운동 모방 약물(exercise mimetics) 최신 논문 탐구

[문형철]

주요 내용 (Abstract)

Exercise mimetics(운동 모방제)는

운동의 치료 효과를 특정적으로 모방하거나 강화하는 신약 후보군입니다.

신체 활동 증가는

알츠하이머병·치매 같은 뇌 질환, 암, 당뇨병, 심혈관 질환 등

다양한 질병의 예방·개선에 효과가 입증됐습니다.

이 리뷰는

운동의 유익한 효과를 일으키는 분자 메커니즘과 신호 경로를 다루며,

특히 뇌 기능 향상과 인지 기능 강화에 초점을 맞춥니다.

중추신경계(CNS) 장애 분야에서

exercise mimetics 개발을 위한

신흥 치료 표적과 전략, 기회, 그리고 도전 과제를 논의합니다.

운동은
전신(whole-body) 효과를 내는 치료제로,
심혈관질환, 당뇨병, 비만, 암 등 주요 질환에 광범위한 치료 잠재력을 가지고 있습니다.

운동을 충분히 하기 어려운 환자들에게
운동 모방제가 특히 유용할 수 있다는 내용입니다.

1. 심혈관질환 (Cardiovascular Disease)

• 운동은 심장·골격근·혈관·혈액에 직접 작용하며, 인슐린 감수성 향상 등에 중요.
• 많은 심혈관 환자가 운동을 제대로 못 하므로, 운동 모방제가 단기적으로도 큰 도움이 될 수 있음.
• 뇌졸중 재발 위험 감소, 신경보호 효과 등 추가적인 뇌혈관 이점도 기대.

2. 당뇨병 (Diabetes)

• 운동 모방제는 인슐린 저항성 개선에 중요한 역할을 함.
• 특히 골격근 AMPK 활성화가 핵심: 지방 조직과 간에서도 운동과 유사한 대사 효과를 나타냄.
• 근육뿐 아니라 전신 대사 개선 효과가 기대됨.

3. 비만 (Obesity)

• 근육에서 분비되는 마이오카인(Myokines), 특히 Irisin이 중요.
  • 백색지방 → 갈색지방 전환 (thermogenesis 촉진)
  • 포도당 항상성 개선
• 운동 모방제는 체중 감량 + 운동 능력 향상을 동시에 가져올 수 있음.
• 생활습관 개선(운동+식이)과 병용 시 장기적인 시너지 효과 기대.

단계별 상세 메커니즘

1. 운동 (Exercise)
   • 운동을 하면 골격근(Skeletal muscle) 에서 PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)가 증가합니다.
   • PGC-1α는 FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5)라는 단백질의 발현을 증가시킵니다. 
2. Irisin의 생성과 순환
   • FNDC5가 절단되어 Irisin이라는 호르몬이 만들어져 혈액으로 방출됩니다.
   • Irisin은 혈액을 통해 온몸으로 퍼집니다.
3. 지방 조직의 Browning (백색지방 → 베이지지방 전환)
   • Irisin이 백색지방(White adipose tissue)에 작용하여 베이지지방(Beige fat) 으로 바뀌는 과정을 촉진합니다.
   • 베이지지방은 갈색지방처럼 UCP1 (Uncoupling Protein 1)이라는 단백질을 많이 발현합니다.
4. UCP1을 통한 열 발생 (Thermogenesis)
   • UCP1은 미토콘드리아 내막에 존재하는 단백질입니다.
   • 정상적으로 미토콘드리아는 ATP(에너지)를 만들 때 양성자(proton) 구배를 이용합니다.
   • UCP1이 활성화되면 이 양성자 구배를 “누설”시켜 ATP 생산을 방해하고, 그 에너지를 열(heat) 로 직접 방출합니다.
   • 결과: 지방이 연소되면서 에너지 소모(Energy dissipation) + 체온 상승이 일어납니다

4. 암 (Cancer)

• 운동은 암 예방 및 치료 보조 효과가 있음 (면역 기능 강화, 종양 형성 억제 등).
• 운동 모방제는 면역 조절과 항종양 효과를 통해 새로운 치료 전략으로 활용 가능.
• 기존 면역요법이나 다약제 요법(polyppharmacology)과 병용 시 상승 효과 기대.

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30567-3

운동은
종양 내부(tumor-intrinsic) 요인 직접 조절 
전신적 요인 상호작용
치료 부작용 완화
항암 치료 효과 증강의
4가지 경로로 암을 제어합니다.

