|
면역억제제의 종류와 작용기전
면역억제제의 종류
I. 스테로이드(Glucocorticoids : 글루코코르티코이드)
1.
[성분명] : Prednisolone (프레드니솔론) 2. [성분명] : 메틸프레드니솔론 (Methylprednisolone)
[제품명-(제약회사)] : Methylon (메치론)-근화제약
3. [성분명] : 데플라자코트 (Deflazacort)
[제품명-(제약회사)] : Calcot (캘코트)-한독약품
Prandin (프란딘)-건일제약
II. 칼시뉴린(Calcineurine)억제제
1. [성분명] : Cyclosporine A (사이클로스포린 A)
- Microemulsion cyclosporine (마이크로에멀션 사이클로슬포린)
[제품명-(제약회사)] : Sandimmun Neoral (산디문 뉴오랄)-Novartis (노바티스)
Cipol-N (사이폴-엔)-종근당
- Cyclosporine (사이클로스포린)
[제품명-(제약회사)] : Implanta (임프란타)-한미약품
2. [성분명] : Tacrolimus (타크로리무스)
[제품명-(제약회사)] : Prograf (FK506, 프로그랍)-Astellas (아스텔라스)
Advagraf (MR4, 아드바그랍)-Astellas (아스텔라스)
Tacrobell (타크로벨)-종근당
Tarimus (타리무스)-한미약품
III. 항대사제(Anti-metabolites)
1.[성분명] : Mycophenolic acid, MPA (마이코페놀릭 애시드)
- Mycophenolate mofetil (MMF, 마이코페놀레이트 모페틸)
[제품명-(제약회사)] :Cellcept (셀셉트)-Roche (로슈)
My-rept (마이렙트)-종근당
Mycocept (마이코셉트)-보령제약
Myconol (마이코놀) - 한미약품
Immucept (이뮤셉트) - 광동제약
- Mycophenolate sodium (MPS, 마이코페놀레이트 나트륨)
[제품명-(제약회사)] : Myfortic (마이폴틱)-Novartis (노바티스)
2.[성분명] : Azathioprine (아자티오프린)
[제품명-(제약회사)] : Imuran (이뮤란)-삼일제약(제조회사: GlaxoSmithKline)
Azaprine (아자프린)-United Pharm(유나이티드제약)
Immuthera (이무테라)-셀트리온제약
3.[성분명] : Mizoribine (미조리빈)
[제품명-(제약회사)] : Bredinin (브레디닌)-종근당(제조회사: Asahi Kasei)
IV. mTOR 억제제
1.[성분명] : Sirolimus (시롤리무스)
[제품명-(제약회사)] : Rapamune (라파뮨)-Wyeth (와이어스)
2.[성분명] : Everolimus (에베로리무스)
[제품명-(제약회사)] : Certican (써티칸)-Novartis (노바티스)
Ⅴ. Antibodies
1.다중클론 항체(Polyclonal antibodies)
[성분명] : ATG (antithymocyte globulin, 항흉선세포글로불린)
[제품명-(제약회사)] : Thymoglobulin (치모글로불린)-Genzyme (젠자임)
ATGAM (아트감)-Pfizer (파이자)
[성분명] : ALG (antilymphocyte globulin, 항림프구 글로불린) ×
2. 단일클론 항체(Monoclonal antibodies)
[성분명] : Anti-CD25 monoclonal antibody (Basiliximab : 바실릭시맙)
[제품명-(제약회사)] : Simulect SDV (씨뮬렉트)-Novartis (노바티스)
[성분명] : Anti-CD25 antibody (Daclizumab : 다클리주맙)
[제품명-(제약회사)] : Zenapax (제나팍스)-한국로슈 ×
[성분명] :Anti-CD3 antibody (Orthoclone : 올소클론)
[제품명-(제약회사)] : OKT3-한국얀센 ×
[성분명] : Anti-CD20 antibody (Rituximab : 리툭시맙)
[제품명-(제약회사)] : Mabthera (맙테라)-한국로슈
Rituxan (리툭산)-Gennentech (제넨테크)
※ × : 건강보험심사평가원은 보험 급여 목록에 등재된 의약품 중 최근 2년간 생산이 되지 않거나 급여 실적이 없는 의약품과 식품의약품안정청 허가가 취소된 의약품을 급여 목록에서 삭제하고 있다.
