인체질환의 기능의학적 접근법 서론

[문형철]

beyond reason

functional medicine

통합의학

미량원소 치유의학

orthomolecular medicine

어떤 사람에게는 좋은 음식이 어떤 사람에게는 독이 된다

인체의 기능의학적 접근

- 신체는 매우 복잡하고 끊임없는 환경과 상호작용을 하며 여러 형태로 이에 대한 반응을 보임. 호흡, 심장박동 그리고 순환, 대사 등

- 세상의 모든 자극(보이는 자극, 느끼는 자극, 보이지 않는 자극, 느끼지 못하는 자극)에 반응을 유도하고 이렇게 만들어진 생화학적 반응은 계속해서 또 다른 반응을 일으킴. 이것이 바로 인체 연결망(body web)이며 기능의학에서 우리는 인체의 복잡성에 대한 이해를 돕기 위해 연결망 모델(web model)을 사용함. 

- 연결망 모델은 하나의 거대한 불균형이 무수한 기능 및 조직에 영향을 미치는 상황과 비록 거대한 불균형은 아니더라도 중심을 이탈하거나 약간 빗나간 몇가지 경로가 건강상태에 영향을 주기에 충분한 상황을 설명할 수 있음. 연결망은 다방향성, 즉 다수의 요인이 하나의 상태를 만들어 내고 여러가지 상태들은 하나의 기능장애 또는 불균형 체계에 의해서 나타난다는 것을 의미

- 우리는 질병에 대한 하나의 요인을 탐구하고 한가지 약을 통한 치료를 찾는 대신 기능의학을 통해 균형을 잃은 것이 무엇인지 즉 무엇이 건강의 범주를 이루고 있는 생화학적 정보와 에너지, 물리구조 및 감정의 흐름을 이탈하여 연결망을 빗나갔는지를 파악해야 함. 

인슐린 불내성(insensitivity)와 관련된 연결망체계

- 60여년 전 Himsworth 박사는 인슐린 불내성 insulin insensitivity이라는 용어를 사용하여 당뇨병이 인슐린 농도가 낮음으로 인해 발생하는 것이 아니라 인슐린에 대한 세포단계의 불내성(비민감성)때문임을 처음으로 밝힘. 

인슐린 저항성에 대한 정리.. 천천히 다시해야

- 많은 연구들이 인슐린 저항성이 단지 2형 당뇨병 뿐만 아니라 심혈관 질환, 고혈압, 다낭성 난소증후군, 대장암, 유방암까지 그 원인을 설명해주는 생화학적 불균형임을 증명하고 있음. 

인슐린 저항성과 당뇨

인슐린 저항성과 고혈압

인슈린 저항성과 다낭난소증후군

인슐린 저항성과 특정암

- 특히 대장암, 유방암과의 관련성 연구

- 인슐린에 대한 신체의 정상적인 반응을 촉진하는 인자는 매우 다양한 범위에 걸쳐 존재함. 이러한 다양한 증상들과 요인들에서 환자에 대해 통합적인 분석은 연결망과 같은 상호 연결망에 대한 이해로서 가능함. 

- 기능의학 임상의로서 우리는 근원적인 불균형에 대해 이해해야 함.

- 불균형을 초래한 선행요인은 무엇이며, 불균형은 어떻게 촉발되었는가 탐구해야 함. 

organ system 기능 연결망

1) 마음과 정신

2) 구조

3) 위장관 환경

4) 면역과 염증

5) 환경요인(식사, 영양, 운동, 상해)

6) 에너지 생산과 산화스트레스

7) 해독기능

8) 호르몬과 신경전달물질

첫째, 간과 위장관

- 간과 위장관은 문맥순환을 통해 해부학적 연결체계를 공유

- 위장관은 1년에 700kg이상에 달하는 음식물(영양소, 독성물질, 외부항원으로 이루어진 다량의 외부정보)을 받아들이는 기관이고 다양한 기전을 통해 간기능(해독기능)과 전반적인 건강(면역기능) 상태를 변화시킴. 

-  또한 양성 혹은 음성적인 결과를 가져올 수 있는 수백가지 종류의 곰팡이, 박테리아, 기타 미생물 등을 보유한 장기이기도 함.

- 위장관의 다양한 조직과 기관은 소화, 흡수, 배설, 면역방어, 항원추출, 여분의 음식물이나 소화물질의일시적 저장 등 매우 복잡한 기능을 수행함. 

