스프라이셀 [다시티닙]부작용 주의사항-항암제는 발암제 증암제 암전이제-

[김형희산야초]

스프라이셀 [다시티닙

처방병기

1) 새로이 진단받은 만성기 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph＋ CML) 성인환자의 치료. 이 약의 효과는 세포학적 반응률과 주요분자학적 반응률에 근거한다.

2) 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기, 가속기, 또는 골수성이나 림프구성 모구성발증기의 만성골수성백혈병(Ph＋ CML) 성인환자의 치료.

3) 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인환자의 치료.

사용상의 주의사항

1. 경고

이 약은 임신부에게 투여되었을 때, 태아에게 상해를 일으킬 수도 있다. 비임상 연구에서, 다사티닙의 치료용량을 투여 받은 사람에서 관찰된 것보다 낮은 혈장농도에서 근골격 기형을 포함한 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 임신한 여성에서 이 약으로 수행한 적절하고 통제된 연구는 없다. 이 약으로 치료를 받고 있는 동안 임신가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성과 임신을 피해야 함을 알려야 한다(‘7. 임부, 수유부 또는 가임여성’ 항 참조)

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2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약을 투여 받고 있는 환자들이 혈소판 기능을 억제하는 약물 또는 항응고제를 처방 받아야 한다면 주의를 기울여야 한다(‘5. 일반적 주의 2) 출혈’ 항 참조).

2) 이 약은 QTc 연장경험이 있거나 가능성이 있는 환자에게 주의하여 투여되어야 한다. 여기에는 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 환자, 선천성 연장 QT 증후군을 가진 환자, 항부정맥약을 복용중인 환자, 또는 QT 연장을 유도할 수 있는 다른 약물을 복용하고 있는 환자, 그리고 축적성 고용량 안트라사이클린 요법을 하고 있는 환자가 포함된다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전에 교정되어야 한다(‘5. 일반적 주의 4) QT간격 연장’ 항 참조).

3) 간장해: 간기능 손상 환자들과 정상 간기능을 가진 건강한 지원자들에서 다사티닙의 약동학을 비교시, 용량표준화된 약동학 파라미터들이 간기능 손상 환자에서 감소되었다. 간기능 손상환자에서 용량조절은 필요치 않았으나, 다사티닙의 대사는 주로 간에서 이루어지므로, 간기능 손상 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다(‘5. 일반적 주의 6) 간장해’ 항 참조).

4) 폐동맥 고혈압: 이 약은 치료 시작 후(1년 이상의 치료를 포함하여) 언제라도 발생할 수 있는 폐동맥 고혈압의 진행 위험을 증가시키기도 한다. 증상은 무호흡증, 피로, 저산소증, 체액저류를 포함한다. 폐동맥 고혈압은 이 약의 복용 중단에 따라 가역적으로 회복될 수 있다. 기저 심폐 질환의 징후와 증상이 있는 환자는 이 약으로 치료 전과 치료 중에 평가하도록 한다. 만약 폐동맥 고혈압이 확진되면, 이 약은 영구 중단되어야 한다.

4. 이상반응

다음의 이상반응은 사용상의 주의사항의 다른 항목에 더욱 자세하게 기술되어 있다.

● 골수억제[용법용량, 5. 일반적 주의]

● 출혈관련반응[5. 일반적 주의]

● 체액저류[5. 일반적 주의]

● QT 연장[5. 일반적 주의]

● 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애, 심근경색증[5. 일반적 주의]

● 폐동맥 고혈압[3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것]

임상연구는 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로 약물의 임상연구에서 관찰된 이상반응 발생율은 다른 약물의 임상연구에서의 발생율과 직접적으로 비교될 수 없고 임상연구가 아닌 실제 사용례에서의 발생율을 반영하지 않을 수 있다

아래 기술된 자료는 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 258명과 이매티닙에 저항성 또는 불내성을보이는 만성골수성백혈병(CML)이나 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ALL) 환자 2182명을 포함한 임상연구에서 이 약에 대한 노출을 반영하고 있다.

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병 환자 대상 최소 36개월의 추적관찰 연구에서, 치료기간의 중앙값은 37개월이었고 1일 평균 투여량 중앙값은 99mg 이었다. 이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성골수성백혈병(CML) 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병(Ph+ ALL)에 대한 임상연구에서, 1520명의 환자들을 최소 2년 동안 추적 관찰하였고 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 662명에 대해 최소 60개월 추적관찰 하였다(초회용량 100mg 1일 1회, 140mg 1일 1회, 50mg 1일 2회, 70mg 1일 2회). 선행 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(CML)환자들 중에 이 약 100mg 1일 1회로 치료한 기간의 중앙값은 37 개월 (범위 1–65개월)이었다.

 이 약 140mg 1일 1회로 치료한 기간의 중앙값은 가속기 만성골수성 백혈병(CML)은 15 개월(범위 0.03–36개월), 골수성 모구성발증기 만성골수성 백혈병(CML)은 3개월(범위0.03–29개월), 림프구성 모구성발증기 만성골수성 백혈병(CML)은 3개월(범위 0.1–10개월)이었다.

이 약을 투여받은 대부분의 환자들이 이상반응을 경험하였다. 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 대상 최소 12개월 추적관찰 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자들의 6%가 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다. 최소 36개월 추적관찰 후 누적된 투약 중단률은 9%였다.