주요 내용

1. 역학적·전임상 근거

• 신체활동은 최소 13종 암 발생 위험을 감소시킴.
• 유방암·대장암·전립선암 재발 위험도 낮춤.
• 동물 모델(쥐)에서 voluntary wheel running 등 운동은 종양 발생·성장·전이를 광범위하게 억제 (B16 melanoma −67%, Lewis lung −58% 등).

2. 운동이 암에 미치는 4가지 주요 기전

1) 종양 내부 효과 (Tumor-intrinsic)

• 종양 성장 속도 감소 (최대 67%).
• 운동 후 혈청(exercise-conditioned serum)으로 암세포 배양 시 증식 10~15% 억제, colony formation 80% 감소.
• Hippo/YAP signaling 억제 (epinephrine 의존적) → 종양 형성·전이 억제.
  
  
  
  2) 전신적·종양 미세환경 효과
  • Myokines (IL-6 등), catecholamines (epinephrine), exosomes 등.
  • 면역 감시(immune surveillance) 강화.
  • 종양 대사(tumor metabolism) 변화.
  • 혈관·염증·호르몬(인슐린, IGF-1, sex hormones) 조절.
    
    
    3) 암 치료 부작용 완화
    • 피로·우울·근력 저하·심폐 기능 저하 개선
      (Table 1: Aerobic vs Resistance training 효과 비교).
      
      4) 항암 치료 효과 증강
      • 운동 + 항암요법 병용 시 시너지 가능성.

3. Table 1 요약 (암 환자 운동 적응 반응)

• 유산소 운동: 심폐 기능·지구력 크게 향상, 피로↓, 염증 마커(CRP)↓.
• 저항 운동: 근력·근육량 크게 향상.
• 공통: 삶의 질(QoL) 향상.

의의와 제언

• 운동은 단순한 “보조요법”이 아니라 종양 생물학(tumor biology)을 직접적으로 조절하는 강력한 생물학적 개입.
• 앞으로는 운동 강도·유형·시기를 개인화하여 암 치료 전략에 통합해야 함.
• 기전 연구를 통해 운동 모방제(exercise mimetics) 개발의 과학적 근거를 제공.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413116300031

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00217-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1535610822002173%3Fshowall%3Dtrue

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00684-1

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03143-y

https://sci-net.xyz/10.1038/s41577-023-00943-0

Sci-Net: The effect of physical exercise on anticancer immunity

The-effect-of-physical-exercise-on-anticancer-immunity 2024 네이처.pdf

3.65MB

Cold Tumor (콜드 종양)

• 의미: 면역세포(특히 T세포)가 거의 침투하지 않은 종양.
• 특징:
  • “면역이 차가운(cold)” 상태 → 면역치료(예: PD-1/PD-L1 억제제)에 잘 반응하지 않음.
  • 종양 미세환경(tumor microenvironment)에 면역세포가 부족.
• 이미지에서 보는 것:
• 왼쪽 “Cold tumour”처럼 면역세포(파란색)가 적고, 운동 등으로 “Hot tumour”로 바뀔 수 있다는 연구 내용.

운동이 직접 영향을 미치는 주요 영역

1. 골격근 (Skeletal muscles)

• 근형성(Myogenesis) ↑
• 근력(Strength) ↑
• 대사(Metabolism) ↑

2. 심혈관계 (Cardiovascular system)

• 혈관신생(Angiogenesis) ↑
• 심장 기능(Cardiac capacity) ↑

3. 뇌 (Brain)

• 성인 신경발생(Adult neurogenesis) ↑
• 시냅스 가소성(Synaptic plasticity) ↑
• 인지 기능 향상(Cognitive enhancement)
• 항우울 효과(Antidepressant effects)

4. 대사 (Metabolism)

• 포도당 대사 개선
• 체지방 및 체중 감소

5. 뼈 (Bones)

• 골형성(Osteogenesis) ↑
• 골강도 증가

6. 면역계 (Immune system)

• 면역 기능 전체적 향상

7. 장·미생물총 (Gastrointestinal system)

• 장내 미생물 균형 개선
• 장 운동성 및 기능 향상

8. 생식계 (Reproductive system)

• 생식력(Fertility) ↑
• 후손의 적합도에 영향을 줄 수 있는 생식세포 후성유전 변화

9. 기타 장기 (간, 비장 등)

운동이 작용하는 주요 메커니즘 (연결선)

• 마이오카인(Myokines)과 순환 인자 → 혈액을 통해 전신으로 전달
• 신경영양인자(Neurotrophins), 신경조절물질 → 특히 뇌에 강력한 영향
• 사이토카인(Cytokines)과 면역 조절물질
• 미생물총 신호 (SCFA 등 단쇄지방산 포함)
• 순환 대사물질(Circulatory metabolites)
• 분자 신호(Molecular signals)