- 점막은 선택적 투과성을 지니며 세포를 통한(transcellular) 혹은 세포주위통로(paracellular)를 통해 영양분과 분자를 받아들임. 

- 항원이나 감염, 염증반응, 알콜 및 소염진통제 등의 독성물질로 인해 점막층이 손상되면 정상 점막이 차단해오던 여러가지 유해한 물질들에 대한 흡수가 증가함. 장내 점막의 선택성은 유해한 물질의 흡수를선택적으로 차단하는 기능을 갖는데 이 물질들이 비정상적으로 다량 흡수되게 되면 염증반응의 한 요인이 되고 간에 존재하는 거대세포(쿠퍼세포)와 전신적 면역체계를 활성화시키며 뇌의 성상세포(astrocyte)와 미세신경교(microglia)를 자극함. 

- 이 가설은 식이 항원인 글루텐에 감작된 환자의 뇌에서 신경학적 후유증과 국소 백질병변의 발생이 확인됨으로써 명백히 입증되었고 이 과정에서 위장관의 손상된 점막을 통해서 들어온 식이항원이 간의 여과작용을 통과하여 전신적인 염증반응을 유도하고 이는 임상적으로 신경학적 질환의 양상으로 표출됨이 밝혀짐. 

- 다른 많은 항원들 역시 전신적인 염증반응을 유도할 수 있음. 

- 위장관에 존재하는 두가지 중요한 물질은 음식항원과 미생물의 대사산물 및 그 부산물이라고 할 수 있는데 주로 그람 음성세균으로 인한 LPS(lipopolysaccharides endotoxin)가 해당됨. 

- 정상적인 점막에서는 이러한 물질의 흡수가 차단되지만 이러한 이물질들은 생리적 파괴를 유도하는 매개체로 작용함. 예를들어 자폐증을 지닌 환자에게서 단핵구가 음식항원(food antigen)과 LPS에 노출되자 염증매개 물질의 생성이 증가하는 것이 확인됨. 또한 LPS는 최근의 임상실험에 의하면 다양한 사이토크롬 p450의 생화학적 전환과정에 중요한 억제인자로 작용하여 약물대사에 장애를 유발하는 것으로 드러남. 

과민성 대장증후군을 가진 환자

- 음식에 대한 과민성과 소장내 세균과증식이 동반됨

- 소장내 LPS 생성 세균의 과증식이 면역체계를 활성화시킴과 동시에 직접적으로 위장관내 가스, 복부팽만 증상을 유도하고 간의 대사물질, 독성물질, 외부항원 등에 대한 여과능력을 감소시켜 환자가 먹은 음식물이 항원-항체반응 염증작용이 되도록 유도함. 

- 이러한 설명은 부분적이라 하더라도 장의 미생물 상태와 장점막 상태를 동시에 개선하고 해독과정에 도움을 줄 수 있는 생화학적, 영양적 임상치료를 하게 되면 효과적으로 증상을 개선시킬 수 있음. 

둘째, 위장관과 면역체계

- 면역체계와 관련하여 위장관 역할을 논할때는 '음식항원, 장내미생물, 그들의 찌거기와 대사산물'을 포함하여 장의 전체적인 면을 고려해야 함. 

- 면역관용에 문제가 발생한 환자, 면역 과민성, 조절불능 환자는 식이항원에 노출되면 음식물 알레르기 문제가 심각하게 발생함. 

- 결막염, 만성부비동염, 비염, 피부염, 간질, 편두통, 고혈압, 관절염증, 그리고 우울증 등 다양한 질환을 발생하고 악화시킴. 

- 위장관내 미생물의 불균형은 생리적 연쇄반응들을 일으키고 전신적으로 생리적인 불균형을 초래하여 다양한 임상증상을 나타냄. 이중 증상이 심각해서 질병으로 명명된 것도 있고 그렇지 않은 것도 있음. 

- 분자유사성(molecular mimicry)의 개념이 지금은 잘 정립되어 있고 인간조직과 구조적으로 유사한 면역성 항원결정기(epitope)를 가진 미생물들에 의한 면역기능이상(특히 자가면역질환)을 이해하는 모델을제공하는 것으로 최근 연구문헌으로부터 결론임. 이러한 맥락으로 klebsiella pneumonia같은 세균불균형과 강직성 척추염, 만성포도막염같은 전신면역 매개염증질환들 사이에 연관성이 있다는 연구가 있음. 