선행 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 환자들 중에 만성기 만성골수성 백혈병 환자 모든 용량에서 15%, 가속기 만성골수성백혈병 환자에서 16%, 골수성 모구성 발증기 만성골수성 백혈병 환자에서 15%, 림프구성 모구성 발증기 만성골수성 백혈병 환자에서 8%, 그리고 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병 환자에서 8%가 2년째에 이상반응으로 인해 이 약 투여를 중단하였다.

 선행 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 최소 60개월 추적관찰 한 용량최적화 시험에서 이상반응으로 투여를 중단한 비율은 100mg 1일 1회로 치료받은 환자에서 18%였다.

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응(10%이상)은 골수억제, 체액저류 (pleural effusion (흉막삼출), superficial localized edema (표재성국소적부종), generalized edema(전신부종)), 설사, 두통, 근골격계통증, 발진, 오심이었다. 흉막삼출은 50명의 환자에서 보고되었다 (표 2참조).

선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 골수억제, 체액저류, 설사, 두통, 호흡곤란, 피부발진, 피로, 오심, 출혈이었다.

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 흉막삼출(4%), 출혈(2%), 울혈성심부전(1%), 폐(동맥) 고혈압(1%), 발열(1%)이었다. 선행 이매티닙요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 환자에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 흉막삼출(11%), 위장관계 출혈(4%), 발열성 호중구감소증(4%), 호흡곤란(3%), 폐렴(3%), 발열(3%), 설사(3%), 감염(2%), 울혈성심부전/심장기능이상(2%), 심낭삼출(1%), 중추신경계 출혈(1%) 이었다.

1) 만성골수성백혈병(CML)

환자의 최소 10%에서 보고된 이상반응(임상검사치 이상 제외)을 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자는 표 2에, 선행 이매티닙요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 환자는 표 3과 4에 기술하였다.

표2. 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상반응(최소 36개월 추적관찰)

	모든 등급		3/4 등급
이상반응	다사티닙 (n=258)	이매티닙 (n=258)	다사티닙 (n=258)	이매티닙 (n=258)
	환자의 %
체액저류	31	44	3	1
흉막삼출	19	<1	2	0
표재성국소적부종	13	37	0	<1
전신부종	3	7	0	0
울혈성심부전/ 심장기능 이상1	2	1	<1	<1
심낭삼출	3	1	1	0
폐동맥 고혈압	2	0	<1	0
폐부종	1	0	0	0
설사	21	22	1	1
두통	13	11	0	0
근육골격계 통증	13	17	0	<1
피부발진2	13	18	0	2
오심	10	24	0	0
피로	9	11	<1	0
근육통	6	12	0	0
출혈3	7	7	1	1
위장관계 출혈	2	1	1	0
기타 출혈4	6	5	0	1
중추신경계출혈	0	<1	0	<1
구토	5	11	0	0
근육경련	5	21	0	<1

1급성심부전, 울혈성 심부전, 심근병, 확장기능부전, 방출분획 감소(ejection fraction decreased), 좌심실부전

2홍반, 다형홍반(erythema multiforme), 발진, 전신성 발진(rash generalized), 황반성발진(rash macular), 구진성발진(rash popular), 농포성발진(rash pustular), 피부박탈(skin exfoliation), 소수포성발진 rash vesicular)

310% 이하로 발생하나 관찰이 필요한 이상반응

4결막출혈(conjunctival hemorrhage), 귀출혈(ear hemorrhage), 반상출혈(ecchymosis), 비출혈(epistaxis), 눈출혈(eye hemorrhage), 잇몸출혈(gingival bleeding), 혈종, 혈뇨, 객혈,복강내혈종(intra-abdominal hematoma), 점상출혈(petechiae), 공막출혈(scleral hemorrhage), 자궁출혈(uterine hemorrhage), 질출혈(vaginal hemorrhage)

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 주요 이상반응(모든 등급)의 누적률은 울혈성 심부전/심장기능 이상(2% 대 2%), 심낭삼출(2% 대 3%), 폐부종(<1% 대 1%), 위장관계 출혈(2% 대 2%), 설사(18% 대 21%), 전신부종(3% 대 3%)를 포함하여 12개월과 36개월 최소 추적관찰 후에 유사하였다. 12개월과 36개월 최소 추적관찰 사이에 상승한 누적 이상반응률(모든 등급)은 전체 체액저류(23% 대 31%), 흉막삼출(12% 대 19%), 표재성(국소적)부종(10% 대 13%)를 포함했다. 이 시험에서 총 9명의 환자(3.5%)가 흉막삼출로 인해 투약 중단하였다.

