Re: 뼈가 잘 붙지 않는 2가지 경우 '불유합' 탐구!!

[문형철]

골절 후 뼈 유합이 완전 정지(불유합)은 무려 2%..

Malays Orthop J

. 2019 Jul;13(2):1–10. doi: 10.5704/MOJ.1907.001

Fracture Non-Union: A Review of Clinical Challenges and Future Research Needs

SK Stewart 1,✉

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PMCID: PMC6702984  PMID: 31467644

Abstract

Non-union of bone following fracture is an orthopaedic condition with a high morbidity and clinical burden. Despite its estimated global preval‎ence of nine million annually, the limit of bone regeneration therapy still results in patients living with pain, a reduced quality of life and associated psychological, social and financial repercussions. This review provides an overview of the current epidemiological and aetiological data, and highlights where the clinical challenges in treating non-union lie. Current treatment strategies are discussed as well as promising future research foci. Development in biotechnologies to treat non-union provides exciting scope for more effective treatment for this debilitating condition.

골절 후 뼈가 붙지 않는 불유합은 

이환율과 임상적 부담이 높은 정형외과 질환입니다. 

전 세계적으로 매년 900만 명으로 추정되는 유병률에도 불구하고 

골 재생 치료의 한계로 인해 환자는 

여전히 통증, 삶의 질 저하, 관련 심리적, 사회적, 재정적 영향을 받으며 살아가고 있습니다. 

이 리뷰에서는 

현재의 역학 및 병인학 데이터에 대한 개요를 제공하고, 

불유합 치료의 임상적 과제가 어디에 있는지를 강조합니다. 

현재 치료 전략과 향후 유망한 연구 분야에 대해서도 논의합니다. 

비유합증 치료를 위한 생명공학 기술의 발전은 

이 쇠약해지는 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있는

 흥미로운 가능성을 제공합니다.

Keywords: bone, non-union, fracture, bone healing, biotechnologies

Introduction

Skeletal bone has a remarkable capacity for regeneration. The healing of bone after fracture is a phenomenon arising from a complex interplay of mechanical and biological factors. These factors are perfectly orchestrated to bring about consolidation of a fracture in three months, resulting in a functionally sound repair. Impairment of one or more of these factors can result in failure of the bone to heal, a condition termed ‘non-union’.

Though ill-defined, non-union can be considered as the complete cessation of reparative processes of bone healing1. Temporal, clinical and radiological parameters are also used to define and diagnose the condition. The American Food and Drug Administration cite non-union as being “established when a minimum of nine months has elapsed since injury and the fracture shows no visible progressive signs of healing for three months”2. However, marked variation in these temporal parameters exist in the literature3-5.

A clinical finding of the presence of motion and/or pain at the fracture site may be used in the context of assessment and diagnosis of non-union5,6. Radiological parameters can also guide the clinician towards the diagnosis of a non-union, with an accepted radiographic criterion of the absence of bridging callus in at least three of the four cortices7. However, seldom are all three parameters used in unison with each other and the lack of consensus on definition confers a subjective influence as to when non-union is diagnosed by the clinician8.

The aetiology of non-union can be considered as arising from host factors, biological factors and mechanical factors (Table I). Host factors include smoking, age and gender and all can affect the healing capacity of the fracture. Systematic reviews examining the effect of smoking on non-union have demonstrated that smoking was associated with prolonged time to union and smokers were at twice the risk of experiencing fracture non-union, especially in open fracture9,10.

소개

골격 뼈는 놀라운 재생 능력을 가지고 있습니다. 골절 후 뼈의 치유는 기계적 요인과 생물학적 요인의 복잡한 상호작용으로 인해 발생하는 현상입니다. 이러한 요인들이 완벽하게 조율되어 3개월 내에 골절이 굳어지고 기능적으로 견고하게 회복됩니다. 이러한 요인 중 하나 이상이 손상되면 뼈가 치유되지 않을 수 있으며, 이를 '불유합'이라고 합니다.

정의는 명확하지 않지만,

불유합은 뼈의 치유 과정이

완전히 중단된 것으로 간주할 수 있습니다1.

이 상태를 정의하고 진단하기 위해

시간적, 임상적, 방사선학적 파라미터도 사용됩니다.

미국 식품의약국에서는

“부상 후 최소 9개월이 경과하고

골절이 3개월 동안 눈에 띄는 치유 진행 징후가 보이지 않을 때

불유합이 성립한다”2 고

규정하고 있습니다.

그러나 이러한 시간적 매개변수에는 문헌에 따라 현저한 차이가 존재합니다3-5.

골절 부위의 움직임 및/또는 통증이 있다는

임상적 소견은

비유합의 평가 및 진단에 사용될 수 있습니다5,6.

방사선학적 파라미터는 또한 임상의가 비유합의 진단을 내리는 데 도움을 줄 수 있으며,

4개 피질 중 최소 3개 피질에

가교 캘러스가 없는 것이 방사선학적 기준으로 인정됩니다7.

그러나

세 가지 매개 변수가 모두 함께 사용되는 경우는 드물고

정의에 대한 합의가 부족하여

임상의가 비유합을 진단하는 데 주관적인 영향을 미칩니다8.

비유합의 원인은

숙주 요인, 생물학적 요인 및 기계적 요인으로

인해 발생하는 것으로 간주할 수 있습니다(표 I).

숙주 요인에는

흡연, 연령, 성별이 포함되며

모두 골절의 치유 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.

흡연이 불유합에 미치는 영향을 조사한 체계적 문헌고찰에 따르면 흡연은 유합까지의 시간 연장과 관련이 있으며 흡연자는 특히 개방 골절에서 골절 불유합을 경험할 위험이 2배 더 높았습니다9,10.

Table I.

The aetiology of non-union classified by host, biological and mechanical factors

Host factorsBiological factorsMechanical factors

Smoking	Vascular supply	Fracture configuration
Age	Infection	Method of fixation
Gender	Soft tissue coverage	Degree of immobilisation
Alcohol	Degree of bone loss
Diabetes
Steroid use
NSAID use
Compliance

The effects of age and gender on non-union are less well understood. A review of studies examining the effect of the patient’s age on non-union identified it as a risk factor in 38 out of 62 (61%) of the studies11. Of note, the authors found a variable association between age and non-union depending on the bone fractured: in non-unions of the humerus, there was no significant association between the age and the healing capacity, with a non-union rate of 1.1%12. Conversely, age was a significant predictor on the healing capacity of clavicle fractures, demonstrating a non-union rate of 6.2%13. The authors concluded that the effect of age may be dependent on the type of fracture sustained, the management chosen, and that age may be a surrogate for the preval‎ence of other risk factors that potentially increase with age, such as diabetes, and also NSAID use. Moreover, Mills et al demonstrated that the non-union rate per fracture in a large adult population was highest in the 30- to 44-year age group, 2.5 times higher than the rate seen in adults aged 75 years and over14.