면역억제제 작용기전
① 부신피질호르몬(Glucocorticoids)
글루코코르티코이드(Glucocorticoid)는 신장이식 및 면역억제요법의 중요약물로 비특이적인 면역억제와 소염효과를 가지고 있으며, 이외에도 인터루킨-1의 생성억제와 단핵세포 및 대식세포의 이동을 억제하는 역할을 한다. 이식 거부반응의 억제 및 예방, 알러지 반응의 억제, 자가면역 질환의 치료용도로 이용된다. 이식 초기에 중요한 역할을 하며, 거부증의 예방 및 치료에 사용된다. 이식 거부의 억제와 자가면역 질환을 치료하기 위해서, 단독 또는 병용요법으로 주로 사용하는 약제는 prednisolon(SolondoⓇ)과 Methylprednisolone(MethylonⓇ), Deflazacort(CalcortⓇ) 등이 있다. 일반적으로 프레디니솔론 5mg은 데플라자코트코트 6mg과 약효가 같습니다.
T임파구, 마크로파지(macrophage)들에 의한 싸이토카인 생성을 억제하여, T임파구 증식을 억제하고, 순환 임파구(circulating lymphocyte)의 수를 감소시키며, 마크로파지의 phagocytic potency도 감소시키며, 기타 여러 면역 반응들을 억제시킨다. 작용기전을 전부 이해할 수 없지만, 세포 내 cytosolic receptor와 결합하여, corticosteroid receptor 복합체를 만들고, 핵 내의 glucocorticoid response elements와 결합한다. 이러한 결합으로 NFkB가 활성화되어 핵에서 싸이토카인 분비의 translocation하는 것을 억제한다. 그러므로 corticosteroid에 의한 면역억제작용은 인터루킨-2 합성 저해제나 항증식제(antiproliferative agents)와 서로 상보적이기 때문에, 서로 병용해서 사용할 수 있다.
② 씨클로포스포아마이드(Cyclophosphamide, Cytoxan)
씨클로포스포아마이드는 질소머스터드의 일종으로서, 제 1, 2차 세계대전에서 무기로 많이 사용되었고, 겨자가스와 같이 세포파괴능력을 가진 것이 널리 알려져 왔다. 이것이 화학제제로 다른 용도로 사용되고 있는데, 세포 내에서 알킬화제로 DNA와 결합하여 세포의 정상적인 기능을 방해하여 염증, 암세포 등을 죽이는데 사용된다.
또한, 씨클로포스포아마이드가 임파구에 적용될 경우, 면역억제제로서의 기능을 하게 된다. 현존하는 면역억제제 중 가장 강력한 것으로 알려져 있으나, 그에 따른 부작용도 심각하다. 간에서 알킬화제로 대사되는데, DNA와 교차 연결되어 DNA를 알킬화시키고, T세포화와 B세포에서 DNA 합성을 억제함으로써, T세포와 B세포의 기능을 방해한다.
③ Azathioprine
Azathioprine은 항대사 물질인 6-mercaptopurine의 유도체로서, DNA와 RNA의 합성을 억제하고, T-임파구의 증식을 억제한다. 중요한 부작용으로는 백혈구 감소증이 있으며, 그 외에 혈소판 감소증, 빈혈, 간기능 장애, 림프종의 발생빈도 증가 등이 있다. 약물상호작용으로 잔틴 산화효소(xanthine oxidase) 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)과의 병용시, azathioprine의 대사를 저해하므로 혈중 농도가 상승되는 결과를 초래할 수도 있다. 신장이식 환자의 급성 거부증 예방에는 유효하나, 그 치료에는 거의 효과가 없다.
Azathioprine는 퓨린 합성 시 salvage pathway를 방해하여 퓨린의 신생합성 억제한다. 또한 thio-GMP 형태로 삽입되어서, DNA 골격을 손상시킨다. Azathioprine은 동일한 작용기전을 갖는 6-mercaptopurine보다 면역억제 효과가 강하다.