이상반응	100mg 1일 1회
	만성기 (n=165)
	모든등급	3/4 등급
	환자의 %
체액저류	42	5
표재성국소적부종	21	0
흉막삼출	24	4
전신부종	4	0
심낭삼출	2	1
울혈성심부전/ 심장기능 이상1	0	0
폐부종	0	0
두통	33	1
설사	28	2
피로감	26	4
호흡곤란	24	2
근육골격계 통증	22	2
오심	18	1
피부발진 2	18	2
근육통	13	0
관절통	12	1
감염(박테리아,바이러스, 진균, 비규정)	13	1
복통	12	1
출혈	11	1
위장관계 출혈	2	1
중추신경계출혈	0	0
소양증	10	1
통증	10	1
1 심실성기능부전, 심부전, 울혈성 심부전, 심근병변, 울혈성 심근병변, 확장기능부전, 방출분획 감소(ejection fraction decreased), 그리고 심실부전을 포함 2 약물발진, 홍반, 다형홍반, 홍색증, 박탈성(얇게 벗겨지는) 발진, 전신홍조, 생식기발진, 땀띠(heat rash), 미립종, 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 전신발진, 황반성 발진, 반점-구진성 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 박탈성 피부, 피부자극, 수포성 두드러기, 수포성 발진을 포함

표 3: 선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상반응(최소 60개월 추적관찰)

60개월 최소 추적관찰에서(표 3 참조), 100mg 1일 1회로 치료를 시작한 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 주요 이상 반응(모든 등급)의 누적률은 24개월과 60개월의 최소 추적관찰에서 울혈성 심부전/심장기능 이상, 심낭삼출, 폐부종, 위장관계 출혈은 동일했으며, 설사(27% 대 28%), 전신부종(3% 대 4%)은 유사했다.

24개월과 60개월 최소 추적관찰 사이에 증가된 누적 이상반응률(모든 등급)은 다음을 포함 한다: 전체 체액저류(34% 대 42%), 흉막삼출(18% 대 24%), 표재성(국소적)부종(18% 대 21%). 3등급 또는 4등급 흉막삼출의 누적률은 각각 2% 대 4% 였다.

표 4: 선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 진행된 만성골수성백혈병(CML) 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상반응

이상반응	140mg 1일 1회
	가속기 (n=157)		골수성모구성발증 기 (n=74)		림프구성 모구성 발증기 (n=35)
	모든등급	3/4 등급	모든등급	3/4 등급	모든등급	3/4 등급
	환자의 %
체액저류	35	8	34	7	21	6
표재성국소적부종	18	1	14	0	3	0
흉막삼출	21	7	20	7	21	6
전신부종	1	0	3	0	0	0
심낭삼출	3	1	0	0	0	0
울혈성심부전/심장기능 이상1	0	0	4	0	0	0
폐부종	1	0	4	3	0	0
두통	27	1	18	1	15	3
설사	31	3	20	5	18	0
피로감	19	2	20	1	9	3
호흡곤란	20	3	15	3	3	3
근육골격계 통증	11	0	8	1	0	0
오심	19	1	23	1	21	3
피부발진 2	15	0	16	1	21	0
근육통	7	1	7	1	3	0
관절통	10	0	5	1	0	0
감염(박테리아,바이러스, 진균, 비규정)	10	6	14	7	9	0
출혈	26	8	19	9	24	9
위장관계 출혈	8	6	9	7	9	3
중추신경계출혈	1	1	0	0	3	3
구토	11	1	12	0	15	0
발열	11	2	18	3	6	0
열성호중구감소증	4	4	12	12	12	12
1 심실성기능부전, 심부전, 울혈성 심부전, 심근병변, 울혈성 심근병변, 확장기능부전, 방출분획 감소(ejection fraction decreased), 그리고 심실부전 2 약물발진, 홍반, 다형홍반, 홍색증, 박탈성(얇게 벗겨지는) 발진, 전신홍조, 생식기발진, 땀띠(heat rash), 미립종, 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 전신발진, 황반성 발진, 반점-구진성 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 박탈성 피부, 피부자극, 수포성 두드러기, 수포성 발진을 포함

2) 만성골수성백혈병 임상연구에서 실험실검사 비정상

골수억제는 모든 환자 모집단에서 공통적으로 보고되었다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증, 혈소판감소증, 그리고 빈혈의 발생빈도는 만성기 만성골수성 백혈병 환자에서보다 진행된 만성골수성 백혈병 환자에서 더 높게 나타났다 (표 5,6참조). 골수억제는 기존의 실험실검사 비정상치를 가진 환자뿐만 아니라, 정상적인 실험실검사 기준치를 보였던 환자에서도 보고되었다.

중증의 골수억제를 경험한 환자들은 투여의 일시 중단 또는 용량감소 후 점차 회복되었고, 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 중 2%, 선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 5% 환자에서 처치의 영구중단이 있었다. 3등급 또는 4등급의 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 상승과 3등급 또는 4등급의 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 및 저인산혈증이 모든 단계의 만성골수성백혈병 환자에서 보고되었지만, 골수성 또는 림프구성 모구성 발증기 만성골수성 백혈병 환자에서 그 빈도가 더 높게 보고되었다. 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 상승은 대개 용량감소 또는 투여 일시 중단으로 관리가 되었다. 이 약 치료 중 3등급 또는 4등급의 저칼슘혈증이 발생된 환자들은 칼슘제제를 경구로 복용할 때 자주 회복되었다.

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 보고된 실험실 검사치 이상은 표 5에 기술되었다. 이 환자군에서 생화학적 실험실검사 항목이상을 사유로 이 약의 치료를 중단한 사례는 없었다.

