진화의 숨은 지배자 '미토콘드리아와 노화' 닉 레인 CON....

[문형철]

beyond reason

7. 생명의 시계 : 미토콘드리아와 노화

'대사율이 높은 동물일수록 노화가 빨리 진행되고 암같은 퇴행성 질환에 쉽게 굴복하는 경향이 있음. 그러나 조류는 대사율이 높으면서 수명이 길고 이런 질병에도 잘 걸리지 않음. 이런 예외적인 현상이 나타나는 이유는 조류의 미토콘드리아가 자유라디칼을 적게 누출하기 때문임. 

그렇다면 얼핏보기에도 미토콘드리아와 별로 연관성이 없어 보이는 퇴행성 질환이 어째서 자유라디칼 누출에 영향을 받는 것일까? 역동적이고도 새로운 현상이 서서히 모습을 드러내고 있음. 손상된 미토콘드리아와 핵 사이의 신호는 세포의 운명을 결정하고 아울러 우리의 운명까지 결정함'

Intra- and Intercellular Quality Control Mechanisms of Mitochondria

by Yoshimitsu Kiriyama andHiromi Nochi *

Kagawa School of Pharmaceutical Sciences, Tokushima Bunri University, Shido 1314-1, Sanuki, Kagawa 769-2193, Japan

*

Author to whom correspondence should be addressed.

Cells 2018, 7(1), 1; https://doi.org/10.3390/cells7010001

Received: 30 November 2017 / Revised: 22 December 2017 / Accepted: 23 December 2017 / Published: 26 December 2017

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Abstract

Mitochondria function to generate ATP and also play important roles in cellular homeostasis, signaling, apoptosis, autophagy, and metabolism. The loss of mitochondrial function results in cell death and various types of diseases. Therefore, quality control of mitochondria via intra- and intercellular pathways is crucial. Intracellular quality control consists of biogenesis, fusion and fission, and degradation of mitochondria in the cell, whereas intercellular quality control involves tunneling nanotubes and extracellular vesicles. In this review, we outline the current knowledge on the intra- and intercellular quality control mechanisms of mitochondria.

Keywords: mitochondria; mitophagy; transmitophgy; PGC1; mitofusin; DRP1; MIRO1; CD38

반지의 제왕에 나오는 늙지않는 불사신 '엘프' .. 이는 단지 풍부한 상상력에서 나온 기발한 생각일까? 서구의 세계에서는 노화와 퇴행성질환이 죽음의 원인이라고 보지만 그것이 자연계의 보편적인 현상은 아님. 수천년을 사는 나무들.. 좀더 가까이 앵무새의 수명은 100년이 넘고 알바트로스는 150년이상, 갈매기는 보통 70-80년을 살지만 노화의 징후는 거의 없음. 대사율로 볼때  새들은 '살 수 있는' 것보다 훨씬더 오래 삼. 대사율로 비교하면 우리가 작은 비둘기만큼 살 수 있다면 아프지도 않고 수백년을 너끈히 살 수 있음. 

그런데 왜 그럴 수 없는 것일까? 

..우리가 원숭이와 갈라져 나와 600만년동안 진화해오면서 최대 수명은 20-30세에서 약 120세로 대여섯배 가량 늘어남. . 인류는 호모사피엔스로 진화하면서 우리는 신장과 체중이 증가했고 대사율은 낮아짐. 이 모두는 자연선택이  유전자를 변화시켜 이루어낸 성과임. 

만약 우리 스스로가 이렇게 유전자를 조작한다면 엄청난 비난을 받을 것임. 유전자를 조작해서라도 영원한 생명을 얻고 싶은 허영심을 갖지 않는다하더라도 윤리적으로 납득할 수 있는 한도에서 진화의 교훈을적용하는 것이 많은 이들을 고통스럽게 하는 노년의 퇴행성 질환에 대처하는 최고의 방법임. 

.. 포유류와 조류에서 체질량과 대사율은 상관관계가 있음. 일반적으로 몸집이 큰 종은 대사율이 낮음. 이를테면 쥐의 세포는 사람의 세포에 비해 대사율이 7배 높음. 쥐가 수명이 짧은 것은 우연이 아님. 대사율과 수명의 관계는 초파리와 같은 곤충에서 더욱 명확하게 나타남. 초파리의 경우 주위 온도에 따라 대사율이 결정되므로 온도가 섭씨 10도 증가할때마다 대사율은 약 2배씩 증가함. 이와 함께 초파리의 수명도 한달에서 2주이하로 줄어듬.