Regarding gender, there is little doubt that women are at increased risk of sustaining a fracture with increasing age, secondary to their predilection of osteoporosis development. What is less clear is whether their fracture healing potential is also compromised. Mills et al found that the rate of non-union in a large adult population of fractures was 2.3% for men compared with the lower rate of 1.5% for women14. In a similarly designed study, Zura et al also demonstrated a marginal difference on rates of non-union between sexes, with men demonstrating a 5.4% risk compared with a 4.6% risk for women15. There is a paucity of large scale studies or systematic reviews examining the effect of gender on the risk of non-union. The effect of confounding factors such as whether men undertake higher risk activities, therefore leading to higher energy fractures compared with women, which consequently increases their risk of developing non-union, needs to be eval‎uated. Further research is required to delineate this relationship.

Biological factors refer to the local environment of the fracture, such as the presence of infection, the extent of bone loss, the vascularity of the bone and the vascularity and quality of the surrounding soft tissues. Mechanical factors relate to the stability of the fracture. Instability at the fracture site leading to excessive strain is the principal mechanical factor resulting in non-union. This can be through inadequate immobilisation, or internal or external fixation, leading to excessive motion at the fracture site.

Two distinct types of non-union are identified radiographically, determined by the amount of new bone forming at the fracture site: atrophic and hypertrophic. Atrophic non-union is associated with inadequate biological factors, and is established in the early stages of fracture healing. Atrophic non-union is typified radiologically by the paucity of callus formation at the fracture site. The bone ends are atrophic with no healing potential. Historically, it was believed that atrophic non-unions demonstrated avascular bone ends, but more recent studies report that atrophic non-unions can be well vascularised12.

Conversely, hypertrophic non-union is used to describe non-unions where there is excessive callus formation radiographically. However, the callus formation is disorganised and outwith the fracture site so the fracture remains ununited. It is associated with inadequate mechanical stability, and is established in the later ‘reorganisational’ stages of bone healing. Excessive motion creates initially high strain to the local precursor cells, which are later sensitised by biochemical mediators resulting in activation and proliferation16. Hypertrophic non-union is seen on radiographs in three classic configurations depending on the degree of inappropriate mechanical movement at the fracture site. Elephant-foot configurations are a consequence of insufficient fixation, inadequate immobilisation and premature weight-bearing5. Ossification occurs at the periphery of the fracture ends giving a characteristic elephant foot appearance. Horse-shoe configurations are less hypertrophic with a smaller amount of callus. Mechanical movement is greater than that seen in elephant foot configurations. Oligotrophic non-unions have minimal amounts of callus in the fracture zone and are a result of significant displacement at the fracture site because of inadequate immobilisation or fixation.

나이와 성별이 비유합에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않습니다.

환자의 나이가

불유합에 미치는 영향을 조사한 연구를 검토한 결과,

62개 연구 중 38개(61%)에서 나이가 위험 요인으로 확인되었습니다11.

저자들은 골절된 뼈에 따라 나이와 불유합 사이에 다양한 연관성이 있음을 발견했는데,

상완골 불유합의 경우 나이와 치유 능력 사이에는 유의미한 연관성이 없었으며

불유합률은 1.1%12 였습니다.

반대로

나이는

쇄골 골절의 치유 능력에 대한 중요한 예측 인자였으며,

6.2%의 불유합률을 보였습니다13 .

저자들은

연령의 영향은 골절의 유형, 선택한 관리 방법에 따라 달라질 수 있으며,

연령은 당뇨병 및 NSAID 사용과 같이 나이가 들면서

잠재적으로 증가하는 다른 위험 요소의 유병률을 나타내는

대리 변수가 될 수 있다고 결론지었습니다.

또한 Mills 등은 대규모 성인 인구에서

골절 당 불유합률이 30~44세 연령대에서 가장 높았으며,

75세 이상 성인에서 나타나는 비율보다 2.5배 높다는 것을 입증했습니다14.

성별과 관련해서는

여성이 골다공증에 걸릴 확률이 높기 때문에

연령이 증가할수록 골절 위험이 높아진다는 것은 의심의 여지가 없습니다.

덜 분명한 것은

여성의 골절 치유력도 손상되는지 여부입니다.

Mills 등은 대규모 성인 골절 집단에서

불유합 비율이 남성의 경우 2.3%인 반면

여성의 경우 1.5%로 더 낮다는 것을 발견했습니다14.

Zura 등은 유사하게 설계된 연구에서 남성은 5.4%의 위험을 보인 반면 여성은 4.6%의 위험을 보여 성별 간 불유합률에 미미한 차이가 있음을 입증했습니다15.

성별이 비노조 위험에 미치는 영향을 조사한 대규모 연구나 체계적 문헌고찰은 아직 부족합니다. 남성이 고위험 활동을 수행하여 여성에 비해 더 높은 에너지 골절을 초래하고 결과적으로 비유합 발생 위험을 높이는 것과 같은 혼란 요인의 영향을 평가할 필요가 있습니다. 이러한 관계를 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

생물학적 요인은

감염 여부, 골 손실 정도, 뼈의 혈관 상태, 주변 연조직의 혈관 및 질과 같은

골절의 국소적 환경을 나타냅니다.

기계적 요인은

골절의 안정성과 관련이 있습니다.

골절 부위의 불안정성이 과도한 긴장을 유발하는 것이

불유합을 초래하는 주요 기계적 요인입니다.

이는 부적절한 고정 또는 내부 또는 외부 고정을 통해

골절 부위의 과도한 움직임으로 이어질 수 있습니다.

골절 부위에 새로 형성되는 뼈의 양에 따라

위축성 및 비대성 두 가지 유형의 불유합이

방사선 사진으로 확인됩니다.