표 5: 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 CTC 3등급/4등급의 임상검사치 비정상(최소 36개월 추적관찰)

	다사티닙(n=258)	이매티닙(n=258)
	환자의 (%)
혈액학적 지표
호중구감소증	24	21
혈소판감소증	19	11
빈혈	12	9
생화학적 지표
저인산염혈증	7	28
저칼륨혈증	0	2
저칼슘혈증	3	2
SGPT(ALT)상승	<1	2
SGOT(AST) 상승	<1	1
빌리루빈 상승	1	0
크레아티닌 상승	1	1
CTC 등급: 호중구감소증 (3등급: 0.5~<1.0 x 109/L, 4등급: 0.5 x 109/L 미만), 혈소판감소증 (3등급: 25~<50 x 109/L, 4등급: 25 x 109/L 미만), 빈혈 (3등급: 65~<80g/L 의 헤모글로빈, 4등급: 65g/L 미만의 헤모글로빈) 크레아티닌 상승 (3등급: 정상상한선의 3배 초과에서 6배까지, 4등급: 정상상한선의 6배 초과) 빌리루빈 상승 (3등급: 정상상한선의 3배 초과에서 10배까지, 4등급: 정상상한선의 10배 초과) SGPT 또는 SGOT 상승 (3등급: 정상상한선의 5배 초과에서 20배까지, 4등급: 정상상한선의 20배 초과) 저칼슘혈증 (3등급: 7.0 미만~6.0mg/dL, 4등급: 6.0mg/dL 미만) 저인산염혈증 (3등급: 2.0 미만~1.0mg/dL, 4등급: 1.0mg/dL 미만) 저칼륨혈증 (3등급: 3.0 미만~2.5 mmol/L 미만, 4등급 <2.5mmol/L 미만).

이 약의 권고 초회용량을 투여받은 선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 만성골수성백혈병(CML) 환자들에서 보고된 임상검사치 비정상은 표 6에 질환단계별로 기술되어 있다.

표6: 선행 이매티닙요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성골수성백혈병 임상연구에서 CTC 3등급/4등급의 임상검사치 비정상

	만성기	진행된 CML
		140 mg 1일 1회
	100 mg 1일1회 (n=165 )	가속기 (n=157)	골수성모구성 발증기 (n=74)	림프구성 모구성 발증기 (n=33)
	환자의 %
혈액학적 지표*
호중구감소증	36	58	77	79
혈소판감소증	24	63	78	85
빈혈	13	47	74	52
생화학적 지표
저인산염혈증	10	13	12	18
저칼륨혈증	2	7	11	15
저칼슘혈증	<1	4	9	12
SGPT(ALT)상승	0	2	5	3
SGOT(AST) 상승	<1	0	4	3
빌리루빈 상승	<1	1	3	6
크레아티닌 상승	0	2	8	0
CTC 등급: 호중구감소증 (3등급: 0.5~<1.0 x 109/L, 4등급: 0.5 x 109/L 미만), 혈소판감소증 (3등급: 25~<50 x 109/L, 4등급: 25 x 109/L 미만), 빈혈 (3등급: 65~<80g/L 의 헤모글로빈, 4등급: 65g/L 미만의 헤모글로빈) 크레아티닌 상승 (3등급: 정상상한선의 3배 초과에서 6배까지, 4등급: 정상상한선의 6배 초과) 빌리루빈 상승 (3등급: 정상상한선의 3배 초과에서 10배까지, 4등급: 정상상한선의 10배 초과) SGPT 또는 SGOT 상승 (3등급: 정상상한선의 5배 초과에서 20배까지, 4등급: 정상상한선의 20배 초과) 저칼슘혈증 (3등급: 7.0 미만~6.0mg/dL, 4등급: 6.0mg/dL 미만) 저인산염혈증 (3등급: 2.0 미만~1.0mg/dL, 4등급: 1.0mg/dL 미만) 저칼륨혈증 (3등급: 3.0 미만~2.5 mmol/L 미만, 4등급 <2.5mmol/L 미만) *만성기 만성골수성백혈병(CML)에서 100mg 1일 1회 복용에 대한 혈액학적 지표는 최소 60개월 추적관찰을 반영한다.

선행 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(CML)환자들 중, 누적 혈구감소증 3등급 또는 4등급은 호중구감소증(36% 대 36%), 혈소판감소증(23% 대 24%), 빈혈(13% 대 13%)을 포함하여 2년과 5년에서 유사하였다.

3) 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)

임상연구에서 총 135명의 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 환자가 이 약으로 치료받았다. 치료기간의 중간값은 3개월(범위 0.03~31개월)이었다. Ph+ALL 환자의 안전성 프로파일은 림프구성 모구성발증기 만성골수성백혈병 환자의 안전성 프로파일과 유사하였다. 가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 흉막삼출(24%), 표면부종(19%)을 포함한 체액저류와 설사(31%), 오심(24%), 구토(16%)를 포함하는 위장관계 이상 등이었다. 출혈(19%), 발열(17%), 발진(16%), 호흡곤란(16%) 또한 자주 보고되었다. 가장 빈번하게 보고되는 중증 이상반응은 흉막삼출(11%), 위장관계 출혈(7%), 발열성 호중구감소증(6%), 감염(5%), 발열(4%), 폐렴(3%), 설사(3%), 오심(2%), 구토(2%), 결장염(2%) 이었다.

4) 임상연구에서 보고된 기타 이상반응

다음의 이상반응이 이 약의 임상연구에서 10% 이상, 1% 이상~10% 미만, 0.1% 이상~1% 미만, 0.1% 미만의 빈도로 보고되었다. 이들 반응은 임상적 연관성을 근거로 포함되었다.