④ Methotrexate(Folex, Mexate)
메토트렉세이트(methotrexate)는 핵산의 합성을 억제하여 세포분열을 제한하는 약제로서, 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 대한 효과는 이미 입증되어 있으며 난치성인 궤양성 대장염에도 간혹 사용된다. 그러나 장기적인 효과에 대해서는 아직까지 확실하게 알려져 있지 않다.
메토트렉세이트(MTX)로 인해 아데노신-탈아민효소(adenosine-deaminase, ADA)를 비롯해 퓨린-뉴클레오시드-인산화효소(purine-nucleoside-phosphorylase, PNP), 하이포잔틴-구아닌-인산리보전이효소(hy-poxanthine-guanine hosphoribosyltransferase, HGPRT) 같은 효소의 활성을 저해하여 퓨린계 핵산의 합성을 억제한다. 보다 자세히 살펴보면 먼저 MTX는 Dihydrofolate 환원효소(reductase)를 방해하여, 이 효소의 작용으로 dihydrofolate로부터 tetrahydrofolate(FH4)가 재생산되는 것을 막는다. FH4는 thymidylate 합성효소(synthase)에 의해, dUMP가 dTMP로 전환되는 반응에 사용되는데, 이것의 생산이 억제됨에 따라, dTTP가 고갈되어 DNA합성이 억제된다. 이때 엽산(folic acid)은 더 많은 FH2를 만들어, MTX의 Dihydrofolate reductase활성 억제효과를 완화해 줌으로써 임상적 효과는 그대로 유지하면서 부작용은 최소화 한다.
포유류의 세포내에서 MTX는 polyglutamation이라는 대사과정을 거치게 된다. 이로써 MTX는 2~5 polyglutamate 그룹과 결합하여 MTX polyglutamates가 되어, 세포 내에서 더 장기간 작용할 수 있게 되고 다른 엽산-의존적 효소들에 대한 억제작용을 할 수 있게 된다. 특히 5-amino-imidazole carboxamide ribonucleotide(AICAR) transformylase를 억제하여, 퓨린 합성의 저해인자로서 작용하게 된다. 퓨린과 피리미딘의 합성은 임파구가 항원의 자극에 반응을 해야 일어나게 되는데, MTX는 이러한 기작을 방해함으로서 결과적으로 면역억제 효과를 나타내게 된다.
⑤ Cyclosporine A
Cyclosporine A은 면역억제제 중 가장 중요한 약제로 최근 각종 이식수술의 성적향상은 이 약제의 도입으로 인한 거부반응의 감소와 직결되고 있다. 이는 골수억제가 없고, 과립구 기능이 잘 유지되는 cyclosporine A의 장점 때문이다. 약제의 작용기전은 주로 인터루킨-2의 생산을 억제하며, 세포독성 T 임파구의 형성을 방지하여 면역억제제가 이루어진다.
이 약품은 Tolypocladium inflatum이라는 진균대사물질에서 유도된 것으로 세포주기상 주기상 G0 또는 G1에 있는 임파구를 저해하여, 인터루킨-2, 인터루킨-1 r-인터페론의 합성을 감소시켜, T 세포의 분화와 성장을 억제하고, monocyte와 마크로파지의 활성을 감소시킨다.
cyclosporine은 섭취 후 장관에서의 흡수가 여러 요소에 의해서 좌우되면서 특히 담즙의 유무에 따라서 흡수가 달라져서 간이식 수술과 같은 복부수술에서는 혈중농도가 심하게 변하여 문제가 있다. 그래서 새로운 형태인 cyclosporine microemulsion (Sandimmun NeoralⓇ, Novartis사)이 개발되어서 장내 흡수에 의한 혈중농도가 안정되었다.
Cyclosporine은 과량 복용 후 신 독작용 등과 같은 부작용이 심하여 적당한 혈중농도를 유지하는 것이 중요하다. 과거에는 약을 복용하기 전 최저치 혈중농도(C0)에 따라서 약의 용량을 결정하였으나 실험한 결과 AUC (area under curve, 혈중농도 곡선이하의 면적)가 중요하며 이는 매일 여러 번 혈중농도를 측정하기가 힘들기 때문에 AUC에 가장 근접한 관계를 유지하는 것이 복용 후 2시간 후에 혈중최고치(C2)라고 알려져서 현재는 최고 혈중농도에 따라서 약의 용량을 결정한다. 또한 면역 억제제도 적당한 용량을 복용하지 못하면 급성 거부 반응 등 심각한 부작용을 초래하여 장기소실의 주요 원인이 되므로 환자가 의사의 처방대로 적당한 간격에 적당한 양의 약을 복용해야 한다.