위축성 불유합은

부적절한 생물학적 요인과 관련이 있으며

골절 치유 초기에 발생합니다.

위축성 불유합은 방사선학적으로

골절 부위에 캘러스가 형성되지 않는 것이 특징입니다.

뼈 끝이 위축되어

치유 가능성이 없는 상태입니다.

과거에는 위축성 불유합은 무혈성 뼈 끝을 나타내는 것으로 여겨졌지만,

최근 연구에 따르면 위축성 불유합도

혈관이 잘 형성될 수 있다고 합니다12.

반대로

비대성 비유합은

방사선 사진상

과도한 캘러스 형성이 있는 비유합을 설명하는 데 사용됩니다.

그러나

캘러스 형성은 골절 부위를 벗어나 무질서하게 형성되어 있어

골절이 유합되지 않은 상태로 남아 있습니다.

이는 부적절한 기계적 안정성과 관련이 있으며

뼈가 치유되는 후기 '재조직화' 단계에서 형성됩니다.

과도한 움직임은

초기에 국소 전구 세포에 높은 긴장을 유발하고,

나중에 생화학적 매개체에 의해 민감하게 반응하여 활성화 및 증식을 일으킵니다16.

비대성 불유합은

골절 부위의 부적절한 기계적 움직임 정도에 따라

세 가지 전형적인 구성으로 방사선 사진에서 볼 수 있습니다.

코끼리 발 구성 Elephant-foot configurations 은

불충분한 고정, 부적절한 고정 및 조기 체중 부담의 결과입니다5.

골절 끝의 주변부에서 골화가 발생하여

특징적인 코끼리 발 모양이 나타납니다.

말발굽 형태는

비대가 덜하고 callus가 적습니다.

기계적 움직임은 코끼리 발 구성에서 볼 수 있는 것보다 더 큽니다.

과형성 비유합은 골절 부위에 최소한의 캘러스가 있으며

부적절한 고정 또는 고정으로 인해

골절 부위에서 상당한 변위가 발생한 결과입니다.

The Clinical Problem

Epidemiological data of non-union estimate the overall risk of developing non-union following fracture to be 1.94.9%14,15. However, this figure varies greatly depending on a number of factors.

The anatomical location of the fracture has a considerable influence on determining the risk of progression to non-union. Tibial fractures have garnered notoriety in the literature for being the long bone with the greatest propensity to progress to non-union14,15,17, with rates of non-union reaching as high as 23% in a single case series of tibial fractures18. Lowest rates of non-union were reported in a review of 15,249 non-unions for fractures of metacarpals and radii at 1.5% and 2.1% respectively15.

Similarly, the mechanism of injury will determine the likelihood of a fracture progressing to non-union. In a meta-analysis exploring the rate of healing in 536 open tibial fractures by Giannoudis and Papakostidis, the average time to healing was 37 weeks (compared with the standard healing length of time of 12 weeks) with a reported non-union rate of 6%19. However, in the same study they reported the healing rate of 521 open femoral fractures to be comparable to overall healing rates of fractures at 98%. This emphasises the salient point that the use of the terminology ‘open fracture’ is inadequate without context, such as the associated features of the open injury, contamination risk, soft tissue damage and compromise of a soft tissue envelope.

The cost of treatment of a single bone fracture non-union is high, estimated at between £7000 and £79,00020-23. With the UK population approaching 67 million and an individual’s annual fracture risk being 3.6%24, even by conservative estimates the annual bill for treating non-union is £320 million. Non-union therefore represents a significant financial and clinical burden both in UK and worldwide.

Non-union in most instances is a painful condition, with a marked impact on an individual’s morbidity and quality of life. Brinker et al examined the degree of morbidity imposed by non-union, obtaining a utility score based on ‘Time Trade-Off’ (TTO) from 832 patients with a long-bone non-union25. The TTO concept describes the percentage of a patient’s life that he or she would be willing to trade to obtain perfect health. The utility score is calculated from subtracting the TTO percentage from ‘1’. Thus, if a patient was willing to trade 30% of life for perfect health, the utility score would be 0.7 (1-0.3). Utility scores therefore range in value from 0 (death) to 1 (perfect health). Brinker et al found that those individuals with a femoral fracture non-union had a utility score of 0.62 and those with a tibial non-union had a utility score of 0.68. Moreover, comparing these scores with utility scores taken from TTO scores from patients with other chronic conditions, demonstrated that conditions such as asthma, diabetes, end stage osteoarthritis and stroke had a higher utility score which was statistically significant (Fig. 1). In short, people were willing to trade more years of their life to be rendered free of non-union than for any other medical condition analysed, other than emphysema.

임상적 문제

불유합에 대한 역학 데이터에 따르면

골절 후 불유합이 발생할 전체 위험은 1.94.9%14,15 로 추정됩니다.

그러나 이 수치는 여러 요인에 따라 크게 달라집니다.

골절의 해부학적 위치는 불유합으로의 진행 위험을 결정하는 데 상당한 영향을 미칩니다.

경골 골절은 불유합으로 진행될 가능성이 가장 높은 긴 뼈로

문헌에서 악명이 높으며14,15,17,

단일 경골 골절 사례 시리즈에서 불유합 비율이 23%에 달합니다18.

중수골과 요골 골절에 대한 15,249건의 불유합을 검토한 연구에서

가장 낮은 불유합 비율은

각각 1.5%와 2.1%로 보고되었습니다15 .

마찬가지로 부상의 메커니즘에 따라

골절이 불유합으로 진행될 가능성이 결정됩니다.

536건의 개방성 경골 골절의 치유 속도를 조사한 메타 분석에서

Giannoudis와 Papakostidis는 치유까지 평균 37주(표준 치유 기간인 12주와 비교)가 걸렸으며

불유합률은 6%로 보고했습니다19.

그러나 같은 연구에서 521건의 개방성 대퇴골 골절의 치유율은 98%로 전체 골절의 치유율과 비슷한 것으로 보고되었습니다. 이는 개방성 부상의 관련 특징, 오염 위험, 연조직 손상 및 연조직 외피의 손상 등 맥락 없이 '개방성 골절'이라는 용어를 사용하는 것이 부적절하다는 점을 강조합니다.