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- 전신 자가면역질환인 wegener's granulomatosis 는 포도상구균에 의해 육안으로 안보이는 기도감염과 분자유사성에 의해 지속적으로 일어나는 것으로 연구 되고 있음. 이러한 세균에 의한 감염제거가 임상증상을 개선하고 항류마티스 약물사용을 줄인다는 연구가 많음. 

셋째, 면역체계와 심혈관 질환

- 면역과 심혈관 질환의 연관성은 '염증'에 있음. 

- 최근 동맥경화증의 병태생리적 원인에서 증상이 없는 염증의 역할은 많은 연구를 통하여 잘 알려져 있음. Hs-CRP의 상승은 겉으로는 건강한 사람에서도 심혈관 질환의 이환율과 사망률이 증가되어 있다는 연구가 많음. 

- 증상이 없는 염증은 잘못된 식사, 수면장애 그리고 비타민 D결핍이 흔한 원인

- 이러한 상황에 따라 다양한 영양/생활습관 교정과 함께 염증의 근본적인 원인들을 치료하는 것이 단순하게 아스피린과 같은 항염제를 장기간 사용하는 것보다 효과적임.

넷째, 위장관, 간 그리고 신경체게

- 장과 간의 상태는 뇌기능에 영향을 줌. 임상적으로 장-뇌 상호연결성의 중요성은 많은 연구에서 지지함. 파킨슨 질환과 자폐증 등이 그 예임. 이러한 신경학적인 상태들과 간-위장관이 연결되어 있다는 연구가 많이 보고되고 있음. 이러한 질병들은 간의 해독기능과 장내 세균불균형을 교정해야 근본적으로 치료될 수 있다는 주장을 뒷받침함. 

- 파킨슨 질환이 한때는 원인불명이라고 했으나 연구에 의하면 '미토콘드리아 기능손상, 생화학적 이물질, 해독과정의 손상, 그리고 독성물질의 노출과 관련된 다양한 원인 질환'이라고 알려짐. 

- 비효과적으로 해독되고 뇌에서 침착되고 미토콘드리이 가능부전과 산화스트레스를 유발하고 도파민 생성신경을 죽게 만드는 농약같은 신경독성물질에 노출에 근거한 질병에 대한 새로운 모델을 생성하는데 이러한 연관성이 필요함. 

- 그래서 파킨슨 질환은 단순하게 부족한 도파민의 공급보다 원인이 되는 독성을 피하고 신경독성 미토콘드리아 독성물질의 신경축적을 예방하기 위해 적절한 해독기능이 정상화되어야 함. 그리고 적절한 영양상태를 유지하고 항산화 능력과 미토콘드리아 가능을 정상회복해야 함. 

- 자폐증 또한 위장관 염증, 영양불균형, 다양한 음식알레르기와 과민성, 간해독 문제 그리고 생화학적 이물질의 축적, 신경독성 그리고 면역독성 효과를 가진 것들과 관련이 있는 다양한 원인의 질환이라는 것이 밝혀지고 있음. 

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THE MICROBIOTA-GUT-BRAIN AXIS.pdf

다섯째, 근골격계, 신경계, 면역계

- 조절되지 않은 면역계(Dysregulated immune system)가 근골격계에 부정적인 영향을 주면 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환들에 기여한다고 연구로 밝혀짐. 

- 이 과정에서 면역계는 실행자 effector이고 관절은 염증과 파괴과정들의 표적 target임. 면역체계(자가면역)으로부터 근골격계(표적기관), 신경계(통증인지)로 상황이 흐르는 모델임. 

- 신경성 염증과 신경 가소성의 현상은 감각신경계의 활동적 효율적 기능을 구체화하였고 오로지 통증을구심적 수동적으로 받아들인다는 감각신경계의 cartesian모델이 더이상 맞지 않는다는 것을 증명해줌. 

여섯째, 피에조 전기

- lipiski 문헌리뷰는 많은 생물학적 체계에 존재하는 피에조 전기가 이론적으로 '세포영양, 부분적 pH, 효소활성과 억제, 내부와 외부 세포거대분자들의 적응, 세포들의 이동과 분화활동, 세모막 투과수축성 그리고 에너지 전이를 조절'할지도 모른다고 제안함. 

- 이러한 개념들과 가능성들을 고려하여 우리는 마사지, 도수, 운동, 요가, 스트레칭, 기공 등 기계적 자극과 침술, 명상, 기도와 같은 자극이 생화학적 생리적 효과를 통해 임상증상을 개선시킬 수 있을지에 대해 그럴듯하게 설명할 수 있게 됨.