몸이 작은만큼 신진대사가 빠른 편으로, 가장 흔하게 볼 수 있는 쥐인 시궁쥐(sewer rat)의 경우 분당 심박수가 300~400회이며 10시간 이상 먹지 않으면 아사하는 것으로 알려져 있다. 카피바라 같은 대형종의 일부가 완전초식인 것을 제외하면 대부분 잡식성이며, 신진대사가 빠른지라 체구에 비해 먹는 양이 상당한 편이다. 보통 하루에 자신의 체중의 20%정도는 기본으로 먹어치우며, 추운 지방처럼 열량을 많이 소모해야 하는 지역의 경우 하루에 자신의 몸무게의 2~3배까지 먹어치우는 경우까지 있을 정도. 가리는 음식도 없이 먹을 수 있는 것은 거의 다 먹는지라 쥐가 새로 유입된 지역에서는 이전까지의 생태계가 파괴되는 경우가 종종 있다

노랑초파리는 초파리과에 속하는 곤충으로, 몸길이는 2~2.5mm이고, 몸빛깔은 황적색이다. 머리는 가슴 폭과 같거나 조금 넓으며, 겹눈은 어두운 적갈색이다. 더듬이는 황갈색을 띤다. 가을에 흔히 볼 수 있다. 유충은 썩은 과일, 된장 등에서 발생한다. 유충은 두 번 탈피한 뒤 번데기가 되는데, 이 때 유충의 껍질이 그대로 줄어들어 번데기 껍질이 된다. 우화한 성충은 약 10시간 안에 짝짓기를 하고, 1~2일 뒤에 알을 낳는다. 한 세대는 섭씨 25도에서 10일, 15도에서 20일을 산다. 

기온변화에 잘 견디는 정온동물인 포유류는 체질량과 대사율과 수명이 상관관계를 나타냄. 덩치가 크고 대사율이 낮은 동물이 더 오래삼. .. 일반적으로 안정시 대사율이 비슷하면(생명의 속도가 비슷하면) 조류가 포유류에 비해 수명이 서너배 더 김. 안정시 대사율이 비슷한 비둘기와 쥐의 수명을 비교하면 비둘기는 35년, 쥐는 3-4년에 불과해 10배 차이가 남. 

인류도 역시 대사율에 비해 살아야 하는 수명보다 더 오래삼. 대사율이 비슷한 다른 포유류와 비교할때 인간도 조류처럼 약 서너배 정도 오래삼. 인간의 수명이 수백년으로 연장될 수 있는 이유가 여기에 있음. 

.. 늘 그렇지는 않지만 보통 노화는 질병과 연관이 있음. 쥐도 우리처럼 비만, 암, 당뇨, 심장병, 실명, 관절염, 뇌졸중, 치매같은 온갖 질환에 시달림. 쥐에게 이런 질병이 발병하는데까지 걸리는 시간은 2-3년임. 

.. 특별한 퇴행성 질환을 겪지 않고도 100년을 넘게 산 노인들은 특정질병보다는 근력이 다해 사망하는 경향이 있음. 

..인간의 노화를 밝히고자 하는 가설은 수백가지나 됨. 

.. 대사율은 미토콘드리아의 호흡연쇄에서 누출되는 자유라디칼의 비율을 알려줌. 많은 포유류에서 자유라디칼의 누출비율은 대사율에 비례하지만 그 관계가 늘 일정하지는 않음. 대사율이 자유라디칼 누출과 일치하지 않는다는 것을 보여주는 예는 수없이 많음. 운동의 역설. 운동의 역설이란 운동선수들이 많은 산소를 소비하지만 오히려 노화는 천천히 진행됨. 

노화의 원인이 미토콘드리아에서 일어나는 자유라디칼 누출때문이라는 설명에는 논란의 여지가 많음. 이설명이 확신을 얻으려면 극복해야 할 모순이 많음. 그 극복은 지금도 계속되고 있음. 

16. 미토콘드리아 노화이론

미토콘드리아 노화이론은 1972년 자유라디칼 연구의 선구자 '데넘 하먼 Denham Haman'이 처음 내놓음. 우리 몸속의 미토콘드리아에서 산소 자유라디칼이 발생하고 이 자유라디칼은 DNA, 단백질, 막지질,탄수화물같은 다양한 세포구성성분을 공격함. 세포가 자유라디칼에 의해 손상을 입으면 대개는 구성성분을 교관하는 것으로 복구되지만 손상의 진원지가 미토콘드리아이면 단순히 항산화제를 이용하는 것만으로는 막아내기 어려움. 하먼은 미토콘드리아에서 누출되는 자유라디칼이 노화속도와 퇴행서질환의 발병을 결정하며 손상을 막거나 복구하는 세포고유의 능력과도 연관이 있다고 주장함.

Free Radical Theory of Aging

D Harman 1

Affiliations expand

• PMID: 1383768
 
• DOI: 10.1016/0921-8734(92)90030-s

Abstract

Free radical reactions are ubiquitous in living things. Studies on the origin and evolution of life provide a reasonable explanation for the prominent presence of this unruly class of chemical reactions. These reactions have been implicated in aging. This phenomenon is the accumulation of changes responsible for the sequential alterations that accompany advancing age and the associated progressive increases in the chance of disease and death. Aging changes are attributed to the environment and disease, and to an inborn process, the aging process. The latter produces aging changes at an exponentially increasing rate with advancing age. Past improvements in general living conditions have decreased the chances for death so that they are now near limiting values in the developed countries. In these countries the intrinsic aging process is the major cause of disease and death after about age 28. The free radical theory of aging postulates that aging changes are caused by free radical reactions. The data supporting this theory indicate that average life expectancy at birth may be increased by 5 or more years, by nutritious low caloric diets supplemented with one or more free radical reaction inhibitors.