단일 골절 비유합의 치료 비용은 £7000에서 £79,000 사이로 추정되는 높은 비용입니다20-23. 영국 인구가 6,700만 명에 육박하고 개인의 연간 골절 위험이 3.6%24에 달하기 때문에 보수적으로 추산하더라도 불유합 치료에 드는 연간 비용은 3억 2,000만 파운드에 달합니다. 따라서 불유합은 영국은 물론 전 세계적으로 상당한 재정적, 임상적 부담을 초래합니다.

대부분의 경우 비노조는 개인의 이환율과 삶의 질에 현저한 영향을 미치는 고통스러운 질환입니다. 브링커 등은 장골 비유합증 환자 832명을 대상으로 '시간 트레이드 오프'(TTO)를 기반으로 효용 점수를 산출하여 비유합증으로 인한 이환 정도를 조사했습니다25.

time trade off(TTO) 개념은

환자가 완벽한 건강을 얻기 위해

기꺼이 희생할 수 있는 삶의 비율을 나타냅니다.

효용 점수는 '1'에서 TTO 비율을 빼서 계산합니다.

따라서

환자가 완벽한 건강을 위해

삶의 30%를 기꺼이 포기할 의향이 있다면

효용 점수는 0.7(1-0.3)이 됩니다.

따라서 효용 점수의 값은 0(사망)에서 1(완벽한 건강)까지 다양합니다.

브링커 등은 대퇴골 골절 불유합 환자의 효용 점수는 0.62점, 경골 불유합 환자의 효용 점수는 0.68점이라는 것을 발견했습니다. 또한 이 점수를 다른 만성 질환 환자의 TTO 점수에서 얻은 효용 점수와 비교한 결과 천식, 당뇨병, 말기 골관절염, 뇌졸중과 같은 질환이 통계적으로 유의미한 효용 점수가 더 높은 것으로 나타났습니다(그림 1). 요컨대, 사람들은 폐기종을 제외한 다른 분석 대상 질환보다 더 많은 삶의 기간을 비노조와 교환할 의향이 있는 것으로 나타났습니다.

Fig. 1:

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Health Status Utility Scores based on Time Trade Off (0 = death. 1 = perfect health). The dashed line separates the medical conditions associated with a utility score significantly better than femoral non-union (p<0.05). Adapted from Brinker et al25.

Current Management

The management of non-union is a clinical challenge to even the most experienced orthopaedic surgeon. The optimal way to treat it has evolved dramatically since the recommendation of the use of a seton in 180226, and is guided by the aetiology of the non-union. Atrophic non-unions where biological factors have driven the failure to heal require adjustment of the biological environment. Equally, hypertrophic non-unions in which mechanical failings have caused the non-union require adjustment of the mechanical environment.

Use of autologous bone graft (ABG) has dominated the way atrophic non-union has been managed over the past century27, owing to its innate capacity to recreate the biological environment of normal bone healing. However, obtaining ABG is not without risks and is associated with donor site morbidity28. Recent research has therefore focused on the component parts of ABG, namely mesenchymal stem cells, growth factors and osteoconductive scaffolds. The addition of a favourable mechanical environment to these three biological factors has resulted in the ‘diamond concept’ being coined to describe the optimum conditions for bone healing29 (Fig. 2).

현재 관리

불유합의 관리는

아무리 경험이 많은 정형외과 의사라도

임상적으로 어려운 과제입니다.

최적의 치료 방법은

180226년 세톤 사용이 권장된 이후 극적으로 발전해 왔으며,

불유합의 원인에 따라 결정됩니다.

생물학적 요인으로 인해 치유되지 않는

위축성 비유합은 생물학적 환경의 조정이 필요합니다.

마찬가지로

기계적 결함으로 인해 불유합이 발생한

비대성 불유합은 기계적 환경의 조정이 필요합니다.

자가 골 이식(ABG)의 사용은

정상적인 골 치유의 생물학적 환경을 재현하는 타고난 능력으로 인해

지난 세기 동안 위축성 불유합을 관리하는 방식이 지배적이었습니다27.

그러나

ABG를 얻는 데 위험이 없는 것은 아니며

기증자 부위 이환율과 관련이 있습니다28.

따라서

최근의 연구는

중간엽 줄기세포, 성장 인자 및 골전도성 스캐폴드와 같은

ABG의 구성 요소에 초점을 맞추고 있습니다.

이 세 가지 생물학적 요인에 유리한 기계적 환경이 더해지면서

뼈 치유를 위한 최적의 조건을 설명하기 위해

'다이아몬드 개념'이 만들어졌습니다29 (그림 2).

Fig. 2:

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The diamond concept of fracture healing describes the three biological prerequisites (stem cells, growth factors and osteoconductive scaffolds) and one mechanical prerequisite (optimal mechanical environment) required for bone healing to occur.

골절 치유에 대한 다이아몬드 개념은 

뼈 치유에 필요한 세 가지 생물학적 전제 조건(줄기세포, 성장 인자, 골전도성 스캐폴드)과 

한 가지 기계적 전제 조건(최적의 기계적 환경)을 설명합니다.

Mesenchymal stem cells

Mesenchymal stem cells (MSCs) are found throughout the adult human body in tissues including bone marrow, peripheral blood, adipose tissue and skin, and possess the two characteristics of any stem cell: (a) the ability to self-renew indefinitely and (b) the ability to differentiate into distinct lineages of mature cells. MSCs have the capacity to differentiate into a number of cell phenotypes, including osteoblasts (bone cells), chondroblasts (cartilage cells) and adipocytes (fat cells). Their differentiation potential and ultimate lineage is determined by mechanical, chemical and hormonal stimuli.

Mechanical stimuli can govern mesenchymal stem cell differentiation through an array of mechanisms, including shear strain, electromagnetic fields, fluid flow and nanodisplacement. Fluid flow has been shown to not only upregulate key genes linked with osteogenesis, but also to increase MSC proliferation30. Piezo-driven nanodisplacement can induce osteoblastogenesis in mesenchymal stem cells31. Hormonal and chemical signals include cytokines and growth factors. Bone morphogenetic protein-4 has been shown to induce MSCs to become bone and articular cartilage precursors32, whereas bone morphogenetic protein-7 is a potent stimulator of MSCs to become bone precursors33.