⑥ Tacrolimus(FK506, PrografⓇ)
Tac는 CsA와 화학구조는 다르지만, 분자학적 작용 기전은비슷한데, 부작용 면에서도 거의 유사하나, cycloaporine A에 비해 다모증, 치육증식, 고혈압의 증상은 감소된 형태로 나타나고, 혈당의 상승, 진전(tremor), 신독성, 세균감염증은 tacrolimus에서 더 빈번한 것으로 보고되고 있다. 이 약은 세포 내에서 FK506 결합단백질(binding protein, FKBP)이라고 하는 임뮤노필린(immunophilin)과 결합한다. 이 tacrolimus-FKBP 복합체가 칼슘 및 칼모듈린 의존성 단백인산화 효소인 calcineurin에 결합하여, NFATc에 대한 탈인산화 작용을 방해함으로써 T세포에서의 신호변환 경로를 차단하고, calcineurin 의존성의 싸이토카인 발현과 물질분(degranulation)를 억제한다. 약효가 cyclosporine에 비해 10-100배 더 높다.
1990년대 임상 도입이 시작된 이후로 Tac은 강한 면역억제제로 알려져 왔다. Ellis 등은 소아 신 이식 환자에서 CSA와 Tac을 비교한 연구를 시행하였는데 Tac이 이식 신에 대한 면역효과가 좀더 높고 스테로이드 용량을 줄일 수 있어 성장에 더 좋은 효과가 있다고 보고하였다.
Tac의 사용이 증가되면서 림프구 증(lymphoproliferative disease)이 부작용으로 보고되고 있다. 림프구 증식증은 Ebstein Barr(EB) 바이러스 음성 환자에서 EB 바이러스 양성신장을 이식 받았을 때 더욱 문제가 되고 있다.
환자가 복용하기 쉽게 하기 위해서 tacrolimus는 하루에 한 번 복용하는 modified release oral dose form (MR-4ⓡ, Astellas사)을 개발하여 현재 우리나라를 위시한 전 세계에서 임상실험중이며 향후 시판될 것으로 기대된다.
※ 타크로리무스 장기작용형(24시간 약효 유지) 면역억제제 MR-4ⓡ는 임상시험이 종료되어 아드바그랍(제품명)으로 시판하고 있다.
⑦ Mizoribin(MZ)
Mizoribin((BredininⓇ)은 1971년 일본 ASAHI Chemical사 ; Toyo Jozo연구소에서 새로운 항균제를 screening하던 중 사상균 Eupenicillium brefeldianum의 배양물로부터 분리된 물질이다. 이 물질은 Candida albicans에 약간의 활성을 보이는 imidazole계의 nucleoside인 것으로 확인되었으나 별도의 연구를 통해 항생물질로서의 작용보다는 강력한 면역억제작용이 있는 것을 발견하게 된 이래 1984년도 일본후생성으로부터 “신장 이식 후 거부반응 예방”에 승인 받았으며 이후 1990년대 Lupus nephritis, Rheumatoid arthritis와 같은 자가면역 질환(Autoimmune disease)의 염증성 질환에도 적응증을 추가로 인정받았다. Mizoribine은 체내에서 adenosine kinase에 의해 활성형인 mizoribine 5’-monophosphate로 대사되어 이것이 면역억제 작용을 한다.
이 mizoribine은 (Bredinin : 5-Hydroxy-1-β-D-ribofuranosyl-1H-imidazole-4-carboxamide) imidazole계 핵산 유도체로서 핵산인 purine 합성을 억제하는 대사길항형 면역억제제이다. 결과적으로 mizoribine은 림프계(lymphatic system)의 T cell 및 B cell의 증식, 항체생성등을 억제 한다고 알려져 있다. Mizoribine의 작용 기전은 guanine nucleotide합성 단계인 purine합성계의 IMP(inosine monophosphate)로부터 GMP(guanine monophosphate)를 생성하는 중요 효소인 inosine monophosphate dehydrogenase(IMPDH)를 선택적으로 억제하여 핵산합성을 저해하고 결국 T lymphocyte 및 B lymphocyte의 DNA합성이 방해를 받아 세포 증식이 억제되고 apoptosis를 유도하여 면역기능을 억제한다고도 알려져 있다.