● 위장관계 질환:

1% 이상~10% 미만- 점막염(점막염/구내염 포함), 소화불량, 복부팽만, 변비, 위염, 장염(호중구감소성 장염(neutropenic colitis 포함), 구강 연조직 질환

0.1% 이상~1% 미만– 복수, 연하곤란, 항문열, 상부 위장관계 궤양, 식도염, 췌장염

0.1% 미만 – 단백질손실 위장병(protein-losing gastroenteropathy), 장폐색증

● 전신질환 및 투여부위 상태:

1% 이상~10% 미만– 무력증, 통증, 가슴통증, 추위

0.1% 이상~1% 미만– 불쾌감, 온도불내성(temperature intolerance)

● 피부 및 피하조직 질환:

1% 이상~10% 미만– 소양증, 탈모증, 여드름, 피부건조, 다한증, 두드러기, 피부염(습진 포함)

0.1% 이상~1% 미만– 색소침착, 피부궤양, 수포성 피부, 광과민성 반응, 손톱질환, 급성 발열성 호중구성 피부질환, 지방층염, 홍반성 감각이상 증후군(palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome)

● 호흡기, 흉부, 그리고 종격동 질환:

10% 이상- 기침

1% 이상~10% 미만– 폐침윤, 폐렴, 폐고혈압

0.1% 이상~1% 미만– 천식, 기관지경련

0.1% 미만- 급성호흡곤란증후군

● 신경계 질환:

1% 이상~10% 미만– 신경병증(말초신경병증 포함), 어지럼증, 미각장애, 기면

0.1% 이상~1% 미만- 건망증, 진전, 실신

0.1% 미만– 경련, 뇌혈관사고, 일과성 허혈발작(transient ischemic attack), 시신경염, 7번 신경 마비

● 혈액 및 림프계 질환:

1% 이상~10% 미만– 범혈구감소증,

0.1% 미만- 순적혈구 형성부전증

● 근골격근 및 결합조직 질환:

1% 이상~10% 미만- 근육약화, 근골격 경직, 근육경련

0.1% 이상~1% 미만– 횡문근용해, 건염, 근육염증

● 임상검사:

1% 이상~10% 미만-체중증가, 체중감소

0.1% 이상~1% 미만 –혈중 크레아티닌 인산포스키나제 증가

● 감염 질환:

1% 이상~10% 미만- 폐렴(박테리아, 바이러스, 곰팡이), 상기도감염, 허피스헤르페스 바이러스감염, 소장결장염 감염, 패혈증(치명적인 결과(0.2%) 포함)

● 대사 및 영양 질환:

1% 이상~10% 미만- 식욕부진, 섭식장애, 고요산혈증

0.1%이상~<1% 미만 – 저알부민혈증

● 심장질환:

1% 이상~10% 미만– 부정맥(빈맥 포함), 심계항진

0.1% 이상~1% 미만– 협심증, 심장비대, 심막염, 심실성 부정맥(심실성빈맥 포함), 심근경색

0.1% 미만– 폐심장증, 심근염, 급성 관상동맥증후군

● 안질환:

1% 이상~10% 미만– 시각장애(시력장애, 시야흐림, 시력감소), 안건조

0.1% 이상~1% 미만– 결막염

0.1% 미만-시각장애

● 혈관계 질환:

1% 이상~10% 미만– 홍조, 고혈압

0.1% 이상~1% 미만– 저혈압, 혈전정맥염

0.1% 미만– 망상피반(livedo reticularis)

● 정신질환:

1% 이상~10% 미만– 불면증, 우울증,

0.1% 이상~1% 미만– 불안감, 정서불안정, 혼돈상태, 성욕감소

● 생식계 및 수유 질환:

0.1% 이상~1% 미만– 여성형 유방, 불규칙한 월경

● 외상(injury), 중독, 진행상 합병증:

1% 이상~10% 미만– 타박상

● 귀 및 내이:

1% 이상~10% 미만– 이명,

0.1% 이상~1% 미만– 현기증

● 간담즙 질환:

0.1% 이상~1% 미만– 담즙정체, 담낭염, 간염

● 신장 및 요로기계 질환:

0.1% 이상~1% 미만– 빈뇨, 단백뇨, 신부전

● 양성, 악성, 비특이성 신종양:

0.1% 이상~1% 미만– 종양용해증후군(tumor lysis syndrome)

● 면역계 질환:

0.1% 이상~1% 미만– 과민반응(결절성홍반 포함)

5) 시판 후 조사결과

다음의 부가적인 이상반응은 이 약의 시판 승인 후 사용 중에 발견되었다. 이러한 반응들은 일정치 않은 크기의 군으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 발생 빈도의 예측이나 약물의 노출과 인과 관계를 정립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

- 심장 질환: 심방세동/ 심방조동 (arterial flutter)

- 혈관계 질환: 혈전/ 색전 (폐색전증, 심부정맥혈전증)

- 호흡계질환, 흉부계질환, 종격계질환: 간질성폐질환 (interstitial lung disease), 폐동맥 고혈압

5. 일반적주의

1) 골수억제: 이 약 투여는 중증(NCI CTC 3등급 또는 4등급) 혈소판감소증, 호중구감소증, 그리고 빈혈을 유발할 수 있다. 이들의 발생은 만성기 만성골수성백혈병 환자보다 진행된 만성골수성 백혈병 환자 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병 환자에서 더 빈번하다.