The ability to control MSCs through external signals to induce osteoblastic differentiation has generated much research interest in their use in non-union treatment. Application of shockwaves convey a mechanical stimulus to MSCs through the delivery of pressure, tensile and shearing forces to the cells. This treatment modality referred to as ‘extra-corporeal shock wave therapy’ (ESWT) has been shown to have promising results on the treatment of non-union. A recent review examining eleven peer-reviewed articles utilising ESWT in the treatment of acute long bone fractures and delayed unions and non-unions demonstrated an average union rate of 76%34. However, only one of the studies was a randomised controlled trial with the remainder being case series illustrating level four evidence, thus being of insufficient quality to be able to make a recommendation. Furthermore, lack of a standardised definition of non-union and variable treatment regimens renders quantitative analysis difficult, and further stringent clinical trials are warranted.

Similarly, use of low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) waves can confer a mechanical stimulus on mesenchymal stem cells, directing them towards an osteoblastic lineage through conversion of the mechanical signal in to an intracellular chemical signal (a concept referred to as ‘mechanotransduction’). Zura et al reported a healing rate of 86.2% on 767 patients with non-unions, in concordance with other studies with smaller cohorts35-37. However, these studies are often confounded by a lack of a control group or exclusion of complicated non-union fractures e.g. with associated infection. Further work is therefore required to clearly establish the therapeutic benefit of LIPUS on non-unions.

중간엽 줄기세포

중간엽 줄기세포(MSC)는

골수, 말초 혈액, 지방 조직 및 피부를 포함한 성인 인체 조직에서 발견되며,

모든 줄기세포의 두 가지 특징인

(a) 무한한 자기 재생 능력과

(b) 성숙 세포의 뚜렷한 계통으로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있습니다.

중간엽줄기세포는

조골세포(뼈 세포), 연골세포, 지방세포 등 다양한 세포 표현형으로

분화할 수 있는 능력을 가지고 있습니다.

이러한 세포의 분화 가능성과 최종 계통은

기계적, 화학적, 호르몬 자극에 의해 결정됩니다.

기계적 자극은

전단 변형, 전자기장, 유체 흐름, 나노 변위 등 다양한 메커니즘을 통해

중간엽 줄기세포 분화를 조절할 수 있습니다.

유체 흐름은

골 형성과 관련된 주요 유전자를 상향 조절할 뿐만 아니라

중간엽 줄기세포의 증식을 증가시키는 것으로 나타났습니다30.

Fluid flow has been shown to not only upregulate key genes linked with osteogenesis, but also to increase MSC proliferation

피에조 구동 나노 변위는

중간엽 줄기세포에서 조골세포 형성을 유도할 수 있습니다31.

Piezo-driven nanodisplacement 

호르몬 및 화학적 신호에는

사이토카인과 성장 인자가 포함됩니다.

골형성 단백질-4는 MSC가 뼈와 관절 연골 전구체가 되도록 유도하는 것으로 나타났으며32,

골형성 단백질-7은 MSC가 뼈 전구체가 되도록 하는 강력한 자극제입니다33.

골아세포 분화를 유도하기 위해

외부 신호를 통해 MSC를 제어하는 능력은 비유합 치료에 사용하는 것에 대한

많은 연구 관심을 불러 일으켰습니다.

충격파를 가하면

세포에 압력, 인장력 및 전단력을 전달하여

MSC에 기계적 자극을 전달할 수 있습니다.

'체외 충격파 치료(ESWT)'라고 하는 이 치료 방식은

비유합 치료에 유망한 결과를 보이는 것으로 나타났습니다.

최근 급성 장골 골절 및 지연된 유합과 비유합 치료에 ESWT를 활용한 11편의 동료 검토 논문을 검토한 결과,

평균 유합률은 76% 34 로 나타났습니다.

그러나 연구 중 한 건만 무작위 대조 시험이었고 나머지는 4단계 근거를 보여주는 증례 시리즈였기 때문에 권장 사항을 제시하기에는 품질이 불충분했습니다. 또한, 비유합 및 다양한 치료 요법에 대한 표준화된 정의가 없어 정량적 분석이 어려우므로 더욱 엄격한 임상시험이 필요합니다.

마찬가지로

저강도 펄스 초음파(LIPUS)를 사용하면

중간엽 줄기세포에 기계적 자극을 주어

기계적 신호를 세포 내 화학 신호로 변환하여

조골세포 계통으로 유도할 수 있습니다('기계전달'이라고 하는 개념).

Zura 등은 소규모 코호트를 대상으로 한 다른 연구와 일치하는 767명의 비유합증 환자에서 86.2%의 치유율을 보고했습니다35-37.

그러나 이러한 연구는 대조군이 부족하거나 감염과 같은 복잡한 비유합 골절이 배제되어 혼란을 야기하는 경우가 많습니다. 따라서 비유합 골절에 대한 LIPUS의 치료 효과를 명확히 입증하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

Growth Factors

Growth factors describe those naturally occurring substances which are capable of stimulating cellular growth and proliferation. They include bone morphogenetic proteins (BMP), transforming growth factor β (TGFβ), vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet derived growth factor (PDGF). Of these, BMPs have been the most intensely studied. First identified in the 1960s as a potent bone inductive agent38, 18 different BMPs have been discovered with two (recombinant human BMP-2 and BMP-7) licensed for commercial use in orthopaedic applications39,40.

BMPs exert their osteogenic action through their interaction with mesenchymal stem cells, binding to surface receptors and subsequently triggering intracellular canonical pathways, the most pertinent being the Smad transcription factor pathway41. Activation of this signalling pathway ultimately leads to upregulation of transcription factors strongly associated with osteoblastic differentiation such as RUNX2 and OSX. It is through activation of these transcription factors that BMPs exert their osteogenic effect, by inducing markers specific to osteoblast differentiation including osteocalcin and osteocalcin.

BMPs have been extensively studied both in vitro and in vivo and have shown great potential in both regenerative medicine fields and for the treatment of bone conditions such as open fractures and non-union39,40,42,43. However, there has also been concern about their side-effect profile, including ectopic bone development, haematomas in soft tissues and resorption around implants44. A recent systematic review examining their clinical effect on bone healing concluded that their osteogenic effect in a clinical setting is inconclusive, and further research utilising better designed, comparative studies is mandated to fully optimise the therapeutic use of BMPS in conditions such as non-union45.

성장 인자

성장 인자는

세포 성장과 증식을 촉진할 수 있는 자연 발생 물질을 말합니다.