특징

• 모든 장기들이 양방향 화살표로 연결되어 있어, 운동 효과가 서로 증폭되고 상호작용한다는 점을 강조

배경 및 필요성

• 운동은 전신(whole-body) 치료제로 작용하며, 근육뿐 아니라 뇌·심장·대사·면역 등에 광범위한 영향을 줍니다 (Fig. 1 참조).
• 많은 사람들이 운동을 충분히 하지 못하므로 (노인, 환자, 장애인 등), "운동 알약(exercise in a pill)" 개념이 주목받고 있습니다.
• 기존 연구: AMPK·PPARδ 작용제 등 초기 mimetics (예: 2008 Cell 논문)부터 BDNF, myokines(근육에서 분비되는 사이토카인), 신경발생(neurogenesis) 관련 경로까지.

Box 2 요약: Exercise, the microbiome and inflammation (운동, 장내 미생물총, 그리고 염증)

핵심 메시지

운동은
장내 미생물총(gut microbiota)과 면역계를 통해 강력한 항염증 효과를 발휘하며,
이는 운동의 전신적 치료 효과에서 매우 중요한 역할을 합니다.

그러나
과도한 운동은 역효과를 낼 수도 있어,
면역-미생물총-근육 축을 정확히 이해하는 것이
운동 모방제 개발의 핵심 과제입니다.

주요 내용

1. 운동이 장내 미생물총에 미치는 영향
   • 운동은 장 내 항염증 사이토카인(anti-inflammatory cytokines)과 항세포사멸 단백질을 증가시키고, 전염증 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)과 세포사멸 촉진 단백질을 감소시켜 전반적인 장 염증 감소 효과를 냅니다.
   • 무균 마우스(germ-free mice)에 운동한 마우스의 미생물총을 이식하면, 화학적으로 유발된 대장염(colitis)에서 염증 반응이 개선되는 것으로 확인됨.
2. 면역계의 중개 역할
   • 면역계는 운동이 장내 미생물총에 미치는 효과를 주요 조절자로 작용합니다.
   • 최근 미생물총-장-근육 축(microbiota-gut-muscle axis) 가설이 제기됨.
   • 운동 강도, 지속시간, 빈도에 따라 미생물총 반응이 크게 달라지므로 세밀한 고려가 필요.
3. 과도한 운동의 역효과
   • 지나친 강도(strenuous exercise)는 코르티솔·아드레날린 증가 → 장벽 손상(gut barrier damage), 투과성 증가, 염증 악화 가능.
4. 면역 기능 전반에 대한 효과
   • 운동은 면역노화(immunosenescence) 감소 등을 통해 면역 기능을 강화.
   • 근육에서 분비되는 IL-6 (마이오카인으로서)은 면역계에 다양한 영향을 미침 (일부 효과는 염증 촉진처럼 보이지만, 운동 맥락에서는 항염증적으로 작용).
5. 운동 모방제 개발 시 도전과제
   • 면역계가 매우 복잡하고 다중 경로로 작동하므로, 면역 관련 운동 모방제를 최적화하기 어렵다.
   • 면역 기능을 강화하는 약물이 예상치 못한 부작용(side effects)을 일으킬 가능성 있음.
   • 따라서 운동이 면역계를 어떻게 조절하는지에 대한 더 정밀한 이해가 반드시 필요.

한 줄 요약

운동은 장-미생물총-면역 축을 통해 강력한 항염증·면역조절 효과를 내지만,
이 축의 복잡성 때문에 운동 모방제를 개발할 때
면역계 표적화는 큰 도전과제이며 동시에 중요한 기회입니다.

주요 메커니즘 (Fig. 2 중심)

운동은 다음을 통해 뇌 기능을 개선합니다:

• BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ↑ → 시냅스 가소성, 성인 신경발생(hippocampal neurogenesis) 촉진.
• Myokines (irisin 등)와 혈액 인자 → 뇌로 신호 전달.
• 항염증, 대사 개선, 미토콘드리아 기능 강화, 에피제네틱 변화 등.

이 메커니즘을 표적화하면

CNS 질환(알츠하이머, 파킨슨, 우울증, 조현병 등) 치료에 활용 가능합니다.

이 그림은
운동(Physical exercise)이 근육 → 혈액 → 뇌로 이어지는 주요 신호 전달 경로를 체계적으로 정리한 모식도.

특히
인지 기능 향상(Enhance cognition),
신경발생(Neurogenesis),
시냅스 가소성(Synaptic plasticity)을 중심으로 설명합니다.