Antioxid Redox Signal. 2013 Sep 10; 19(8): 779–787.

doi: 10.1089/ars.2012.5111

PMCID: PMC3749699

PMID: 23841595

The Free Radical Theory of Aging Revisited: The Cell Signaling Disruption Theory of Aging

Jose Viña,* Consuelo Borras, Kheira M. Abdelaziz, Rebeca Garcia-Valles, and Mari Carmen Gomez-Cabrera

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Abstract

Significance: The free radical theory of aging has provided a theoretical framework for an enormous amount of work leading to significant advances in our understanding of aging. Up to the turn of the century, the theory received abundant support from observations coming from fields as far apart as comparative physiology or molecular biology. 

Recent Advances: Work from many laboratories supports the theory, for instance showing that overexpression‎ of antioxidant enzymes results in increases in life-span. But other labs have shown that in some cases, there is an increased oxidative stress and increased longevity. The discovery that free radicals can not only cause molecular damage to cells, but also serve as signals; led to the proposal that they act as modulators of physiological processes. For instance, reactive oxygen species (ROS) stimulate physiological adaptations to physical exercise. 

Critical Issues: A critical blow to the free radical theory of aging came from epidemiological studies showing that antioxidant supplementation did not lower the incidence of many age-associated diseases but, in some cases, increased the risk of death. Moreover, recent molecular evidence has shown that increasing generation of ROS, in some cases, increases longevity. 

Future Directions: Gerontologists interested in free radical biology are at a crossroads and clearly new insights are required to clarify the role of ROS in the process of aging. The hurdles are, no doubt, very high, but the intellectual and practical promise of these studies is of such magnitude that we feel that all efforts will be generously rewarding. Antioxid. Redox Signal. 19, 779–787.

하먼이 주요 논거로 삼은 것은 포유류에서 수명과 대사율의 상관관계임. 그는 미토콘드리아를 생체시계 biological clock이라고 부름. 그의 주장은 대사율이 높아지면 산소 소모량이 많아지고 결국 자유라디칼이 많이 생산된다는 것임. 

'자유라디칼 누출은 피할 수 없는 세포호흡 과정의 부산물이며 호흡연쇄를 따라 이동하는 전자의 흐름과산소분자의 요구가 일치할때 생김. 당연히 이 이론은 전자의 일부가 빠져나와 산소와 곧바로 반응해 해로운 자유라디칼을 형성한다는 방향으로 흐름. 만약 자유라디칼 누출비율이 일정하다면 전체 자유라디칼누출량은 산소 소모량의 비율로 결정됨. 그러므로 대사율이 높은 동물은 자유라디칼을 빨리 생산하므로 수면이 짧고 대사율이 낮은 동물은 자유라디칼을 천천히 생산하므로 수명이 길다는 것'

만약 자유라디칼의 누출이 오직 대사율로만 결정된다면 대사율에 비례해서 종의 수명을 연장시키는 유일한 방법은 항산화제의 도움을 받는 것임. 그러므로 미토콘드리아 노화이론은 장수하는 생물은 체내에 더좋은 항산화제가 들어있다는 예측을 내포하고 있음. .. 항산화제 요법은 30여년 동안 부단히 실패를 거듭해왔지만 지금도 많은 사람들이 이 견해를 지지하고 있음. 

근육검사 : 비타민 C를 하루 3-10g 꾸준히 복용하면 수명연장에 도움이 된다. yes

.. 조류는 대사율에 비해 훨씬 수명이 김. 원래 미토콘드리아 노화이론에 따르면 조류는 항산화제 수치가높아야 하지만 이 역시 사실과 다름. 일반적으로 조류의 항산화제 수치는 포유류에 비해 낮음. 

.. 일반적으로 자유라디칼은 항산화제에 의해 제거되기 때문에 세포손상을 꼭 일으키지는 않지만 미토콘드리아를 손상시키는 것은 확실하며 특히 미토콘드리아의 DNA를 손상시킴. 

미토콘드리아 돌연변이

자유라디칼은 생성장소에서 멀리떨어진 곳에서 보다는 바로 그 장소에서 손상을 일으킴. . 자유라디칼이호흡연쇄에서 빠져나와 근처에 있는 미토콘드리아 DNA를 공격하면 돌연변이가 일어나 미토콘드리아 기능은 서서히 감퇴됨. 미토콘드리아 기능이 약해지면 전체적인 세포의 능률도 서서히 떨어지면서 노화의 특징이 나타남. ... 단백질, 탄수화물, 지질따위가 손상되면 복구가 가능하고 위험하지 않음. 하지만 DNA손상은 다름. 

