크론 병[국한성 창자염] (Crohn’s disease)

[임 F하비에르]

관련질환명	크론 병[국한성 창자염] (Crohn’s disease) 국한성 창자염 (Regional Enteritis) 육아종성 대장염 (Granulomatous Colitis)
영향부위	체내 : 대장 소장
증상	구토(vomiting), 발열, 복통, 설사, 식욕감퇴, 오심(nausea), 직장출혈, 체중감소
원인	정확한 원인은 밝혀지지 않음
진단	혈액검사, X-선검사, 대장내시경검사, 초음파검사, 전산화단층촬영술(CT)
치료	약물요법(항생제, 스테로이드제제, 면역억제제, 지사제, 수액 등), 식이요법, 수술요법
산정특례코드	V130
의료비지원	지원

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식생활을 포함한 사회의 여러 환경이 서구화됨에 따라 질병 또한 서구화되고 있다. 유병률이 매우 낮아서 희귀질환인 크론병 또한 상대적으로 서양에서 많은 질환이었지만 최근에는 우리나라에서도 점차 발생률이 증가하고 있는 추세이다. 크론병은 입에서부터 항문에 이르기까지 소화관의 어느 부위에도 나타날 수 있는 만성적으로 재발되는 원인불명의 염증성 질환으로 정의된다. 염증이 있는 부위는 연속되지 않고 여러 곳에 다발성으로 발생할 수도 있으며, 특히 소장의 아래 부분인 회장(Ileum)과 결장(Colon)이 가장 흔하게  영향을 받는다. 드문 질환이고 진단을 위한 확실한 진단 지표가 없기 때문에 진단이 지연되는 경우가 흔히 있을 수 있다. 설사, 복통, 열, 그리고 체중 감소의 증상들이 흔히 나오며 정확한 원인이 밝혀져 있지 않아서 증상들에 대한 치료가 어려울 수 있다. 

모든 연령층에서 발생할 수 있지만 15∼35세에 진단이 되는 경우가 많다. 백인에게 흔한 질병이고, 특히, 다른 인종에 비해 유대인에서 3∼6배 더 많이 발생한다. 미국에서는 약 800명 중 1명의 아이들에게 이 병이 있고, 약 400,000명의 환자가 있다. 그리고 크론병 환자의 약 25%는 가족 및 가까운 친척 중에 크론병 또는 궤양성 대장염이 있는 가족력이 있어서 유전적인 소인이 있는 사람에서 발생이 잘 될 것으로 추정하고 있다.

크론 병은 전형적으로 소장의 아래 부분인 회장과 결장(Colon), 특히 오른쪽 결장에 영향을 미친다. 염증이 소장의 중간과 아래 부분에 나타나 공회장염(Jeunoileitis)을 일으킨다. 어떤 경우 입안의 점막, 식도 그리고 위의 막에 염증이 생기기도 한다. 
증상의 종류와 정도는 환자에 따라 매우 다양하다. 증상은 서서히 나타나기도 하고 때로는 급속히 진행되기도 한다. 또한 응급수술이 필요할 정도로 심각한 경우가 있는가 하면 어떤 경우에는 증상이 거의 나타나지 않기도 한다.

오심, 구토, 발열, 밤에 땀을 흘리며, 식욕감퇴, 전신적인 허약감, 복통과 불편감, 설사 그리고 직장 출혈, 체중감소를 보인다.

급성으로 발현되면, 체온이 상승하고, 백혈구의 수치가 증가하며, 복부의 오른쪽 아래 부분에 심각한 통증이 나타난다. 이러한 증상들은 흔히 충수염으로 혼돈되기도 한다.

장벽과 그를 둘러싸고 있는 림프절 주위에 병리학적인 변화를 일으킬 수 있다. 다른 증상들이 나타나기 전에 항문 직장(Anorectal area) 주위에 농양이 생길 수 있다.