⑧ Mycophenolate Mofetil (MMF: RS-61443, CellCeptⓇ) and Mycophenolic acid(MPA)
Mycophenolate mofetil(MMF)은 1995년에 처음으로 신장이식에 사용되기 시작한 약이며, 이 약은 면역억제제인 mycophenolic acid(MPA)의 ester형 유도체로서 경구투여시 esterase에 의해 가수분해되어 MPA로 빠르게 전환되는, 강력한 면역억제효과를 나타내는 약제(active drug)이다. 이식 후 거부반응의 예방에 대한 연구가 실시되었으며, 주로 MMF+cyclosporine+steoird와 MMF대신에 azathioprine을 적용하여 실시한 결과, 이식 6개월 동안의 급성 거부반응 발생율에서, MMF군에서 더 적은 환자수를 나타내었다. 부작용면에서는 azathioprine군과 유사하였으나, 설사, 소화기능 장애, 호중구감소증, CMV(cytomegalovirus)감염은 MMF군에서 보다 더 빈번하게 발생하였다.
MMF는 Penicillium brevicompactum이라는 진균에서 추출된 물질로서, 임파구의 증식을 억제하는 약물이다. 임파구의 증식은 퓨린의 신생합성에 전적으로 의지하는데 이 MPA는 IMPDH(inosine monophosphate dehydrogenase)를 억제한다. 이 IMPDH는 de-novo 퓨린 합성의 가장 중요한 효소로서, inosine monophosphate를 xantine monophosphate로 전환시켜 GMP를 거쳐서 DNA합성이 이루어지게 된다. MPA에 의해 DNA합성이 이루어지지 않기 때문에, 세포분열의 S-phase에서 멈추게 된다.
⑨ Myfortic(MPS)
MPA 장용정인 Mycophenolate sodium (MPS, MyforticⓇ, Novartis, Basel, Switzerland)은 소장에서 흡수가 되어 MMF에서 보이는 소화기계 합병증을 줄이기 위해 개발되었다. MPS는 임상시험에서 MMF와 동등한 효능이 입증되었으며 MMF와 마찬가지로 혈중농도측정이 일반적으로 임상에서 이용되고 있지 않다. 제형은 360 mg과 180 mg의 두가지가 있으며, 약효는 Cellcept 250 mg과 Myfortic 180 mg이 같다.
⑩ Leflinomide(FK778)
살충제 용도로 개발된 Lefluomide는 후에 항염증 및 면역억제 활성을 갖는다는 사실이 알려지게 되면서, 자가면역 질병치료에 도입되었다. 또한 Lefluomide는 몇 가지 장기이식 모델에서도 활성을 띠는 것으로 보고되었다.
Lefluomide는 신체 내에서 효소나 화학 물질 등에 의해 활성형이 되는 전구체(prodrug)로써 위장독성이 적다. 피리미딘 뉴클레오타이드 합성을 저해하는 매커니즘에 의해 면역억제 기능을 갖는다. Dihydroorotate dehydrogenase를 저해함으로써, 임파구 증식을 억제하는 매커니즘을 가지고 있다. 류마티스 관절염 치료에 사용되며, 장기 이식 및 다른 질병의 치료에도 적용하려는 시도가 진행되고 있다.
다른 최근의 연구들에서는, 적정용량의 calcineurin 억제제를 기초로하는 면역억제 방법의 한 부분으로서 leflunomide를 면역억제 용량으로 투여하는 것이 BK 바이러스의 제거와 이식신장기능의 향상과 관련이 됨을 발견했다.
⑪ mTOR 억제제
Sirolimus와 everolimus는 화학적으로 유사하며, 같은 작용기전을 가지고 있다. Sirolimus와 everolimus는 세포질 내로 흡수되어 FK binding protein과 결합하여 mammalian target of rapamycin (mTOR)를 선택적으로 억제한다. mTOR의 억제는 세포주기의 진행과 세포의 성장을 결정하는 세포 내 신호전달체계(cell signaling pathway)에 지대한 영향을 미친다.