.. 이론적으로 미토콘드리아 돌연변이는 시간이 흐를수록 축적됨. 그 결과 전체적인 능률도 떨어짐. 그 결과 전체적인 체계의 능률도 떨어짐. 악순환은 오류파국(error catastrophe)을 일으키고 오류파국이 일어나면 세포는 조절력을 잃어버림. 마침내 노화와 죽음이라는 피할 수 없는 결과를 맞음. 

돌연변이가 호흡연쇄 단백질에 영향을 미칠가능성은?

매우 높음. 우리는 13개의 핵심 호흡단백질이 암호화된 미토콘드리아 DNA가 호흡연쇄와 아주 가까이 있다는 사실을 알고 있음. 어떤 자유라디칼도 이 DNA쪽으로 튀어나갈 수 있음. 돌연변이가 일어나는 것은 시간문제임. 그리고 미토콘드리아에 암호화된 단백질이 핵에 암호화된 단백질과 긴밀한 상호작용을 한다는 사실도 알고 있음. 한쪽에서 변화가 일어나면 둘 사이의 긴밀한 관계에 문제가 생기고 호흡연쇄 전체 기능에도 영향을 미침. 

미토콘드리아 DNA는 소각로 옆에 쌓여 있을뿐 아니라 기본적인 방어수단조차 없음. 미토콘드리아 DNA는 히스톤 단백질에 쌓여 보호되고 있지 않기 때문에 손상을 입어 산화되었을때 회복할 수 있는 능력이 별로 없음. 게다가 완충작용을 하는 Noncoding DNA도 없이 유전자가 너무 촘촘하게 배열되어 있기 때문에 어디에서 돌연변이가 일어나든 대재앙을 초래하기 쉬움. 

미토콘드리아 질환

1981년 캠브리지 대학의 프레드 생어와 연구진이 인간 미토콘드리아 유전체의 완벽한 서열을 밝혀 두번째 노벨상을 수상함. 결과는 놀라웠음. 미토콘드리아 질환은 5천명에 한명꼴로 나타날 정도로 흔한데다 아주 기묘하기까지 함. 미토콘드리아 질환은 정상적인 유전법칙을 경멸하듯 괴상한 방식으로 유전되며 멘델의 유전법칙을 따르지 않는 경우도 종종있음. 

Mitochondrial diseases are a group of disorders caused by dysfunctional mitochondria, the organelles that generate energy for the cell. Mitochondria are found in every cell of the human body except red blood cells, and convert the energy of food molecules into the ATP that powers most cell functions.

Mitochondrial diseases take on unique characteristics both because of the way the diseases are often inherited and because mitochondria are so critical to cell function. A subclass of these diseases that have neuromuscular symptoms are sometimes called mitochondrial myopathies.

Abstract

Mitochondrial diseases are a group of genetic disorders that are characterized by defects in oxidative phosphorylation and caused by mutations in genes in the nuclear DNA (nDNA) and mitochondrial DNA (mtDNA) that encode structural mitochondrial proteins or proteins involved in mitochondrial function. 

Mitochondrial diseases are the most common group of inherited metabolic disorders and are among the most common forms of inherited neurological disorders. One of the challenges of mitochondrial diseases is the marked clinical variation seen in patients, which can delay diagnosis. However, advances in next-generation sequencing techniques have substantially improved diagnosis, particularly in children. Establishing a genetic diagnosis allows patients with mitochondrial diseases to have reproductive options, but this is more challenging for women with pathogenetic mtDNA mutations that are strictly maternally inherited. Recent advances in in vitro fertilization techniques, including mitochondrial donation, will offer a better reproductive choice for these women in the future. The treatment of patients with mitochondrial diseases remains a challenge, but guidelines are available to manage the complications of disease. Moreover, an increasing number of therapeutic options are being considered, and with the development of large cohorts of patients and biomarkers, several clinical trials are in progress.

.. 미토콘드리아 질환의 다른 일면은 정상적인 노화와 연관이 있다는 것임. 미토콘드리아 질환은 나이가 들수록 더 발전하는 경향이 있음. 그 이유는 조직과 세포의 대사효율과 연관이 있음. 병의 증세는 기관의수행능력이 특정 한계 이하로 떨어질때만 나타남. ... 나이가 들면서 미토콘드리아가 감소하면 남은 정상미토콘드리아에 대한 에너지 요구량이 증가하고 점차 물질대사 한계에 다다르게 됨. 결국 돌연변이 미토콘드리아 집단에 의한 손상은 점점 더 정체를 드러내고 우리는 늙게 되는 것임. 