만성적인 장의 염증으로 인해 누공(Fistulas)이 생길 수 있고, 상처, 그리고 장 폐색이 나타날 수 있다. 누공과 농양이 장의 벽을 관통하는 큰 구멍을 만들기도 하며, 이로 인해 소화액과 박테리아들이 복강 내로 흘러나와 복막염을 일으키고, 복막염은 패혈증으로 악화되어 생명에 위협이 되는 심각한 상황을 초래할 수 있다. 그리고 비정상적으로 결장이 커지는 독성거대결장증(Toxic megacolon)이 크론 병의 심각한 합병증 중 하나로 나타날 수 있다.

크론 병이 어린이에게 생기는 경우는 드물지만, 만약 이들에게 질환이 나타난다면 다음과 같은 증상이 나타난다.

ㆍ정상 어린이들과 비교할 때 몸무게와 키의 성장이 느리다. 
ㆍ열이 난다. 
ㆍ비정상적으로 적혈구의 양이 부족하여 빈혈이 생긴다. 
ㆍ관절의 통증과 강직감이 나타난다. 
ㆍ성장과 성적 발달이 종종 지연된다. 
ㆍ설사 또는 복통이 일차적으로 나타나지 않을 수도 있다.

장의 기능 이상과 관련 없이 관절통, 관절염, 피부 및 눈에 이상이 나타나기도 하며, 골밀도가 감소하여 골다공증이 생기는 경우도 있다.

드물기는 하지만 간 기능에 장애가 생길 수 있다. 이로 인한 합병증으로는 지방간, 간과 담관의 염증, 만성 간염, 그리고 간경변이 있다. 또한 신장에서도 결석이 생길 수 있다.

크론 병의 정확한 원인은 알려지지 않았다. 그러나 한 가족 내에서 여러 명의 환자가 나타나는 것으로 보아 유전성이거나 환경적인 영향을 받는 것으로 여겨진다.

과학자들은 크론 병의 10∼30%의 환자들이 이 질환을 부모로부터 유전 받았다고 제안하고 있으나, 유전적인 특징은 아직 밝혀지지 않았다.

『크론 병과 궤양성 결장염에 관한 연구(덴마크, 1991)』에 의하면, 크론 병 환자의 친척들이 이 질환에 걸릴 위험성이 10배 정도 더 높다고 하였으며, 크론 병과 궤양성 결장염은 유전되는 질환이라고 제시하였다.

어떤 연구자들은 크론 병을 일으키는 유전자는 16번 염색체(16p12-q13)에 위치한다고 주장하였다.

최근 연구에 의하면 크론 병에서는 자신을 보호하기 위한 방어체제(면역계)의 과민 반응으로 염증이 지속되어 자기 자신, 특히 장의 점막에 대한 손상을 일으킨다는 사실이 알려지게 되었다.

심리적인 요인이나 스트레스가 이 질환을 일으키지는 않지만, 증상을 악화시키는 요인으로 작용하거나 치료에 영향을 미칠 가능성은 있다. 

크론 병을 확실하게 진단할 수 있는 질환 특유의 단일 소견은 없으므로 여러 검사의 병행이 필요하다. 처음 병원을 찾은 환자에게 자세한 병력을 듣고 진찰한 후 몇 가지의 혈액검사와 더불어 대장 X-선 촬영, 내시경을 통하여 항문과 직장 및 대장의 내부를 관찰하는 대장내시경검사를 한다. 대장내시경검사는 대장의 내부를 관찰할 수 있을 뿐만 아니라 필요시 병리검사를 위해 조직을 얻을 수 있다는 장점이 있다.

전형적인  대장 내시경에서 관찰되는 크론병 소견으로는 종주 궤양(longitudinal ulcer), 조약돌 점막모양(cobblestone mucosal appearance) 또는 종주로 배열된 아프타 궤양(aphthous ulcer)이 비연속적(skipped lesion)으로 나타나는 것이다 
크론 병은 흔히 소장을 침범하므로 소장의 X-선 검사도 필요하다. 초음파검사 또는 컴퓨터단층촬영(CT촬영)이 크론 병에서 장의 벽이 두꺼워진 정도를 알아보거나 농양 등의 합병증을 진단하는데 도움이 된다.