따라서 mTOR-I는 궁극적으로 G1에서 S phase로 넘어가는 T 림프구의 세포주기를 차단함으로써 면역억제효과를 가진다. 동시에 mTOR-I는 endothelial cell, fibroblast, 및 smooth muscle cell 등의 다양한 세포의 성장을 억제한다. 이는 창상치유 장애라는 mTOR-I의 합병증이나 관상동맥질환에 대한 예방으로 mTOR-I가 사용되는 이론적 배경이 된다.
Sirolimus와 everolimus의 화학적 구조의 매우 유사하나, 이에 따른 약동학적인 특성에는 많은 차이를 보인다.
⊙ Sirolimus(Rapamycin, RapamuneⓇ )
Rapamycin으로도 알려진 와이어스-아이어스트사의 sirolimus는 구조적으로 tacrolimus와 관련이 있지만, 면역억제제 사이에서 독특한 작용기전을 가지고 있다. Tacrolimus와 cyclosporine이 calcineurin을 억제함으로써 T세포의 증식을 감소시키는 반면, sirolimus는 T 세포주기 과정의 후기 단계에 작용하여, 세포주기 진행에 관여하는 TOR(target of rapamycin)의 활성을 억제하게 된다.
미국에서는 1999년에 이미 FDA에 허가를 받아서 임상환자에 사용 중이나 우리나라에서는 신장이식의 경우 처방되고 있으며, 간이식의 경우 건강보험 적용을 받지 못한다. 이 약제는 다른 일반 면역억제제의 부작용인 신독성, 당뇨, 고혈압, 신경독성 등이 없고 특히 신독성이 없기 때문에 신장기능장애가 예상되는 상황에는 calcineurin inhibitor의 사용량을 줄이거나 대신 사용할 수 있는 약제이다. 또한 세포 성장억제제이므로 종양 환자에서 항종양 효과가 있다고 하며, 혈관증식을 억제하여 만성거부 반응에서 사용할 수 있다고 하나 향후 장기간 조사가 필요하다. 이 약제의 부작용은 혈중 콜레스테롤 증가 및 고지혈증이 문제이고 빈혈 및 백혈구나 혈소판 감소, 폐렴 등이 올 수 있고 국소적으로 관절통이 있다.
⊙ Everolimus(CerticanⓇ)
에베로리무스는 면역세포 및 혈관평활근의 분열을 억제함으로써 급성 거부 반응 예방에 효과가 있으며, 이식된 장기의 혈관 내벽에 경화가 생기는 것을 막아줌으로써 장기적으로 만성 거부반응에도 효과가 기대되는 새로운 면역억제제입니다. 증식신호억제제로 지난 2003년 출시됐던 써티칸은 신장 및 심장 이식 후 바실릭시맙 및 감량요량의 사이클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용해 투여하는 것으로 승인받았으며, 간이식에 대한 연구도 진행 중입니다. 노바티스는 2010. 5월 미 FDA에 써티칸이 이식장기에 대한 급성장기거부반응을 예방하고 신장기능을 보호한다는 대규모 3상 등록임상연구 결과를 토대로 장기거부반응예방을 위한 치료제로 승인받았다.
⑫ 다중클론 항체(polyclonal antilymphocyte antibodies)
1960년 중반부터 장기이식에 이용되어 왔으며, 특히 급성거부반응 치료에 좋은 효과를 보였다. 사람의 림프계 세포(B-세포, T-세포, 혹은 흉선세포) 등을 토끼, 말 혹은 양에 주사후 얻은 항체입니다. 단일클론 항체에 비해 성분의 이질적 성향이 크고, 생산조건에 따라 효능의 차이가 크며, 부작용이 심하고, 대량(1g/일)을 사용해야 한다.
다클론 항림프구 항체의 사용여부는 가격, 사용의 편리성, 항체를 만들 수 있는 면역성 여부, 효과 및 안정도 등에 의해 결정되지만, 대부분 면역 억제의 유도요법과 스테로이드 저항성 거부반응시 사용할 수 있습니다. 다클론 항림프구 항체의 성공율은 스테로이드 충격 요법시의 성공율보다 좋은 성적이며 OKT3의 치료성적과는 거의 비슷합니다. 다클론 항림프구 항체작용이 모든 종류의 백혈구에 미치기 때문에 그 부작용 또한 여러 가지로 심각합니다. 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 항원-항체의 복합체에 의한 신장염, 혈청병, 고열 등이 문제되고 있습니다.