노화에 나타나는 미토콘드리아 돌연변이의 역설

1999년 주세포 아타르디(Giuseppe attardi)의 연구에 의하면 '노인조직에서는 조절부위의 돌연변이가 전체 미토콘드리아 DNA의 50%가 넘게 축적되는 반면 젊은사람 조직에서는 거의 나타나지 않음'. 이것으로부터 우리는 특정 유형의 돌연변이가 나이가 들수록 더 많이 축적된다는 사실을 알 수 있음. 

Abstract

Progressive damage to mitochondrial DNA (mtDNA) during life is thought to contribute to aging processes. However, this idea has been difficult to reconcile with the small fraction of mtDNA so far found to be altered. Here, examination of mtDNA revealed high copy point mutations at specific positions in the control region for replication of human fibroblast mtDNA from normal old, but not young, individuals. Furthermore, in longitudinal studies, one or more mutations appeared in an individual only at an advanced age. Some mutations appeared in more than one individual. Most strikingly, a T414G transversion was found, in a generally high proportion (up to 50 percent) of mtDNA molecules, in 8 of 14 individuals above 65 years of age (57 percent) but was absent in 13 younger individuals.

17. 자가조정장치의 소멸

'중요한 점은 조절부위의 돌연변이는 전체 조직이 이어받는 단계로 넘어가는 경우가 많아 돌연변이가 사실상 모든 세포에서 발견된다고 할 수 있음. 이와 달리 미토콘드리아 유전체의 암호부위에서 일어나는 돌연변이는 특정세포에서는 번질 수 있지만 전체 조직에서는 1%가 넘는 경우가 매우 드뭄. . 자유라디칼의 신호전달 작용을 해로운 미토콘드리아 돌연변이를 제거하는 작용과 연관지을 수는 없을까? 가능성이 있으며 이것이 바로 '새로운 미토콘드리아 노화이론의 핵심'이론임.

수명이 긴 동물은 대사율은 높으면서 자유라디칼 누출이 적은 반면 수명이 짧은 동물은 대사율이 높고 자유라디칼의 누출도 많으며 다량의 항산화제가 만들어짐. 

의문

미토콘드리아에서 자유라디칼의 누출을 줄이려면 어떤 비용이 들까? 

왜 쥐는 미토콘드리아에서 자유라디칼 누출을 막아 항산화제 소비가 줄어드는 이익을 보려고 하지 않을까? 도대체 무엇을 잃는 것일까? 

.. 호흡연쇄에서 누출되는 자유라디칼의 비율이 오르내리지 않으면 적절한 호흡복합체의 수가 자동적으로 조절되지 못함. 

자유라디칼 신호체계가 작동하지 않으면 무슨일이 벌어질까? 

미토콘드리아 유전자가 새로운 호흡단백질을 합성하지 못해 자유라디칼이 누출되려면 내막을 구성하는 카르디올리핀과 같은 지질이 산화됨. 카르디올리핀은 5부에서 시토크롬 산화효소와 결합하는 물질로 소개함. 그러므로 카르디올리핀이 산화되면 시토크롬 산화효소가 방출됨. 이어서 호흡연쇄를 따라 흐르던 전자의 흐름이 모두 정지하고 호흡은 멈추게 됨. 지속적인 전자흐름이 사라지면 막전위는 붕괴되고 아포토시스를 일으키는 단백질이 세포로 방출됨. 만약 이런 사건이 미토콘드리아 하나에서만 발생하면 아포토시스는 일어나지 않음. . 다수의 미토콘드리아에서 동시에 아포토시스를 일으키는 물질을 방출하면 전체적으로 한계에 다다른 세포는 아포토시스를 일으킴. 

.. 미토콘드리아 노화이론은 모두 어떻게 되었을까? 이 이론은 사라지지도 사장되지도 않고 다만 그 모습이 바뀜. 노년에 겪는 질환의 특성과 그 질환을 치료하기 위한 의약품 개발을 어떻게 시작해야 할지에 대한 깊은 통찰을 제공함. 

.. 세포가 장기적으로 에너지 결함을 바로잡는 방법은 더 많은 미토콘드리아를 생산해 문제를 해결하려고 하면 결함이 있는 미토콘드리아가 세포에서 우세해지는 경우가 생김. 몇년동안은 손상이 가장 적은 미토콘드리아를 선별해 그 수를 불릴 수 있음. . 미토콘드리아는 에너지 결함이 대단하지 않을때는 계속 분열을 하기도 하고 죽기도함. 죽은 미토콘드리아가 분해되면 그 내용물은 세포에서 재활용됨. 이는 손상된 미토콘드리아가 끊임없이 미토콘드리아 집단에서 제거된다는 것을 의미함. 이런 방법으로 세포는 자신의 결함을 계속 바로잡으면서 수명을 무한히 연장시킬 수 있음. 