혈액검사에서 알부민의 수치가 낮고, 백혈구가 증가되어 있으며, 빈혈과 비타민 B12의 결핍을 확인할 수 있다. 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 그리고 마그네슘의 수치가 비정상적으로 낮다. 또한, 혈액 검사에서 ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae antibody)는 크론병 환자의 35~50%에서 양성이나, 궤양성 대장염 환자의 1% 미만에서 양성이다. 반면, pANCA (perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody)는 궤양성 대장염에서 흔히 양성이다. 따라서 ASCA와 pANCA는 크론병과 궤양성 대장염의 감별이 어려울 때 보조적으로 도움이 될 수 있다

대장 또는 소장이 아닌 부분에 불편한 증상이 있는 경우 이 밖의 다른 검사를 필요로 한다. 관절통이 있는 환자의 경우 관절 방사선 촬영을 하고, 피부 질환이 동반된 환자에서 피부 조직검사를 한다. 물론 크론 병과 비슷한 다른 질병을 구별하기 위하여 추가적인 검사가 필요한 경우도 있다.

대변 검사 : 장내 염증이나 출혈에 대해서 살펴볼 수 있다. 

산정특례 진단기준: 6주 이상의 설사 및 복통
내시경 소견상 종주 궤양, 조약돌 점막 모양 또는 종주로 배열된 아프타 궤양이 비연속적으로 나타남
조직 검사상 국소 및 반점상 만성 염증과 국소 음와구조 변형, 음와 손상과 인접하지 않은 육아종이 발견
진단검사: 조직검사

크론 병의 치료목표는 증상을 완화시키고, 염증과 손상된 조직의 파괴를 늦추는 것이다.

[ 약물요법 ]

●항염증제 또는 소염제(Anti-Inflammation Drug) 
ㆍ장의 염증을 경감시키기 위하여 치료의 첫 단계에 주로 사용된다. 
ㆍ설파살라진(Sulfasalazine):  크론 병 환자에게 많이 사용하는 약제로, 증상을 경감시키는 데에는 효과가 있으나 많은 부작용을 초래할 수 있다. 부작용으로는 오심(nausea), 구토, 속쓰림, 두통 등이 있다. 설파계 약물(sulfa medication)에 알러지가 있을 경우에는 사용해서는 안 된다. 
ㆍ메살라민(Mesalamine):  설파살라진(Sulfasalazine)보다 부작용이 적다. 경구 또는 좌약용이 있으며, 영향받은 장의 위치에 따라 경구 또는 좌약의 형태로 투여한다. 

●스테로이드제제 - 코르티코스테로이드(Corticosteroid) 
ㆍ강력한 항염증 작용을 가지고 있어서 통증, 부종, 발열 등을 빠르게 경감시킨다. 그러나 장기간 많은 양의 스테로이드를 투여할 경우 심각한 부작용을 초래하므로 점차적으로 양을 줄여나가야 한다. 
ㆍ부작용 
    - 둥근 모양의 얼굴(moon face) 
    - 여드름 
    - 식욕의 증가, 체중의 증가 
    - 지방분포의 변화로 배가 나오고 팔과 다리가 가늘어진다. 
    - 피부와 혈관이 약해진다. 
    - 불면증, 우울증, 불안 
    - 감염에 대한 저항력이 약해진다. 
    - 백내장, 녹내장 등 
ㆍ종류 
    - 프레드니손(Prednisone) 
    - 하이드로코티손(Hydrocortisone) 
    - 덱사메타손(Dexamethasone)  
    - 부데소니드(Budesonide) 예) 제품명: 엔토코트(Entocort EC) 
      : 소장이나 대장의 활동적인 염증 치료제로서, 흡수된 것이 대부분 간에서 대사가 되어
       전신적인 영향을 미치지 않기 때문에 스테로이드 역할을 하지만 스테로이드에서 처럼
       장기간 많은 양을 사용한 경우에 발생할 수 있는 여러 가지 부작용을 줄일 수 있다. 