 선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자들을 대상으로 수행한 용량 최적화 임상시험에서, 3,4 등급 골수억제가 다른 용법으로 치료받은 환자들에서보다 100mg 1일 1회로 치료받은 환자들에서 빈도가 더 적게 보고되었다.

전 혈구수검사는 첫 2개월 동안은 주 1회씩, 그리고 이후에는 1개월에 1회씩 또는 임상적으로 필요하다고 볼 때 실시한다. 골수억제는 대개 가역적이며 이 약의 일시적인 투여 중단 또는 용량감소에 의해 관리될 수 있다.

2) 출혈: 사람 피험자에서 혈소판감소증을 유발한 것 이외에, 다사티닙은 실험실적으로 혈소판 기능부전을 초래하였다. 임상연구에서 불치의 경우를 포함한 중증의 중추신경계 출혈은 이 약을 투여 받은 환자의 1%에서 발생되었다.

 치명적인 경우를 포함한 중증의 위장관계 출혈은 환자의 4%에서 발생하였고, 대개 일시적인 투여 중단 및 수혈을 요구하였다. 다른 중증의 출혈은 환자의 2%에서 발생하였다. 대부분의 출혈반응은 중증의 혈소판감소증에 연관된 것이었다.

이 약의 초기 임상연구에서 혈소판 기능 저해제 또는 항응고제를 복용한 환자들의 참여는 배제되었다. 이후의 임상연구들에서 혈소판 수치가 >50,000~75,000/μL이면, 항응고제, 아스피린, 비스테로이드항염증제(NSAIDs)가 이 약과 함께 사용되는 것이 허용되었다. 만약 환자들이 혈소판 기능을 억제하는 약물 또는 항응고제를 처방 받아야 한다면 주의한다.

3) 체액저류: 이 약은 체액저류와 연관되어 있다. 임상연구들에서 심각한 체액저류가 환자의 10%까지 보고되었다. 심각한 복수, 폐부종, 전신부종은 각각 ≤1%의 환자에서 보고되었다. 호흡곤란 또는 마른 기침과 같은 흉막삼출을 시사하는 증상이 발생된 환자들은 흉부 X선 검사를 받아야만 한다. 중증의 흉막삼출은 흉막천자술 및 산소요법을 필요로 할 수도 있다. 체액저류는 전형적으로 이뇨제 또는 단기 스테로이드 요법을 포함한 보조요법치료에 의해 관리되었다.

용량최적화 연구들에서 체액저류는 다른 용법으로 치료받은 환자보다 1일 1회 용법으로 치료받은 환자들에서 빈도가 더 적게 보고되었다.

4) QT 간격 연장: 실험실적 자료는 다사티닙이 심장심실의 재분극(QT 간격)을 연장시킬 잠재성을 가지고 있다는 것을 시사하고 있다. 임상연구에서 이 약으로 치료받은 환자 2440명에서 16명(1%)이 QTc 간격연장을 이상반응으로 경험하였다. 22명의 환자(1%)가 1회의 500msee를 초과하는 QTcF를 경험하였다. 5개 제 2상 단독군 임상연구들에서. 이 약으로 치료된 865명 백혈병(leukemia) 환자들에서 QTcF의 최대 평균 변화값은 7.0–13.4 ms이었다.

 이 약은 QTc 연장경험이 있거나 가능성이 있는 환자에게 주의하여 투여한다. 여기에는 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 환자, 선천성 연장 QT 증후군을 가진 환자, 항부정맥약을 복용중인 환자, 또는 QT 연장을 유도할 수 있는 다른 약물을 복용하고 있는 환자, 그리고 축적성 고용량 안트라사이클린 요법을 하고 있는 환자가 포함된다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전에 교정 한다

5) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애, 심근경색증: 이 약을 복용한 258명의 환자 중 7%에서 1.6%의 심근병증, 울혈성 심부전증, 확장기 기능장애, 심근경색증, 좌심실 기능장애를 포함한 심장관련 이상반응이 보고되었다. 심장기능이상과 유사한 징후나 증상을 가진 환자는 주의하여 관찰하여야 하고 적절히 치료되어야 한다.

6) 신장해: 신기능 손상환자에 대한 이 약의 임상연구는 현재까지 없다. 다사티닙과 대사체들의 4% 이하가 신장으로 배출된다.

7) 간장해: 다사티닙의 약동학에 대한 간기능 손상의 영향이 정상 간기능을 가진 건강한 지원자들과 중등증 간기능손상(Child-Pugh class B)을 가진 환자들 및 중증 간기능 손상(Child-Pugh class C)을 가진 환자들에서 평가되었다.

정상 간기능을 가진 건강한 지원자들과 비교시, 용량표준화된 약동학 파라미터들은 간기능 손상 환자에서 감소되었다. 간기능 손상환자에서 용량조절은 필요치 않았으나, 다사티닙의 대사는 주로 간에서 이루어지므로, 간기능 손상 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다.

8) 환자에게 이 약 1일 용량 100mg에 유당(Lactose monohydrate) 135mg이, 140mg에는 유당 189mg이 포함되어 있음을 알려야 한다.