우리 뉴런의 나이는 대개 우리 나이와 맞먹음. 뉴런은 교체되는 일이 거의 없으며 오류파국을 맞아 급속도록 기능이 조절력을 잃는다기 보다는 알아차릴 수 없을 정도로 서서히 쇠퇴함. 그러나 젊음을 되돌리는 것은 불가능함. 가장 심각한 미토콘드리아 돌연변이는 세포에서 제거될 수 있지만 그 미토콘드리아를아예 이용하지 않는다면 모를까 원래 기능을 되돌릴 방법은 없음. 

질환과 죽음

세포의 운명은 정상적인 에너지 수요에 대처하는 능력으로 결정되며 에너지 수요는 조직의 대사요구량에따라 다양함. 미토콘드리아 질환을 앓을때 만약 세포가 정상적인 활성을 지니고 있다면 어떤 중대한 미토콘드리아 결함이라도 아포토시스에 의해 순식간에 처리될 것임. ... 대부분의 세포에서는 ATP수치가 특정한계 이하로 떨어지면 가차없이 아포토시스가 일어남. 

.. 만약 죽음에 이르는 세포가 뉴런이나 심장근 세포처럼 어느정도 대체가 되지 않는 세포라면 그 조직은기능적인 세포가 부족해지고 나머지 세포들은 더 큰 긴장상태에 놓이므로 각자의 대사한계에 가까워지게됨. 그러면 사소한 요인이 세포를 한계에 다다르게 해 특별한 질환을 일으킬 수 있음. 다시말해 나이가 들면서 세포가 한계에 가까이 갈수록 다양하고 불규칙한 요소가 세포를 아포토시스의 나락으로 밀어넣기쉽다는 것임. 

.. 중요한 것은 미토콘드리아에서 자유라디칼 노출속도가 느려지기만 하면 모든 노년의 퇴행성 질환은 진행속도가 엄청나게 느려지거나 사라질 수도 있음. 

18. 노화의 치료법

'만약 더 오래살면서 노환으로부터 해방되고 싶다면 미토콘드리아 수를 늘리면 되겠지만 아마 더 정교한자유라디칼 누출탐지장치도 필요할 것임. 이는 골칫거리가 될 수 있으며 의학 연구자들은 분명 머리를 맛대고 이 문제를 연구하게 될 것임. 그러나 조건이 비슷한 다른 포유류에 비해 인간의 수명은 이미 몇배나 더 김. 추론이 옳다면 우리는 안정시 대사율이 비슷한 다른 포유류에 비해  미토콘드리아 수가 더 많아야 함. 여유공간도 많아야 하며 더불어 더 민감한 자유라디칼 탐지장치도 있어야 함. 인간의 경우는 조류와 달리 다른 이유에서 이런 정교한 장치가 가치가 있었을 것임'

노화의 원인은 미토콘드리아에서 누출되는 자유라디칼에서 찾을 수 있음. .. 자유라디칼 수치가 올라가 호흡에 문제가 생겼다는 신호를 보내면 미토콘드리아 유전자의 활성이 적절하게 변화되어 문제를 바로 잡음. 만약 문제를 바로잡지 못해 미토콘드리아 유전자가 호흡을 다시 안정시키지 못하면 자유라디칼이 지나치게 증가해 막지질이 산화되고 결국 막전위는 붕괴됨. 막전위가 붕괴된 미토콘드리아는 사실상 죽음에 이르러 분해됨. 결국 자유라디칼이 손상된 미토콘드리아를 세포에서 제거하는 것임. 이보다 손상이덜한 미토콘드리아는 자신의 자리에서 복제를 계속함. 

이 미묘한 자가교정 과정이 없었다면 미토콘드리아와 세포전체의 작용은 심각하게 위태로웠을 것임. 미토콘드리아  DNA의 돌연변이가 갑자기 증가하면 세포기능은 통제력을 잃고 오류파국을 맞게됨. 반대로 수십년 동안 장수하는 세포에서는 손상된 미토콘드리아가 제거되면 손상되지 않은 미토콘드리아가 그 자리를 대신하면서 자유라디칼의 신호작용이 호흡기능을 적절하게 유지함. 그러나 수명이 긴 세포에서도 손상되지 않은 미토콘드리아가 마침내 다 소진되면 새로운 신호가 다음 단계를 이어받음. 

만약 동시에 너무 많은 미토콘드리아에서 호흡에 문제가 생기면 세포에서는 자유라디칼의 수가 늘어나 정상적인 호흡에 문제가 생겼다는 신호를 핵에 보내게 됨. 이런 산화상태는 핵 유전자의 활성을 여러모로 변화시켜 문제를 바로잡음. 핵 유전자의 활성을 미토콘드리아가 조절한다고 해서 이를 역행반응(retrograde response)라고 함. 세포는 이렇게 스트레스를 견디면서 여러해를 살아가게 될지도 모름. 에너지 생산력은 제한되지만 스트레스가 너무 강하지만 않으면 그럭저럭 지낼 수 있음. 그러나 이런 세포는 작은 스트레스에도 쉽게 위태로워지며 기관의 기능을 어느정도 약화시킴. 대개 이 다음단계로 수많은 노인성 질환의 원인이 되는 만성염증을 일으킴. 

Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015: 482582.

Published online 2015 Oct 25. doi: 10.1155/2015/482582

PMCID: PMC4637108

PMID: 26583058

Mitochondrial Retrograde Signaling: Triggers, Pathways, and Outcomes

Fernanda Marques da Cunha, 1 Nicole Quesada Torelli, 2 and Alicia J. Kowaltowski 2 , *

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Abstract

Mitochondria are essential organelles for eukaryotic homeostasis. Although these organelles possess their own DNA, the vast majority (>99%) of mitochondrial proteins are encoded in the nucleus. This situation makes systems that allow the communication between mitochondria and the nucleus a requirement not only to coordinate mitochondrial protein synthesis during biogenesis but also to communicate eventual mitochondrial malfunctions, triggering compensatory responses in the nucleus. Mitochondria-to-nucleus retrograde signaling has been described in various organisms, albeit with differences in effector pathways, molecules, and outcomes, as discussed in this review.

노화된 기관에서 손상이 많이 진행된 세포는 호흡기능이 쇠퇴하면서 자유라디칼 신호의 작용으로 제거됨. 세포의 ATP수준이 결정적인 한계 이하로 떨어지면 세포는 아포토시스를 감행해 스스로 자취를 감춤. 이러한 방법으로 손상된 세포가 제거되면 노화된 기관이 점차 위축되기도 하지만 동시에 제기능을 하지 못하는 세포를 제거함으로써 최적의 기능을 위해 세포를 선택하는 것이기도 함. 여기에는 만약 자유라디칼이 단지 파괴적인 임무만 담당했다면 불가피하게 일어났을 갑작스러운 붕괴도 없고 연쇄적인 오류파국도 없음. 마찬가지로 처참한 최후를 맞는 괴사를 일으키지 않고 아포토시스를 통해 조용히 세포를 제거하는 것도 조직전체를 염증으로부터 보호하므로 결국 수명을 연장시키게 됨. 

그러므로 대사요구량을 맞추지 못하면 세포는 아포토시스를 일으킴. 세포가 소실될 가능성은 어느정도 기관의 대사요구량과 연관되어 있음. 대사작용이 활발한 뇌, 심장, 골격근같은 경우 아포토시스가 일어나기 쉬움. 아포토시스가 일어나는 정확한 시기는 스트레스의 정도에 따라 결정됨. 아포토시스는 미토콘드리아에 의해 조정되며 이 조정과 연관된 한가지 중요한 요소가 자유라디칼의 축적임. 그 결과 수명이 긴 동물은 생의 후반부에 노화와 연관된 질환을 겪게 되며 수명이 짧은 동물은 그 시기가 조금 더 이름. 

.. 우리에게 필요한 것은 일생동안 자유라디칼 누출비율을 낮게 유지하는 것임. 필요이상의 항산화제는 몸에 해로울 수 있음. 우리 몸은 불필요한 항산화제를 제거함. 항산화제가 민감한 자유라디칼 신호를 교란시킬 가능성이 있음. 

- 근육검사 결과 3-10g 비타민 c를 복용하는 것이 좋다고 결론..

.. 새들은 호흡연쇄의 짝풀림 현상을 이용해 자유라디칼 누출비율을 낮춤. 짝풀림이란 ATP생산과 전자의 흐름을 분리시켜 호흡이 열에너지로 분산되는 현상을 말함. 짝풀림의 막대한 이득은 전자의 흐름을 게속 유지해 자유라디칼 누출을 감소시킨다는데 있음. 자유라디칼 누출을 감소시킨다면 확실히 수명을 연장시킬 가능성이 있음. 다시말해서 한쪽에서는 ATP합성을 계속할 수 있지만 일부 에너지는 열로 흩어짐. 호흡연쇄를 따라 전자가 지속적으로 흐르면 짝풀림이 일어나 자유라디칼의 누출을 막는 것임. ... 짝풀림은 열을 생산함. 조류에서는 짝풀림이 많이 일어나고 열을 더 많이 생산하므로 조류의 체온은 섭씨 39도임. 

.. 호흡연쇄 짝풀림 물질 '디니트로페놀 Dinitrophenol'이 비만치료제로 시험되었지만 고용량에서 독성이있음. 

J Med Toxicol. 2011 Sep; 7(3): 205–212.