●항생제(Antibiotic) 
ㆍ누공(Fistula), 협착(Stricture), 수술 전, 소장에 있는 박테리아의 성장을 치료하기 위해 사용한다. 
ㆍ 종류 
  ▶메트로니다졸(Metronidazole)  
    - 크론 병의 치료에 많이 사용되는 항생제이다. 
    - 부작용으로 근육통, 쇠약감, 손발이 저리고 욱신욱신 쑤시는 느낌이 생기고, 입에서 금속 맛이 느껴진다. 
      오심, 두통, 어지러움, 식욕상실 등이 나타날 수 있다. 
    - 알코올이 함유된 음료는 약물과의 상호작용으로 인해 심각한 부작용이 초래될 수 있으므로 약물을
      복용하는 기간 동안 섭취해서는 안 된다. 
  ▶ 암피실린(Ampicilin) 
  ▶ 설포나마이드(Sulfonamide) 
  ▶ 세팔로스포린(Cephalosporin) 
  ▶테트라싸이클린(Tetracycline) 
  ▶ Cirpofloxacin
   - 메트로니다졸과 함께 항문부위 크론병에서 많이 사용되는 항생제이다
   - 병의 증상을 향상시키는데 효과적이나 완전한 치유를 유도하지는 않으며, 이러한 약제를 끊으면
     통상적으로 악화된다.
   - 투여 용량은 1000 mg/day이다

●면역억제제 
ㆍ코르티코스테로이드와 면역억제제를 병행하여 투여할 경우 코르티코스테로이드 용량을 효과적으로 줄일 수 있다. 
ㆍ작용기전: 면역기능과 염증 반응을 나타내는 세포들의 기능을 조절 또는 억제시키는 작용을 한다. 이러한 약물들은 세포독성을 가진 약제로 주로 빠르게 분열하는 세포들을 공격한다. 
ㆍ부작용 
    - 면역계를 지나치게 억제시켜 저항력을 떨어뜨릴 수 있다. 
    - 골수기능이 억제되어 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 등이 생길 수 있다. 
    - 오심(nausea), 구토(vomiting), 설사 
     - 탈모증 
     - 생식세포의 억제로 불임이 생길 수 있다. 
ㆍ종류 
    - 메르캅토퓨린(6-Mercaptopurine: 6-MP)    예) 제품명 : 퓨리네톨(Purinethol) 
    - 아자티오프린(Azathioprine)    예) 제품명 : 이뮤란(Imuran) 
    - 인플릭시맵(Infliximab)    예) 제품명 : 레미케이드(Remicade) 
    - 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide)    예) 제품명 : 사이톡산(Cytoxan) 
    - 사이클로스포린(Cyclosporine)    예) 제품명 : 산디문 뉴오랄(Sandimmune Neoral) 
    - 메토트렉세이트(Methotrexate: MTX)    예) 제품명 : 류마트렉스(Rheumatrex)