6. 상호작용

1) 다사티닙 혈장농도를 증가시킬 수 있는 약물

① CYP3A4 저해제: 다사티닙은 CYP3A4의 기질이다. 고형암 환자 18명을 대상으로한 시험에서 이 약 20mg(1일 1회)과 케토코나졸 200mg(1일 2회)이 함께 투여된 경우, 다사티닙의 Cmax와 AUC가 각각 4배, 5배 증가되었다. 이 약과 CYP3A4 저해제의 병용 투여는 다사티닙에 대한 노출을 증가시킬 수 있어 피하여야 한다.

 이 약을 투여 받고 있는 환자에서 만일 강력한 CYP3A4 저해제의 전신적 투여에 의한 사용을 피할 수 없다면, 독성에 대한 면밀한 모니터링과 이 약의 용량감소를 고려해야만 한다(‘용법용량’ 항 참조).

2) 다사티닙 혈장농도를 감소시킬 수 있는 약물

① CYP3A4 유도제: 8일 동안 연속적으로 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜핀 600mg이 저녁에 투여되고 이 약이 오전에 단회투여되었을 때, 다사티닙의 Cmax와 AUC가 각각 81%, 82% 감소하였다. 효소유도 잠재성이 더 낮은 대체약물이 고려되어야 한다. 이 약이 CYP3A4 유도제와 함께 투여되었다면, 이 약의 용량증가를 고려해야 한다(‘용법용량’ 항 참조).

② 제산제: 비임상 자료들은 다사티닙의 용해도가 pH 의존적이라는 것을 보여주고 있다. 24명의 건강한 피험자를 대상으로 수행한 시험에서 30mL aluminum hydroxide/magnesium hydroxide를 이 약 50mg 단회투여 2시간 전에 투여한 경우, 다사티닙의 AUC는 의미있는 변화가 없었다.

하지만 다사티닙의 Cmax는 26% 증가 하였다. 30mL aluminum hydroxide/magnesium hydroxide를 이 약 50mg과 병용투여 하였을 때는 다사티닙 AUC 55% 감소, 다사티닙 Cmax 58% 감소가 관찰되었다. 제산제와 이 약의 동시투여는 피하여야 한다. 만일 제산제 요법이 필요하다면, 제산제는 이 약 투여 최소 2시간 전 또는 2시간 후에 투여되어야 한다.

③ 히스타민2 수용체(H2) 길항제와 수소이온펌프(프로톤펌프) 저해제: H2 길항제 또는 수소이온펌프 저해제(예. 파모티딘이나 오메프라졸)에 의한 장기간 위산분비 억제는 다사티닙 노출을 감소시킬 가능성이 있다. 24명의 건강한 피험자를 대상으로 수행한 시험에서 파모티딘 투여 10시간 후 이 약 50mg의 단회투여는 다사티닙의 AUC와 Cmax를 각각 61%, 63%까지 감소시켰다.

 14명의 건강한 피험자를 대상으로 수행한 임상시험에서, 항정상태 (steady state)에서 오메프라졸 40mg 을 투여 후 22시간 후 이 약 100mg을 단회 투여는 다사티닙의 AUC와 Cmax를 각각 43%, 42% 감소시켰다. 이 약과 H2차단제 또는 수소이온펌프 저해제의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약을 투여받고 있는 환자에서 H2 차단제 또는 수소이온펌프 저해제 대신 제산제를 사용하는 것이 고려되어야 한다. (이 약 복용 후 최소 2시간 이전 이나 이후에 투약)

3) 다사티닙에 의해 혈장농도가 변동될 수 있는 약물들

① CYP3A4 기질: 54명의 건강한 피험자를 대상으로 수행한 단회투여 시험에서, CYP3A4 기질인 심바스타틴을 이 약 100mg 단회투여와 병용투여 하였을 때, 심바스타틴의 Cmax와 AUC는 각각 37%와 20% 증가하였다.

다사티닙은 CYP3A4의 시간의존적인 저해제이다. 따라서, 알펜타닐, 아스테미졸, 테르페나딘, 시사프라이드, 사이클로스포린, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크로리무스 또는 맥각 알칼로이드류(에르고타민, 디히드로에르고타민)과 같은 좁은 치료학적 지수를 가진 CYP3A4 기질들은 이 약 투여 중인 환자에게 신중하게 투여되어야 한다.

7. 임부, 수유부 또는 가임여성

1) 임부: 임신 중 이 약을 복용한 여성으로부터 자연 유산, 태아 및 유아 이상의 시판 후 보고가 있었다. 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 치명적인 위해를 야기할 수 있다. 임신한 여성에서 이 약으로 수행한 적절하고 통제된 연구는 없다. 이 약으로 치료를 받고 있는 동안 임신가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성과 임신을 피해야 함을 알려야 한다.

만일 이 약이 임신 중에 사용되거나 환자가 임신이 되었다면, 환자는 태아에 대한 잠재적인 위해에 대해 인지해야 한다.이 약을 복용하는 남성 환자에서의 정자에 대한 영향은 알려져 있지 않으므로 이 약을 복용하는 임신 가능성이 있는 남성 또는 여성 환자는 적절한 피임법을 사용하여야 한다.비임상 연구에서 다사티닙의 치료용량을 투여 받은 사람에서 관찰된 것보다 낮은 혈장농도에서 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 태자 사망이 랫드에서 발견되었다.