여기에는

골 형성 단백질(BMP),

형질 전환 성장 인자 β(TGFβ),

혈관 내피 성장 인자(VEGF),

혈소판 유래 성장 인자(PDGF)가 포함됩니다.

이 중 가장 집중적으로 연구되어 온 것은 BMP입니다. 1960년대에 강력한 골 유도 물질로 처음 확인된 이후38, 18 가지 BMP가 발견되었으며 이중 2 가지(재조합 인간 BMP-2 및 BMP-7)가 정형외과 분야에서 상업적으로 사용하도록 허가되었습니다39,40.

BMP는 중간엽 줄기세포와의 상호작용을 통해 골 형성 작용을 발휘하여 표면 수용체와 결합한 후 세포 내 정식 경로를 촉발하는데, 가장 관련성이 높은 경로로는 Smad 전사인자 경로41 가 있습니다. 이 신호 경로의 활성화는 궁극적으로 조골세포 분화와 밀접한 관련이 있는 RUNX2 및 OSX와 같은 전사인자의 상향 조절로 이어집니다. 이러한 전사인자의 활성화를 통해 BMP는 오스테오칼신과 오스테오칼신 등 조골세포 분화에 특이적인 마커를 유도함으로써 골 형성 효과를 발휘합니다.

BMP는 시험관 및 생체 내에서 광범위하게 연구되어 왔으며 재생 의학 분야와 개방 골절 및 불유합과 같은 뼈 질환의 치료에 큰 잠재력을 보여주었습니다39,40,42,43. 그러나 이소성 골 발생, 연조직의 혈종, 임플란트 주변 흡수 등 부작용 프로필에 대한 우려도 제기되고 있습니다44. 골 치유에 대한 임상적 효과를 조사한 최근의 체계적인 검토에 따르면 임상 환경에서 골 형성 효과는 결정적이지 않으며, 비유합과 같은 조건에서 BMPS의 치료적 사용을 완전히 최적화하려면 더 잘 설계된 비교 연구를 활용한 추가 연구가 필요하다고 결론지었습니다45.

Osteoconductive Scaffolds

Osteoconductive scaffolds provide the physical framework through which osteoinductive agents such as MSCs and GFs can be delivered to the site of the non-union. Scaffolds can derive from naturally occurring bone or from synthetic substitutes. Natural scaffolds can be either autogenic or allogenic, and can be in the form of demineralised matrix, cancellous and cortical, corticocancellous, osteochondral and whole bone segments46. Synthetic scaffolds are typically made from β-tricalcium phosphate, hydroxyapatite or collagen. They have the advantage of avoiding risks of infection, immunogenicity and rejection secondary to their acellular construct, but have the disadvantage of being less osteoconductive than natural constructs.

Rarely will these three biological factors be used in isolation, particularly in the clinical setting. Rather permutations of either two or all three elements are used in either a preclinical or clinical setting to recreate the efficacy of ABG in the treatment of non-union47-49. This has been termed the ‘polytherapy approach’50. Healing rates can be further augmented by the addition of one or more of these biological factors to ABG. Enhancement of ABG with BMP-7 was associated with a success rate of 100% in a series of 45 of long bone non-unions51, whereas in other studies the addition of BMP-7 to ABG was found to be superior at healing non-unions than ABG alone52,53.

골전도성 스캐폴드

골전도성 스캐폴드는 MSC 및 GF와 같은 골유도제를 비유합 부위에 전달할 수 있는 물리적 프레임워크를 제공합니다. 스캐폴드는 자연적으로 발생하는 뼈 또는 합성 대체물에서 파생될 수 있습니다. 천연 스캐폴드는 자가 생성 또는 동종 생성일 수 있으며 탈염 기질, 해면질 및 피질, 피질 세포, 골 연골 및 전체 뼈 세그먼트의 형태일 수 있습니다46. 합성 스캐폴드는 일반적으로 β-트리칼슘 인산염, 하이드록시아파타이트 또는 콜라겐으로 만들어집니다. 이들은 세포 구조로 인한 감염, 면역원성 및 거부 반응의 위험을 피할 수 있다는 장점이 있지만 천연 구조에 비해 골전도성이 떨어진다는 단점이 있습니다.

특히 임상 환경에서는 이 세 가지 생물학적 인자를 단독으로 사용하는 경우는 거의 없습니다. 오히려 전임상 또는 임상 환경에서 두 가지 또는 세 가지 요소의 순열을 사용하여 비유합 치료에서 ABG의 효능을 재현합니다47-49. 이를 '다요법 접근법'이라고합니다50. 이러한 생물학적 인자 중 하나 이상을 ABG에 추가하면 치료율을 더욱 높일 수 있습니다. BMP-7로 ABG를 강화하면 일련의 45건의 긴 뼈 불유합에서 100%의 성공률을 보인 반면51, 다른 연구에서는 ABG에 BMP-7을 추가하면 ABG 단독 치료보다 불유합 치료 효과가 우수한 것으로 밝혀졌습니다52 ,53.

Mechanical Environment

Optimisation of the mechanical environment represents the cornerstone of hypertrophic non-union management, as well as being a key tenet of atrophic non-union healing. Excessive strain generated through inadequate immobilisation or suboptimal fixation is primarily responsible for the formation of hypertrophic non-union. Unwanted movement at the fracture prevents the transformation from fibrous tissue at the fracture site to osseous tissue. Correction of the strain level, either through revision surgery or reimmobilisation, acts to restore mechanical stability. This results in calcification of the fibrous cartilage, which can only then be penetrated by new vessels, allowing bony bridging and remodelling of the non-union site16.

기계적 환경

기계적 환경의 최적화는 비대성 비유합 관리의 초석이자 위축성 비유합 치료의 핵심 원칙입니다. 부적절한 고정 또는 최적이 아닌 고정으로 인해 발생하는 과도한 변형은 주로 비대성 불유합의 원인이 됩니다. 골절 부위의 원치 않는 움직임은 골절 부위의 섬유 조직이 골 조직으로 변하는 것을 방해합니다. 재수술 또는 재고정을 통해 변형 수준을 교정하면 기계적 안정성을 회복하는 역할을 합니다. 그 결과 섬유성 연골이 석회화되어 새로운 혈관이 관통할 수 있게 되어 불유합 부위의 뼈를 연결하고 리모델링할 수 있습니다16.