전체 구조 운동 → Skeletal muscle & Cardiovascular system → Brain (Hippocampus, Cortex 등)
주요 경로 (번호 순서대로)

① Physical exercise (운동 시작)
근육에서 나오는 신호 (Muscle → Blood)

② Myokines (근육 사이토카인)

• IL-6, Irisin (FNDC5), Cathepsin B, IGF-1, KYNA, BDNF 등
  
  ③ Muscle metabolism
  • PGC1α, AMPK-SIRT1, PPARδ 활성화

• ④ Gut microbiome (장-미생물총-뇌 축)
  • 다양성 증가, SCFA(단쇄지방산) 증가 → Microbiota-gut-muscle-brain axis
• ⑤ Extracellular vesicles (세포외 소포)
  • miRNA (miR-486-5p, miR-215-5p 등) 전달

뇌로 전달되는 핵심 신호 및 효과
⑥ Neurotrophic factors (신경영양인자)

• BDNF mRNA ↑, TrkB, MAPK/PI3K/CaMK 등 활성화

⑦ Hypothalamus

• NPY, IL-6 → 기분 향상, 에너지 항상성, 식욕/체중 조절

⑧ VEGF → Angiogenesis (혈관신생)
⑨ Epigenetic targets

• DNMT3B, Histone acetylation 등 후성유전 조절

⑩–⑬ 다양한 경로

• 5-HT (세로토닌), TLX, FOS/AR 등
• Non-coding RNA (miRNA, lncRNA MALAT1 등)

⑪ HPA axis (시상하부-뇌하수체-부신 축) 조절
최종 뇌 효과 (⑭)

• Neurogenesis (신경세포 생성) ↑
• Synaptic plasticity (시냅스 가소성) ↑
• LTP (Long-term potentiation) 강화
• Enhance cognition (인지 기능 향상)
• 항우울 효과, 기분 개선

한 줄 핵심

운동은 근육 마이오카인(Irisin, IL-6 등) + 대사 조절(PGC1α, AMPK) + 장내 미생물총 + 후성유전 조절을 통해 BDNF 중심의 신경영양 신호를 활성화시켜, 뇌의 신경발생·시냅스 강화·인지 기능 향상을 일으킨다는 종합 메커니즘을 보여줍니다.

개발 로드맵 (Fig. 3)

1. 운동 유발 신호 경로(AMPK, PGC-1α, SIRT1, 핵수용체 등) 식별.
2. 선택적 작용제 개발 (근육·뇌 특이적).
3. 안전성·효능 검증 (운동의 다중 효과를 모두 재현하기 어려움).
4. 개인차(유전체·트랜스크립톰) 고려.

Table 1 요약: 운동 모방제(Exercise Mimetics)로 뇌 기능·인지 기능 향상을 위한 치료 표적

이 표는 운동이 뇌에 미치는 효과를 모방할 수 있는 주요 분자 표적들을 체계적으로 정리한 것입니다.
크게 Class(분류) → Target → 약물/조절제 → 유익한 효과 → 잠재적 적응증으로 구성되어 있습니다.


1. Neurotrophic factor (신경영양인자)

• BDNF (뇌 유래)
  • 주요 효과: TrkB/MAPK/PI3K/PLCγ 활성화 → 신경생존·증식·성숙·성장 촉진
  • 적응증: 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴병, PTSD, 우울증 등

2. Neurotransmitters & Neuropeptides

• Glutamate: LTP(장기강화) 강화, Ca²⁺ 항상성 → 기억력 향상
• 5-HT (세로토닌): TPH2, 5-HT3 수용체, SERT → 신경증식·인지 향상
• NPY: 인지 향상, 시냅스 가소성, 항우울 효과

3. Noncoding RNAs (비코딩 RNA)

• miRNAs (miR-129-1-3p, miR-144-5p, miR-708-5p, miR-135a, miR-21 등 다수)
  • 인지 향상, 시냅스 가소성, 신경발생, 세포사멸 억제
• lncRNA MALAT1: 인지·시냅스 가소성 향상

4. Epigenetic targets (후성유전 표적)

• CpG methylation (VEGF promoter), TET1, DNMT3B, Histone H3/H4 acetylation, HDAC inhibitors
• 효과: BDNF 발현 증가, VEGF 발현, 시냅스 가소성 향상
• 세대 간 효과: Global DNA methylation 변화 → 후손 인지 기능 영향