●생물학적 제제

ㆍ작용 기전 : 종양괴사인자알파(tumornecrosis factor(TNF) alpha)가 염증 반응에 중추적인 역할을 한다고 알려진 이후 이 물질에 대한 단크론 항체(monoclonal antibody)인 항종양괴사인자알파항체(anti-TNF alpha Ab)로 가장 먼저 개발된 것은 인플리시맵(infliximab)이며, 그 후 아달리무맵(adalimumab, Humiraⓡ), 나탈리주맵(natalizumab,Tysubriⓡ), 셀토리주맵 certolizumab, Cimziaⓡ) 등이 개발되었다. 
ㆍ부작용 : 생물학제제는 치료기간이 길어질수록 효과가 감소하고 일부 환자에서 약제에 대한 항체가 발생하거나 림프종 같은 악성 종양 및  결핵과 같은  심각한 감염 등 의 부작용이 동반될 수 있다고 알려져 있다. 
ㆍ종류
   - 인플리시맵(infliximab, Remicaideⓡ): 처음 개발된 생물학적 제제로 75%는 인간, 25%는 마우스의 서열로 이루어진 이성접합체이다. 크론병 등 염증성 장질환외도 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등의 치료로 FDA 인정을 받았으며, 국내에서 도 스테로이드, 항생제, 면역억제제 등 기존의치료에 반응하지 않는 중증 또는 누공성 크론병환자에서 보험급여가 인정되고 있다.
   - 아달리무맵(adalimumab, Humiraⓡ): TNFα에 대한 완전한 인간형 항체로서 류마  티스 관절염, 크론병의 치료제로 미국 FDA 승인을 받은 약제이다. 여러 연구에서 크론병의 관해유도 및 유지 치료로 효과적이며, 인플리시맵에 반응하지 않거나 재발한 환자의 치료로도 유용함이 인정되었다.
   - 나탈리주맵(natalizumab,Tysubriⓡ):미국 식품의약국(FDA)는 2006년 6월 다발성 경화증 재발치료제로 승인되었던 타이사브리를 중등도-중증 크론 병을 앓고 있는 성인 환자치료제로 2008년 1월 승인하였다. 스테로이드에도 반응이 없는 경우나, 스테로이드를 끊을 수 없는 경우에 사용해 볼 수 있으며 스테로이드제를 투약하던 환자들은 타이사브리 투약시 스테로이드 용량을 점점 줄여나가며 6개월 이내 스테로이드를 중단할 수 없을 때에는 반응이 없는 것으로 간주하여 타이사브리 치료를   중단한다.
   - 셀토리주맵 certolizumab, Cimziaⓡ): FDA는 2008년4월 심지아를 기존 치료에    적절한 반응을 보이지 않는 중등도 이상 크론병의 치료제로 승인했다. 심지아는    페길레이티드 항-TNFalpha 항체로서, 처음 3회는 2주마다 주사한 후 효과가 나타나면 4주에 한번씩 투여할 수 있다. 심지아는 면역 체계에 영향을 미치기 때문에,  심지아를 이용하는 사람들은 생명을 위협할 수 있는 감염에 대한 위험이 증가할    수 있으며, 종양 괴사 인자를 막기 때문에, 임파종과 다른 암 발병의 원인이 될 수 있다고 설명되어 있다. 향후 장기 사용에 대한 안전성 연구가 필요하다. 가장 흔한 부작용은 두통, 상기도 감염, 복통, 주사부위 반응, 오심 등이 보고 되어 있으며 심각한 감염의 위험도 있으므로 환자에게 감염의 징후를 잘 분별할 수 있도록 교육시키는 등 면밀한 관찰이 요구된다.

●지사제(Anti-Diarrhesal Drug) & 수액제(Fluid Replacement) 
ㆍ환자에게 나타나는 염증 증세가 가라앉으면 설사와 복통의 증상은 완화된다. 그러나 추가적으로 약물이 필요할 수 있으며, 몇 가지 지사제가 사용된다. 설사로 인해 탈수가 된 환자들에게는 전해질과 수분을 공급한다. 
ㆍ종류 (지사제: 설사를 멈추게 하는 약물) 
    - 디페녹실레이트(Diphenoxylate) 
    - 로페라마이드(Loperamide)  
    - 아편팅크제(Opium tincture) 
    - 코데인(Codeine) 

●시아노코발라민(Cyanocobalamin) 예) 제품명 : 나스코발(Nascobal) 
ㆍ 크론병의 Vitamine B12 결핍증이동반된 경우에 사용될 수 있는 비강분무 제제

●나탈리주마브(Natalizumab) 예) 제품명: 타이사브리(Tysabri) 
ㆍ미국 식품의약국(FDA)는 2006년 6월 다발성경화증 재발치료제로 승인되었던 타이사브리를 중등도-중증 크론 병을 앓고 있는 성인 환자치료제로 2008년 1월 승인하였다. 스테로이드에도 반응이 없는 경우나, 스테로이드를 끊을 수 없는 경우에 사용해 볼 수 있으며 스테로이드제를 투약하던 환자들은 타이사브리 투약시 스테로이드 용량을 점점 줄여나가며 6개월 이내 스테로이드를 중단할 수 없을 때에는 반응이 없는 것으로 간주하여 타이사브리 치료를 중단한다.

