1 서론, part 2, 미래를 대비하는 과학기술과 정책, part 3, 인공지능의 활용과 공존, part 4, 초고령사회에 대한 대비, part 5 넥스트팬데믹에 대한 대응으로 구성되어 있었다. 양자에 공통되는 부분인 인공지능, 그리고 고령화 관련 연구는 피할 수 없는 주제로서 우리로서는 싫든 좋든 매진할 수밖에 없는 분야가 아닌가 생각된다. 
 본 소고에서는 고령화 관련 (세포) 노화를 억제/지연시킬 방법의 하나로 자가포식/리소좀 기능 조절의 가능성을 타진해 보고자 한다.

2. (세포) 노화와 자가포식/리소좀 
  노화는 일반적으로 개체 노화(aging)를 의미한다, 세포 노화(senescence)는 개체 노화에 대응하는 용어로서 다양한 세포 내·외의 스트레스, 텔로미어 감소, DNA 손상, 활성산소 스트레스, 종양 유도 스트레스 등에 의해 유발되는 세포 분열의 비가역적 정지 현상으로, 유전체 및 후성유전학적 변화, 단백질 항상성 변화, 세포 내 주요 대사 신호 경로 활성 변화, 미토콘드리아 및 리소좀 등 세포 소기관의 변화, 그리고 노화 연관 분비표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP) 등이 동반된다. 세포 노화는 여러 노화 관련 질환 조직 및 개체 노화에서 관찰되며, 이를 제거하거나(senolytics) 또는 노화 연관 표현형을 억제시키는 경우(senomorphics), 개체 노화 및 노화 관련 질환을 완화할 수 있다고 생각된다. 한편 세포 노화와 관련된 세포 내 변화의 다수가 자가포식/리소좀과 밀접한 관계를 갖고 있다. 자가포식은 손상 또는 비정상적으로 응집되거나 amyloid화된 단백질, 노화된 세포 소기관을 제거해 주고 새것으로 치환해 주는 것을 담당하는 세포 내 기작이다. 자가포식은 자가포식소체가 형성된 다음 리소좀과 융합하여 자가포식 리소좀체가 된 후 리소좀 효소에 의해 기질 분해가 일어나므로 리소좀이 자가포식을 실제로 수행하는 실행 소기관(effector organelle)이 된다 (그림 1).

  리소좀의 가능은 대체로 노화가 되면 감소하고 노화에 축적되는 lipofuscin과 SA-β-gal 또한 리소좀 기능 이상을 반영하므로 리소좀 기능 저하는 세포노화 또는 개체 노화에서 중요한 event이다. 또한 세포 노화를 유도할 수 있는 이상 축적 물질 제거, 손상된 미토콘드리아 등 세포소기관 제거, 복구뿐 아니라 세포 노화 관련 mTOR, AMPK, 및 cGAS-STING 신호 조절 경로 활성이 자가포식/리소좀에 의해 수행 및 조절되는 등 자가포식/리소좀 기능 이상은 세포 노화 및 개체 노화 모두에서 광범위하고 중요한 부분을 차지하고 있다. 

<그림 1> 자가포식의 모식도. 자가포식소체(autophagosome)이 형성된 후 리소좀과 융합되면 자가포식리소좀체(autolysosome)이 되고 리소좀 효소에 의해 amyloid 단백질, 변성단백질, 손상된 또는 노화된 세포 소기관들이 분해된다. 따라서 리소좀이 자가포식의 effector organelle이다. 리소좀 기능이 노화 등에 의해 저해되면 자가포식능이 감소하여 변성 단백질 등이 축적되어 lipofuscin이 증가하는 등 세포노화 관련 변화가 일어난다. 한편, 리소좀 기능이 저하된 상태에서 자가포식의 앞 단계만 촉진되면 자가포식소체 등의 축적이 더욱 증가되어 autophagic stress, autophagic cell death 등이 초래될 가능성이 있다. 

3. 자가포식/리소좀 관련 bio 산업
  자가포식은 기질 비특이적인 것과 기질 특이적인 것으로 나누어진다. 이 중에서 노화에서 기능 저하된 미토콘드리아 등 세포 소기관을 특이하게 분해시켜 주면(mitophagy) 노화가 억제/지연될 가능성이 있으며, 이에 따라 mitophagy를 증진시키는 약물에 대한 연구가 많은 국내외 연구소 및 회사에서 이루어지고 있다. Mitophagy 이외에도 노화에 축적되는 여러 물질을 특이하게 제거하는 연구가 행해지고 있으며 특정 target에 대한 warhead를 이용하여 제거하는 방식을 취한다. 구체적 targeting strategy에 따라 AUTAC, AUTOTAC, LYTAC, ATTEC, Bispecific Aptamer Chimera, AbTAC, GluTAC, CMA-based degrader, PSMLTAC, SM-CMAD, MrTAC 법 등이 있다.

  비특이적으로 자가포식/리소좀 기능을 증진시키는 방법도 시도되고 있다, 이는 리소좀 기능이 노화에서 저하되어 있고 노화 조직에 lipofuscin과 SA-β-gal 등 불완전 리소좀 분해 물질이 축적되어 있고 이 불완전 리소좀 분해 물질이 리소좀 기능을 더욱 저하시키는 feed-forward 현상이 일어나고 있음에 바탕을 두고 있다, 특히 리소좀 기능 증진 없이 자가포식의 앞 단계만을 증진시키면, 노화 등에 의해 lysosomal function이 저하되어 있는 경우에 기존에 축적되어 있던 autophagosome을 위시한 proximal autophagic intermediate의 축적이 더욱 늘어나고 autophagic stress 또는 autophagic cell death가 발생할 수 있다는 점에서 리소좀 기능 증진은 임상적 의의를 가질 수 있다(그림 1). 자가포식/리소좀 기능을 올려주는 방법으로는 리소좀 유전자 발현의 master regulator 유전자인 TFEB 활성화 방법, metformin 등 biguanide 계열 또는 non-biguanide 계열의 AMPK 활성화 방법, 자가포식을 저해하는 mTOR를 억제하는 rapalog 등 약물 개발 등의 방법이 여러 연구소 및 회사에서 시도되고 있다. 

  이상에서 살펴본 바와 같이 노화 또는 노화 관련 질환에 대한 자가포식/리소좀 기능 증진제 개발이 CASMA Therapeutics, Generian, Lycia, Autotac, Autophagy Science, Threebrooks Therapeutics, LysoTech 등 국내외 bio 회사에서 수행되고 있으나, 아직 임상적 적용을 위해서는 많은 기초/임상 연구가 필요할 것이다. 
 
필자소개
대한민국 학술원 종신회원
한국과학기술한림원 이사 
전 대한면역학회 회장/대한당뇨병학회 회장
전 대한생화학분자생물학회 오토파지분과 회장
순천향의생명연구원/천안순천향병원 내분비내과 석좌교수