5. VEGF & Angiogenesis (혈관신생 관련)

• VEGF, VEGFR2, Ang2, CD34+ 세포 등
• 효과: 신경발생, 항우울, 신경보호, 시냅스 가소성

6. Muscle metabolism (근육 대사 관련) — 가장 중요한 운동 모방제 표적군

• AMPK: Metformin, AICAR → 인지·신경발생 향상
• PPARδ: GW501516 → 인지·신경발생
• IL-6: 시상하부 작용 → 식욕·체중 조절, 뇌 기능 향상
• Irisin (FNDC5): 체온조절, 포도당 항상성, BDNF 발현, 인지 향상 (알츠하이머에 특히 주목)
• IGF1, Cathepsin B, Lactate, KAT: BDNF 발현 증가, 신경발생, 인지 향상

7. Gut microbiome (장내 미생물총)

• SCFA 생성균 (Roseburia, Faecalibacterium 등), Prebiotics
• 효과: 장 건강, 미생물 다양성 증가, SCFA 증가 → 뇌인지 향상, 알츠하이머 개선

8. Exosomes / Extracellular vesicles

• miR-486-5p, miR-215-5p, miR-151b 등 → BDNF 발현, 시냅스 가소성, 인지 향상

9. 기타 후보 표적

• Androgen (Dihydrotestosterone), TLX, AR
• HPA axis, cGMP pathway, Mitochondrial biogenesis (NURR1, MOTS-c), Glucose uptake (MOTS-c)

한 줄 요약

운동 모방제의 가장 유력한 표적은
BDNF, Irisin, AMPK, PPARδ, miRNA, 후성유전 조절, 장내 미생물총이며,
이들을 통해 신경발생·시냅스 가소성·인지 기능 향상을 목표로 합니다.

특히
Irisin과 AMPK 활성화제가
현재 가장 주목받는 운동 모방제 후보입니다

기회와 도전

• 기회: 운동 불가능 환자 대상 치료, 노화 관련 질환 예방, 인지 향상.
• 도전: 운동은 다중 경로를 동시에 활성화하므로 단일 약물로 완전 재현 어려움. 부작용 최소화, 장기 효과 확인 필요

Fig. 3 요약: 운동 모방제 개발 로드맵 (A roadmap for the development of exercise mimetics)

이 그림은 운동의 치료 효과를 약물로 모방하기 위한 체계적인 개발 과정을 보여주는 흐름도입니다.

전체 개발 로드맵 (왼쪽 → 오른쪽 흐름)

1. Physical exercise (운동) ↓

2. Molecular mediators (후성유전 매개체, RNA, 단백질, 대사물질 등) ↓

3. Cellular mediators (세포 내·세포 간 신호 전달) ↓

4. Systems-level adaptations (내분비, 대사, 생리학적 전신 변화)

실제 약물 개발 단계

• In silico molecular modelling → 컴퓨터를 이용한 분자 모델링 (후보 물질 예측)
• Primary screening of drug libraries → 기존 약물 라이브러리 대규모 1차 스크리닝
• Secondary screening of candidate exercise mimetics → 후보 물질 2차 정밀 스크리닝
• In vivo testing of candidate exercise mimetics in valid preclinical models → 동물 모델(효과적인 전임상 모델)에서 생체 내 효능 검증
• Clinical trials of exercise mimetics → 임상 시험

오른쪽 병렬 경로

• Therapeutic effects (치료 효과)
• Combined environmental and pharmacological interventions (생활환경 개선 + 약물 병용) → preclinical and clinical 단계

핵심 메시지 (Figure Legend)

• 운동의 분자·세포 수준 매개체를 정확히 규명하는 것이 가장 중요합니다.
• “상관관계(correlation)”가 아닌 인과관계(causative involvement)를 증명해야 합니다.
• 운동 모방제의 장점: 운동 + 약물 병용이 가능하여 더 강력한 효과를 낼 수 있음.
• 최종 목표: 다양한 질환(특히 CNS 장애)에 대한 임상 시험 성공

1. nature  
2. nature reviews drug discovery  
3. perspectives  
4. article

• Perspective
• Published: 08 June 2021

Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity

• Carolina Gubert & 
• Anthony J. Hannan 

Nature Reviews Drug Discovery volume 20, pages862–879 (2021)Cite this article

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Abstract

Exercise mimetics are a proposed class of therapeutics that specifically mimic or enhance the therapeutic effects of exercise. Increased physical activity has demonstrated positive effects in preventing and ameliorating a wide range of diseases, including brain disorders such as Alzheimer disease and dementia, cancer, diabetes and cardiovascular disease. This article discusses the molecular mechanisms and signalling pathways associated with the beneficial effects of physical activity, focusing on effects on brain function and cognitive enhancement. Emerging therapeutic targets and strategies for the development of exercise mimetics, particularly in the field of central nervous system disorders, as well as the associated opportunities and challenges, are discussed.