Published online 2011 Jul 8. doi: 10.1007/s13181-011-0162-6

PMCID: PMC3550200

PMID: 21739343

2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death

Johann Grundlingh, Paul I. Dargan, Marwa El-Zanfaly, and David M. Wood

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Abstract

2,4-Dinitrophenol (DNP) is reported to cause rapid loss of weight, but unfortunately is associated with an unacceptably high rate of significant adverse effects. DNP is sold mostly over the internet under a number of different names as a weight loss/slimming aid. It causes uncoupling of oxidative phosphorylation; the classic symptom complex associated with toxicity of phenol-based products such as DNP is a combination of hyperthermia, tachycardia, diaphoresis and tachypnoea, eventually leading to death. Fatalities related to exposure to DNP have been reported since the turn of the twentieth century. To date, there have been 62 published deaths in the medical literature attributed to DNP. In this review, we will describe the pattern and pathophysiology of DNP toxicity and summarise the previous fatalities associated with exposure to DNP.

Keywords: Dinitrophenol, Weight loss, Toxicity, Fatality

엑스터시 ecstasy는 짝풀림 물질임. 엑스터시는 짝풀림 물질의 잠재적 위험성을 잘 보여줌. 짝풀림은 열을 발생시키기 때문에 약에 취한 사람 가운데는 등에 물통을 매달고 물을 뿌리며 춤을 추는 사람이 생기기도 함. 그렇다고 이렇게 발생한 열때문에 죽은 사람은 없는 것을 보면 좀더 연구가 필요함. 

흥미롭게 아스피린에도 약한 짝풀림 효과가 있음. 

Plant Physiol. 2004 Jan; 134(1): 492–501.

doi: 10.1104/pp.103.031039

PMCID: PMC316328

PMID: 14684840

Salicylic Acid Is an Uncoupler and Inhibitor of Mitochondrial Electron Transport1

ABSTRACT

The effect of salicylic acid (SA) on respiration and mitochondrial function was examined in tobacco (Nicotiana tabacum) suspension cell cultures in the range of 0.01 to 5 mm. Cells rapidly accumulated SA up to 10-fold of the externally applied concentrations. At the lower concentrations, SA accumulation was transitory. When applied at 0.1 mm or less, SA stimulated respiration of whole cells and isolated mitochondria in the absence of added ADP, indicating uncoupling of respiration. However, at higher concentrations, respiration was severely inhibited. Measurements of ubiquinone redox poise in isolated mitochondria suggested that SA blocked electron flow from the substrate dehydrogenases to the ubiquinone pool. This inhibition could be at least partially reversed by re-isolating the mitochondria. Two active analogs of SA, benzoic acid and acetyl-SA, had the same effect as SA on isolated tobacco mitochondria, whereas the inactive p-hydroxybenzoic acid was without effect at the same concentration. SA induced an increase in Aox protein levels in cell suspensions, and this was correlated with an increase in Aox1 transcript abundance. However, when applied at 0.1 mm, this induction was transient and disappeared as SA levels in the cells declined. SA at 0.1 mm also increased the expression‎ of other SA-responsive genes, and this induction was dependent on active mitochondria. The results indicate that SA is both an uncoupler and an inhibitor of mitochondrial electron transport and suggest that this underlies the induction of some genes by SA. The possible implications of this for the interpretation of SA action in plants are discussed.

.. 운동선수는 보통 사람들 보다 더 많은 산소를 소모하지만 노화가 더 빨리 진행되지 않는다는 역설. 운동은 전자 흐름을 가속시키고 전자 흐름이 빨라지면 복합체 1의 환원상태가 낮아짐. 전자는 다시 복합체1을 빠져나가기 위해 더 빠르게 흐르고 복합체 1은 반응성이 더 적어짐. 이로써 규칙적인 운동이 꼭 자유라디칼 누출속도를 증가시키는 것이 아니며 단련된 운동선수는 실제로 자유라디칼 누출이 적을 수 있는 이유를 설명함. 

조류는 많은 호흡연쇄가 들어있는 미토콘드리아를 많이 가지고 있음. 조류는 잠재적인 작업능력이 높지만 대부분의 시간을 여유롭게 보냄. 분자 수준에서 볼때 복합체 1의 환원상태는 낮고 호흡연쇄로 들어온전자는 넓은 공간을 차지함.

반면 포유류는 미토콘드리아와 호흡연쇄의 수가 적음. 작업량을 감당하기 어려운 상태가 되면 자유라디칼이 세포구조를 파괴할 수 있는 위험이 많음. 

.. 열량을 제한하면 대사율이 떨어지게 함. ... 조류는 더 높이 날기위해 높은 호기성 용량이 요구됨. 조류는 미토콘드리아가 부족하면 비행능력을 아예 잃거나 날아도 잘 날 수 없게 될 것임. ..

.. 만약 더 오래살면서 노환으로부터 해방되고 싶다면 미토콘드리아 수를 늘리면 되겠지만 아마 더 정교한 자유라디칼 누출탐지장치도 필요할 것임. .. 100세 이상의 노인에게 미토콘드리아 생성능력이 우세함. 이 노인들은 보통 사람이 미토콘드리아를 100개 만드는 동안 110개를 만듬. 

근육검사 : 잘 디자인된 저항운동, 유산소 운동은 미토콘드리아 생성능력을 증가시켜 오래살 수 있게 한다 yes!!