Future Research Foci and Needs

Mechanotransductive Agents

Despite the advances in the management of non-union that have been borne out of research and technology, there still exists an undefined consensus regarding the optimal management choice for the condition. One of the most exciting and rapidly expanding areas of research to aid bone healing is mechanotransductive technologies. Mechanotransduction describes how an external physical stimulus can induce a biological response at a cellular level. The pathways involved are complex and a more detailed review of the processes can be read elsewhere54. Fundamentally however, detection of local physical forces by specific cell receptors brings about changes in intracellular signalling pathways, ultimately altering the cell’s phenotype and function.

The ability of MSCs to differentiate in a number of cell lineages including osteoblasts has been harnessed by mechanotransductive technologies focussed on bone regeneration. External physical stimuli including hypergravity, shear forces and compressive loading have all been shown to be inducers of MSC differentiation55. Exposure of rat MSCs to a hypergravity environment induced upregulation of osteogenic markers both at protein and gene level, as well as changes to cell morphology and shape suggesting enhancement of the osteogenic differentiation of MSCs56. Application of shear stress by oscillatory fluid flow has been demonstrated to induce commitment of MSCs to an osteogenic lineage in a number of studies30,57,58. The physical forces generated from electromagnetic fields have also been shown to effectively induce osteogenic differentiation of MSCs59-61. Today however, there exists a paucity of studies employing these mechanotransductive technologies in an in vivo model of non-union. Translatability of these promising techniques is critical to better understanding their applicability in a clinical setting for the patient with a debilitating non-union.

향후 연구 초점 및 필요성

기계전달제

연구와 기술을 통해 비유합증 관리가 발전했음에도 불구하고, 이 질환에 대한 최적의 관리 방법에 대한 합의가 아직 이루어지지 않고 있습니다. 뼈 치유를 돕기 위해 가장 흥미롭고 빠르게 확장되고 있는 연구 분야 중 하나는 기계 전달 기술입니다. 기계 전달은 외부의 물리적 자극이 세포 수준에서 어떻게 생물학적 반응을 유도할 수 있는지를 설명합니다. 관련된 경로는 복잡하며 이 과정에 대한 자세한 검토는 다른 곳에서 읽을 수 있습니다54. 그러나 근본적으로 특정 세포 수용체에 의한 국소적인 물리적 힘의 감지는 세포 내 신호 경로에 변화를 가져와 궁극적으로 세포의 표현형과 기능을 변화시킵니다.

조골세포를 포함한 여러 세포 계통에서 분화하는 중간엽줄기세포의 능력은 뼈 재생에 초점을 맞춘 기계 전달 기술에 의해 활용되고 있습니다. 초중력, 전단력 및 압축 하중을 포함한 외부 물리적 자극은 모두 MSC 분화를 유도하는 것으로 나타났습니다55. 쥐의 MSC를 과중력 환경에 노출시키면 단백질 및 유전자 수준에서 골 형성 마커의 상향 조절이 유도되고 세포 형태와 모양이 변화하여 MSC의 골 형성 분화가 향상됨을 시사합니다56. 진동 유체 흐름에 의한 전단 응력의 적용은 여러 연구에서 골 형성 계통에 대한 MSC의 헌신을 유도하는 것으로 입증되었습니다30,57,58. 전자기장에서 발생하는 물리적 힘은 또한 MSC의 골 형성 분화를 효과적으로 유도하는 것으로 나타났습니다59-61. 그러나 현재 이러한 기계적 전달 기술을 비유합의 생체 내 모델에 적용한 연구는 부족합니다. 이러한 유망한 기술의 번역 가능성은 쇠약해진 불유합 환자를 위한 임상 환경에서의 적용 가능성을 더 잘 이해하는 데 매우 중요합니다.

Platelet Rich Plasma

Platelet rich plasma (PrP) is also garnering much attention for its potential bone healing properties. The believed efficacy of PrP derives from the knowledge that platelets are present in the early ‘inflammatory’ stages of fracture healing. Migration of platelets to the fracture site to form the haematoma plug is twinned with the secretion of cytokines including growth factors, haemostatic factors and adhesion molecules, the most relevant being PDGF, VEGF, BMPs, TGF β and insulin-like growth factor (IGF). Furthermore, platelets promote angiogenesis and recruit MSCs62,63. The increased concentration of platelets within PrP is therefore understood to deliver a superadded effect to the bone healing process. Its appeal is further enhanced by the non-invasive method through which it is obtained, taking just a peripheral blood sample from the patient in contrast to the morbidity associated with obtaining a bone marrow aspirate. Animal studies utilising PrP on long bone defect models show promising evidence, with a recent systematic review demonstrating a 100% increase in bone formation on radiographs where PrP was utilised64. However, other systematic reviews have found less convincing results, with quality of evidence being hampered by unspecified platelet concentrations and a paucity of randomised controlled trials65-67.

Furthermore, the clinical characterisation of PrP will always be challenging given the inherent heterogenic nature of samples from individual patients. Many studies also analysed the effect of PrP with an adjuvant therapy such as MSCs and scaffolds, making the case for the efficacy of PrP difficult to delineate. What is clear is a need for a standardised preparation protocol for PrP in conjunction with more robust research trials employing RCTs, in order to better elucidate the capacity to use PrP in a clinical setting for non-union.

혈소판 풍부 혈장

혈소판 풍부 혈장(PrP)은 잠재적인 뼈 치유 효과로 많은 관심을 받고 있습니다. PrP의 효능은 골절 치유의 초기 '염증' 단계에 혈소판이 존재한다는 사실에서 비롯된 것으로 추정됩니다. 혈소판이 골절 부위로 이동하여 혈종 플러그를 형성하는 것은 성장 인자, 지혈 인자 및 접착 분자를 포함한 사이토카인의 분비와 관련이 있으며, 가장 관련성이 높은 것은 PDGF, VEGF, BMP, TGF β 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF)입니다. 또한 혈소판은 혈관 생성을 촉진하고 중간엽줄기세포를 모집합니다62,63. 따라서 PrP 내 혈소판 농도 증가는 뼈 치유 과정에 추가적인 효과를 제공하는 것으로 이해됩니다. 골수 흡인과 관련된 이환율과 달리 환자의 말초 혈액 샘플만 채취하는 비침습적 방법으로 얻을 수 있다는 점도 이 치료의 매력을 더욱 높여줍니다. 긴 골 결손 모델에서 PrP를 활용한 동물 연구는 유망한 증거를 보여주며, 최근 체계적 문헌고찰에 따르면 PrP를 사용한 방사선 사진에서 골 형성이 100% 증가한 것으로 나타났습니다64. 그러나 다른 체계적 문헌고찰에서는 불특정 혈소판 농도 및 무작위 대조 시험의 부족으로 인해 증거의 질이 저하되어 설득력이 떨어지는 결과를 발견했습니다65-67.