랫드와 토끼 모두에서 시험된 다사티닙의 최저 용량(랫드: 2.5 mg/kg/일 [15 mg/m2/일], 토끼: 0.5 mg/kg/일 [6 mg/m2/일])이 배태자 독성을 야기하였다. 이 용량은 랫드에서는 105 ng·hr/mL (70mg 1일 2회 투여시 여성에서의 인체 AUC 값의 0.3배), 토끼에서는 44 ng·hr/mL (인체 AUC 값의 0.1 배)의 모체 AUC 를 유도하였다. 배태자 독성들은 여러 기관(견갑골, 상완골, 대퇴골, 요골, 늑골, 쇄골)에서 근골격 기형과 골형성 감소(흉골 흉추, 요추, 천추, 앞발 마디뼈, 골반, 설골), 부종, 소간증(microhepatia)을 포함한다.

2) 수유부: 이 약이 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유로 분비가 되고 수유받은 영아에서의 이 약으로부터 중대한 이상약물반응에 대한 잠재성 때문에, 수유부에서 약의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 이 약을 중단할 것인지 결정되어야 한다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약의 새로이 진단된 만성기 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 시험에서 25명(10%)이 65 세 이상이었고 7명 (3%)은 75세 이상이었다. 이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 환자를 대상으로 한 임상연구에서 2182 명 환자 중 547 (25%)이 65세 이상이었고, 105 (5%)은 75세 이상이었다. 고령환자군과 더 젊은 환자군 간의 약물의 효과 차이는 관찰되지 않았다. 65세 이하인 환자들과 비교 시, 65세 이상인 환자들은 독성을 경험할 수 있으므로, 면밀히 관찰되어야 한다.

10. 과량 투여 시의 처치

임상연구들에서 이 약의 과량 투여에 대한 경험은 제한적이다. 1주 동안 1일 280mg의 최고 과량 처치가 두 명의 환자에서 보고되었고, 두 명 모두에게서 심각한 골수억제와 출혈이 발생하였다. 이 약은 심각한 골수억제와 연관이 있으므로 권고용량 이상을 복용한 환자들은 골수억제와 조치된 적절한 보조요법에 대하여 면밀히 관찰되어야 한다.

동물에서 단기간 과량투여는 심장독성과 연관되어 있다. 심장독성의 증거에는 설치류에게 단회 100mg/kg (600mg/m2) 투여 시 심실성 괴사, 판막/심실/심방 출혈 등이 포함되었다. 원숭이에게 단회 10mg/kg (120mg/m2) 투여 시 수축기 혈압과 확장기 혈압이 증가하는 경향이 있었다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 15~30℃의 상온에서 보관하여야 한다.

2) 이 약은 항암제를 위한 적절한 취급과정을 고려하여야 한다. 이에 대한 여러 가이드라인이 발행되었다.

3) 이 약은 주성분을 포함하고 있는 중심 핵과 여기에 약사 또는 임상상 취급자의 노출을 방지하기 위한 필름코팅으로 둘러싸여 있는 부분으로 구성되어 있다. 그러나, 만일 정제가 의도치 않게 부서지거나 깨지면, 약사 또는 임상상 취급자는 1회용 화학요법처치를 위한 장갑을 껴야 한다.

4) 임부는 부서지거나 깨진 정제에 노출을 피하여야 한다.

12. 기타

1) 발암성, 유전독성, 수태능력의 손상

① 발암성: 2년의 발암성 연구에서 랫드는 경구로 0.5, 1, 3 mg/kg/day 다사티닙이 투여되었다. 최고 용량에서 혈장 중 약물 노출(AUC) 정도는 사람에서 하루 두 번 70mg 투여시 노출과 동등한 결과가 나왔다. 다사티닙은 고용량 암컷의 자궁과 자궁 경부에서의 편평세포암종과 유두종의 결합된 발생을, 저용량 수컷에서는 전립선선종의 발생을 통계적으로 유의하게 상승시켰다.

② 유전독성: 다사티닙은 중국햄스터 난소세포에서 대사계 활성과 관계 없이, 염색체변이독성을 나타내었다. 다사티닙은 복귀돌연변이시험(Ames 검사)에서 유전독성을 보이지 않았고, 생체내 랫드 소핵시험에서 유전독성을 보이지 않았다.

③ 수태능력의 손상: 다사티닙의 수컷 및 암컷의 수태능력에 대한 영향은 연구되지 않았다. 그러나, 반복독성 연구결과는 다사티닙이 생식기능과 수태능력을 손상시킬 잠재성을 지적하고 있다. 수컷 동물에서 나타난 손상은 정낭의 크기감소와 분비감소, 미숙전립선, 미숙정낭, 그리고 미숙고환을 포함하고 있다. 다사티닙의 투여는 원숭이에서 자궁염증, 자궁담석화, 그리고 설치류에서 낭종성 난소 및 난소비대증을 초래하였다.

2) 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병에 대한 3상 임상시험에서, 질병이 진행되거나 다사티닙 또는 이매티닙 치료를 중단한 환자의 혈액 샘플로 BCR-ABL 유전자 배열검사가 수행되었다. 다사티닙으로 치료받은 환자들 중에서 T315I, F317I/L, V299L 돌연변이가 관찰되었다.

In vitro 자료에 근거할 때 다사티닙은 T315I 돌연변이에 대해 효과가 있는 것 같지 않아 보인다.