- 통합적 모델은 비생화학적 생리기전에 의해 매개될지 모르는 뜸, 침술 그리고 기치료의 효과들을 설명하는데 도움이 됨. 

세포내부와 세포외부의 소통

- 항상성

- 신호의 인식과 그에 대한 반응의 견지에서 항상성의 개념을 설명하기 위해 세포간의 소통방법 중 산화환원반응과 에너지 감지라는 두가지 방법에 대하여 다룸

- 다세포 생물에서 세포사이의 소통은 다양한 거리를 두고 일어남. 자가분비 신호(autocrine)는 세포내 환경을 감시하기 위해 사용되며 주변분비(paracrine) 신호는 인접한 세포들 간에 일어남. 마지막으로 내분비(endocrine)신호는 내분비 샘에서 만들어져 전신을 이동함. 

- 신호의 종류에 관계없이 기초적인 분자적 기전은 유지됨. 단백질 수용체는 리간드라고 하는 특정분자와 만나 형태변화를 일으켜서 생화학적 활성을 가짐. 

- ligand(primary messenger) + receptor = receptor-ligand binding

  signal transduction

  cellular response

  protein synthesis - changes in gene expression‎

신호전달

- 신호전달의 중심에는 환경에 따라 변화하는 세포수용체가 있음. 

- 일반적으로 3종류의 세포수용체가 존재함. 

- 모든 수용체의 조건은 특정한 리간드와 결합하여 신호전달 역할을 한다는 것. 

1) 수용체 티로신 인산화효소(receptor tyrosine kinese RTKs)

- 네가지 기본특징을 공유하는 수용체 단백질의 종류임. 이는 막관통 단백질. 세포외부에 결합부위를 가지고 있어 특정 리간드를 인식할 수 있음.

- 인슐린 수용체는 인슐린에만 결합하고 이 결합은 일련의 생화학적 반응을 일으켜 근육과 지방에서 상승된 혈당을 조절함. 

- 리간드(인슐린)가 수용체에 결합하면 구조적 변화가 일어나며 세포막 내에 위치한 티로신 인산화효소 부위가 활성화됨. 

2) G단백질 연결 수용체(G protein coupled receptor, GPCRs)

- 세포막을 구성하는 단백질로 세포외부의 신호를 세포내부로 전송함. 

- 글루카곤, 프로락틴과 같은 펩타이드 호르몬의 효과가 GPCRs에 의해 매개됨. 

MAPK

- 미토겐, 성장인자 및 염증 사이토카인을 포함한 다양한 기타 자극인자들은 세포막 수용체에 결합하여 MAPK 경로를 활성화시킴. 

- 인산화효소의 연속적인 활성화는 결국 종결점의 MAPKs, ERK, JNK, p38의 활성화로 이어지고 이는 세포핵으로 이동하여 세포분열이나 세포자멸사에 관여하는 전사프로그램을 활성화시킴. 

3) 핵호르몬 수용체 초가족(nuclear hormone receptor superfamily)

- 이 그룹은 세포 기질내에 존재하며 일반적으로 친지질성인 리간드와 결합하야 세포핵안으로 들어감. 핵안에서 이 단백질은 특정한 유전자의 부위에 결합하여 전사를 시작하거나 강화시킴. 

- 이러한 리간드로는 '코티졸, 에스트라디올, 테스토스테론, 타이록신과 같은 호르몬과 레티노인산이나 비타민 D3와 같은 비타민' 등이 있음.

Homing and functional role of endothelial progenitor cells (EPCs) in post-cerebral ischemia.

EPCs migrate from the bone marrow via blood vessels to sites of tissue injury and ischemia. Stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) and its receptor CXCR4 are critical mediators for ischemia-specific recruitment of circulating EPCs. Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression‎ precedes neovascularization after cerebral ischemia. Early EPCs secrete mainly proangiogenic cytokines including VEGF, placental growth factor, transforming growth factor-β, thrombopoietin, hepatocyte growth factor, fibroblast growth factor, macrophage migration inhibitory factor, macrophage colony stimulating factor, interleukin-8, as well as a few antiangiogenic cytokines, and also neurotrophic and neuroregulatory cytokines including brain-derived neurotrophic factor.

60조개의 세포

274종류의 세포

51개의 기관

서로 어떻게 신호를 전달하는가?