또한 개별 환자의 샘플에 내재된 이질적인 특성을 고려할 때 PrP의 임상적 특성화는 항상 어려운 과제입니다. 또한 많은 연구에서 중간엽줄기세포 및 스캐폴드와 같은 보조 요법과 함께 PrP의 효과를 분석했기 때문에 PrP의 효능에 대한 사례를 설명하기 어렵습니다. 분명한 것은 비유합증에 대한 임상 환경에서 PrP를 사용할 수 있는 능력을 더 잘 규명하기 위해 RCT를 사용하는 보다 강력한 연구 시험과 함께 PrP에 대한 표준화된 준비 프로토콜이 필요하다는 것입니다.

Chitosan

Chitosan, derived from the exoskeleton of crustaceans, is a polysaccharide that provides a microenvironment for cell proliferation and extracellular matrix production, as well as possessing osteoinductive characteristics68. Its osteogenic effect is exerted through stimulation of growth factors, differentiation and cell aggregation in the wound, thereby promoting and accelerating the regeneration of bone tissue69. Mesenchymal stem cells treated in vitro with chitosan demonstrate upregulation of osteogenic genes and calcium mineralisation70-72. Chitosan’s appeal is further enhanced by its ability to be delivered in various forms including as a paste or powder, as well as its possession of antimicrobial properties73.

Although no human trials have yet to eval‎uate chitosan as a treatment modality for non-union, a number of animal studies have utilised chitosan either alone or in conjunction with another therapy in models of non-union. A recent systematic review examining pre-clinical therapies to prevent or treat non-union identified chitosan as a promising osteogenic agent74. Four out of six papers that utilised chitosan as a treatment for an animal model of non-union found that chitosan was superior to a control treatment75-78. However, three out of these four papers found that delivery of the chitosan with an adjuvant treatment improved the efficacy of the bone healing above chitosan alone.

The use of chitosan in the clinical sphere is less well documented. Although its bone regenerative properties is gaining favourability in dentistry79, chitosan’s efficacy in fracture non-unions has yet to be ascertained. However, the encouraging results seen in animal studies provide evidence that translatability of its application to clinical trials is warranted.

키토산

갑각류의 외골격에서 추출한 키토산은 세포 증식 및 세포 외 기질 생성을 위한 미세 환경을 제공할 뿐만 아니라 골 유도 특성을 가진 다당류입니다68. 성장 인자의 자극, 분화 및 상처의 세포 응집을 통해 골 형성 효과를 발휘하여 뼈 조직의 재생을 촉진하고 가속화합니다69. 키토산으로 시험관 내에서 처리된 중간엽 줄기세포는 골 형성 유전자의 상향 조절과 칼슘 무기질화를 보여줍니다70-72. 키토산의 매력은 페이스트나 분말 등 다양한 형태로 전달할 수 있는 능력과 항균 특성73 으로 인해 더욱 강화됩니다.

아직 키토산을 비유합증 치료법으로 평가한 인체 임상시험은 없지만, 다수의 동물 연구에서 키토산을 단독으로 또는 다른 치료법과 함께 비유합증 모델에 사용했습니다. 최근 불유합을 예방하거나 치료하기 위한 전임상 요법을 검토한 체계적 문헌고찰에서 키토산이 유망한 골 형성제로 확인되었습니다74. 키토산을 불유합 동물 모델의 치료제로 사용한 6편의 논문 중 4편에서 키토산이 대조군 치료법보다 우수한 것으로 나타났습니다75-78. 그러나 이 4편의 논문 중 3편은 키토산과 보조 치료제를 함께 투여했을 때 키토산 단독 투여보다 뼈 치유 효과가 더 향상되었다는 사실을 발견했습니다.

임상 영역에서 키토산의 사용은 잘 문서화되어 있지 않습니다. 키토산의 뼈 재생 특성이 치과에서 호평을 받고 있지만79, 골절 비유합에 대한 키토산의 효능은 아직 확인되지 않았습니다. 그러나 동물 실험에서 나타난 고무적인 결과는 키토산을 임상 시험에 적용할 수 있다는 증거를 제공합니다.

Conclusion

Bone healing is a complex interplay of a number of factors, all carefully orchestrated through multiple pathways. Healing a fracture non-union represents trying to replicate this bone healing process in its most difficult environment. What is evident from current therapeutic regimens and promising evolving research is that there may never be a single agent that can replace the body’s innate resources. However, a number of current and new therapies demonstrate significant osteogenic capabilities. Harnessing these in the most appropriate manner and twinning them with other agents to replicate the ‘diamond’ concept is likely to yield the most promising therapies. Furthermore, coordination between the research community to ensure treatment modalities are reproducible, validated and comparable gives us the greatest chance of solving the perennially difficult clinical challenge of bone non-union.

결론

뼈 치유는 여러 가지 요인의 복잡한 상호작용으로 이루어지며, 여러 경로를 통해 신중하게 조율됩니다. 불유합 골절을 치료한다는 것은 가장 어려운 환경에서 이러한 뼈의 치유 과정을 재현하는 것을 의미합니다. 현재의 치료 요법과 발전하는 유망한 연구를 통해 분명한 것은 인체의 타고난 자원을 대체할 수 있는 단일 치료제는 존재하지 않을 수 있다는 것입니다. 그러나 많은 현재 및 새로운 치료법이 상당한 골 형성 능력을 입증하고 있습니다. 이를 가장 적절한 방식으로 활용하고 다른 약제와 결합하여 '다이아몬드' 개념을 복제하면 가장 유망한 치료법이 될 가능성이 높습니다. 또한, 연구 커뮤니티 간의 협력을 통해 치료 방식을 재현 가능하고, 검증 가능하며, 비교할 수 있도록 하면 골유합이 되지 않는 골절이라는 고질적으로 어려운 임상 문제를 해결할 수 있는 가장 큰 기회를 얻을 수 있습니다.

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