●세톨리주맵 페골 (Certolizumab pegol) - 예)제품명: 심지아(Cimzia) 
ㆍFDA는 2008년4월 심지아를 기존 치료에 적절한 반응을 보이지 않는 중등도 이상 크론병의 치료제로 승인했다. 심지아는 페길레이티드 항-TNFalpha 항체로서, 처음 3회는 2주마다 주사한 후 효과가 나타나면 4주에 한번씩 투여할 수 있다. 심지아는 면역 체계에 영향을 미치기 때문에, 심지아를 이용하는 사람들은 생명을 위협할 수 있는 감염에 대한 위험이 증가할 수 있으며, 종양 괴사 인자를 막기 때문에, 임파종과 다른 암 발병의 원인이 될 수 있다고 설명되어 있다. 향후 장기 사용에 대한 안전성 연구가 필요하다. 가장 흔한 부작용은 두통, 상기도 감염, 복통, 주사부위 반응, 오심 등이 보고 되어 있으며 심각한 감염의 위험도 있으므로 환자에게 감염의 징후를 잘 분별할 수 있도록 교육시키는 등 면밀한 관찰이 요구된다.

[ 식이요법 ] 

질병으로 인해 에너지 요구량은 증가하는 반면 통증이나 식욕 감소로 음식을 섭취하는 양이 줄어들게 된다. 또한 장에서도 영양분이 잘 흡수되지 못하고 설사를 하게 되므로 크론 병 환자들에게는 영양공급이 아주 중요하다. 

비타민 중 특히 B12와 미네랄이 매일의 식단에 반드시 첨가되어야 한다. 지방을 소화하는 능력이 결핍된 크론 병의 경우 반드시 저지방식이를 해야 한다. 

질환의 활동기에는 부드럽고 자극성이 없는 음식을 섭취하는 것이 좋으며 장관의 협착이 있는 경우에는 섬유질이 적은 저잔사식이가 권장된다. 

먹을 때마다 증상이 나빠지는 음식들은 피하는 것이 좋으며, 그 음식의 종류들은 환자마다 다를 수 있다. 자극성이 강한 맵고, 짠 음식이나 커피 등은 피하는 것이 좋다. 

[ 수술요법 ]

약물로 더 이상 증상이 조절되지 않을 경우 수술이 필요하다. 의학적 치료에 더 이상 효과를 보이지 않는 환자들의 증상을 완화하기 위해, 장폐색, 천공(Perforation), 농양(Abcess), 장출혈이 있을 때 수술을 시행한다. 수술로써 질환이 완치되지는 않으며, 수술 이후 다시 염증이 생겨 재수술이 필요할 수 있다. 

대장이 영향을 받은 경우 전체 결장(Colon)을 제거하는 결장절제술(Colectomy)을 시행할 수 있다. 이 경우 복막에 작은 구멍(Stoma)을 만들어 피부 밖으로 소장의 끝을 연결한다. 이 구멍으로 신체의 분비물이 배출되며, 이 구멍과 파우치를 연결하여 분비물을 받아내고, 환자들은 필요할 때 마다 파우치를 비운다. 결장절제술을 한 환자들의 대부분은 정상적인 삶을 누릴 수 있다. 
 

고려대학교구로병원 소화기내과 박종재 교수  Update : 2007.04  
아주의대 소화기내과 이광재 교수  Update : 2008.12 
아주의대 소화기내과 신성재 교수 update :2010.09.

2007 National Organization for Rare Disorders, Inc.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). John Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number 266600; 4/19/99. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?266600.
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예병덕, 장병익, 진윤태 등. 크론병 진단 가이드라인. 대한소화기학회지 2009;53:161-176