전립선 암을 치료하는 Sulfated Hyaluronic Acid 이야기

[오로라]

전립선 암을 치료하는 Sulfated Hyaluronic Acid 이야기

종양 세포에서 유래된 hyaluronidase (HAase) HYAL-1 는 히알루론산 (hyaluronic acid, HA)을 신혈관형성 조각으로 분해하여 종양 진행을 촉진시킨다. HYAL-1은 종양 진행의 핵심적인 요소이고 암 진단과 전이 예상을 위한 마커이지만 종양 치료를 위한 목표물로서 평가된 적이 없다. 유사하게 황산화 히알루론산 (sulfated hyaluronic acid, sHA)은 HAase 억제제이지만 생물학적 작용을 위해 평가되지 않았다.
이번 논문에서 미국 University of Miami Miller School of Medicine의 Vinata B. Lokeshwar 박사 연구팀은 sHA 가 전립선 암의 강력한 억제제임을 보여주었다 (Cancer Research 2012; 71(12); 4085?95). sHA는 LNCaP, LNCaP-AI, DU145과 LAPC-4 전립선 암 세포들의 증식, 이동과 침투를 차단하고 Bcl-2 과 phospho-Bad의 감소와 연관된 caspase-8 의존 세포 사멸을 유도했다. sHA는 안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR) 인산화, AR 작용, nuclear factor kB (NFkB) 활성화와 VEGF 발현을 포함하는 Akt 신호전달을 억제했다. 이러한 효과들은 phosphoinositide 3-kinase(PI3K) 와 HA 수용체들 간의 복합체 형성을 차단하고 PI3K 억제와 함께 HA 수용체, CD44 와 RHAMM의 전사적 감소로 이어진다.
신혈관형성적인 HA 조각이나 myristoylated Akt 나 HA 수용체들의 과다발현은 sHA 의 이러한 효과들을 상쇄시키기 때문에 작용 기작에서 HA 수용체와 PI3K/Akt 신호전달 사이에 형성된 자동제어 고리의 존재를 암시하고 있다. 동물 모델에서 sHA 는 몸무게의 감소나 명확한 혈청-기관 세포독성 없이 LNCaP-AI 전립선 종양의 성장을 강력하게 저지했다. 종양 성장의 억제는 종양 신혈관 형성에서 현저히 감소되고 세포 사멸 지수는 반대로 증가하는 현상이 동반되었다. 종합해 볼 때 이번 발견은 종양 관련 HA?HAase 시스템의 기작에 관한 직관을 제공하고 전립선 암 성장과 진행을 조절하기 위한 sHA의 안전성과 효능에 관한 개념을 증명한 전임상적인 결과를 보여주고 있다.

종양 관련 히알루론산 (hyaluronic acid, HA) 과 hyaluronidase (HAase)는 종양 성장과 전이를 촉진시키는 것으로 알려져 있다. HA은 종양 조직에서 향상된 비황산화 글라이코스아미노글라이칸 (nonsulfated glycosaminoglycan)이다. HA 합성은 HA synthases (HAS1, HAS2 와 HAS3)에 의해 매개되지만 HA의 세포 효과들은 HA 수용체, CD44 와 RHAMM를 통해 매개된다. HA?HA 수용체 상호작용은 세포간 신호작용을 형성하여 종양 성장, 전이, 신혈관 형성, 종양 연관 대식 세포의 호출과 약물 치료에 대한 저항성을 촉진시킨다. 최근 연구팀의 결과는 HA 합성 억제제인 4- methylumbelliferone (4-MU)가 전립선 암 세포들에서 항암 작용을 갖고 있음을 보여주고 있다.

종양 관련 HA?HAase 시스템에서 또 다른 요소는 종양 세포에서 유래된 HAase인 HYAL-1 이다. 종양 세포와 조직들에서 발현되는 수준에서 HYAL-1 는 전립선과 방광암 모델에서 종양의 성장, 침투와 신혈관형성을 촉진시킨다. 또한 HA synthase 발현은 종양의 성장과 진행을 촉진시키기 위해 HYAL-1을 필요로 한다. HYAL-1 발현은 잠재적으로 전이에 독립적인 예상 요소이다. HYAL-1 가 암 성장과 진행의 분자적 결정요소이지만 지금까지 어떤 연구도 암 치료를 위해 이 분자를 목표물로 본 연구는 없었다.

황산화 히알루론산 (Sulfated hyaluronic acid, sHA)는 HA의 O-sulfation의해 형성되고 비뇨기와 고환 HAases 을 억제한다고 60 년 전에 이미 보고 되었다. 연구팀은 HA 올리고당의 75% 가 3-sulfate 구릅을 지니고 25% 는 2-sulfate 구릅을 갖고 있는 sHA2.75 와 같은 sHA 폴리머들이 HYAL-1 작용을 강력하게 억제하는 길항제임을 보여주었다. sHA2.75는 혼합된 억제 기작 (즉, 경쟁과 비경쟁)을 보여주지만 경쟁적 길항제로서 보다는 비경쟁 길항제로 그 작용이 15 배가 높다. sHA 폴리머들은 골아세포 (osteoblasts)의 증식, 각질형성 세포 (keratinocytes)와 성상세포 (astrocytes)에서 유전자 발현, 섬유아세포 (fibroblasts)의 부착과 이동에 영향을 주는 것으로 보고 되었다.
그러나 sHA 화합물들의 항종양 작용은 연구된 바 없다. 그러나 이번 논문에서 연구팀은 sHA의 항종양 작용에 대한 기능을 평가하고 이러한 작용과 연관된 분자 기작을 밝혀냈다. 따라서 이번 연구 성과는 종양 관련 HA?HAase의 기작을 찾아내어 sHA 가 전립선 암 성장과 진행을 조절하는데 효과적임을 보여주고 있다.

(그림 설명) LNAI 종양의 이종 이식에 대한 sHA의 효과. 흉선이 제거된 생쥐에 LNAI 종양 세포를 피하주사로 주입한 후 sHA (25 이나 50 mg/kg)로 1 주일에 2 차례 치료한 결과를 보여줌.

출처 : Cancer Research 2012; 71(12); 4085–95

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