⑬ 단일클론 항체(Monoclonal antibodies)
단일클론 항체는 특정 T세포 아형과 특이한 에피톱(epitope)에만 작용한다. 따라서, 비슷한 에피톱을 가진 분자에는 교차반응을 일으킬 수 있으나, 임상적 의의는 적다. 현재 임상적으로 실험중이거나 이용되고 있는 단일클론 항체는 pan-임파구, pan-T세포, 또는 활성 T세포(activated-T cell) 중 한 종류에 특이하게 작용하게 되며, 종류는 수십종에 이르나, OKT3의 임상적 효과가 가장 뚜렷한 것으로 알려져 있다.
단일클론 항체는 T세포의 작용부위에 따라 크게 세 부류로 나눌수 있다. 첫째는 TCR/CD3 복합체에 직접 작용하는 것으로 OKT3가 대표적이고, 둘째 CAM을 통한 costimili를 차단시키는 단일클론 항체로써 anti-CD2 단일클론 항체, antiCD4 단일클론 항체 등이 있으며, 셋째 인터루킨-2 수용기를 차단시키는 단일클론 항체로 anti-TAC 등이 있다.
T세포 표면에는 CD3를 비롯하여, CD4, CD8 등 수십 종류의 표면항원들이 있으며, 이들 표면항원의 항체에 대한 반응은 각기 다르다.
T세포 하원들 중 CD3 항원은 모든 성숙된 T세포와 흉선세포(thymocyte)의 표면에 붙어 있는 항원이다. T세포 수용기 복합체(TCR complex)는 2개의 폴리펩티드로 구성된 항원인식체와 5개의 폴리펩티드로 구성된 CD3로 구성되어 있으며, 이들은 세포 표면에서로 밀접하게 인접되어 있다. 만일 어떤 항원이 항원 인식체에 붙게 되면, 그 신호가 CD3 복합체를 통하여 세포 내로 전달되며, 차차 세포 내 kinase에 의해, Ca 2 +-CaM 복합체의 증가와 단백질 키나제(protein kinase) C 효소의 활성화가 일어나, DNA 결합단백질이 증가되고, 유전자 전사가 일어나 세포 증식이 일어나게 되다. 그러나 OKT3 단일클론 항체가 CD3 복합체에 붙게 되면, CD3 복합체의 구조변화가 생기며, 어떤 항원이 항원 인식체에 붙게 되더라도 신호가 세포 내로 전달이 되지 않으므로, 세포증식이 일어나지 않게 되는 것이다.
OKT3를 포함한 단일클론 항체의 작용기전은 그 작용부위에 따라 다를 수 있으나, 인터루킨-2 R 단일클론 항체와 같이 리간드/수용체 억제기전이 있다. 이외에도, OKT3와 같이 T세포 표면에 붙게 되면 세포막이 변형되어, 간이나 비장의 세망내피세포에서 수십분내에 제거되게 하는 기전 등이 있다.
국내에서는 OKT3가 더 이상 사용되고 있지 않으며 SimulectⓇ와 ZenapaxⓇ가 많이 사용되고 있습니다. 위의 두 가지 단클론 항임파구 항체는 T-림프구가 활성화하는데 중요한 역할을 하는 인터루킨-2(Interleukin-2: IL-2)의 수용체에 결합함으로써 급성거부반응을 예방하는 데 탁월한 효과를 보이고 있습니다. 이들 단클론 항체는 임상에서 사용 후 아직까지 별다른 부작용이 보고되지 않았습니다.
⑭ 기타 면역억제제
⊙ Brequinar
Brequinar은 substituted 4-quinoline carboxylic acid로 암 치료를 위한 대사길항물질로 개발된 의약품이다. 1986년에 Brequinar이 비경쟁적인 메카니즘을 통해, dihydroorotate dehydrogenase를 저해한다는 사실이 알려지게 되었다. 이후에 임파구 증식의 억제와 타가 이식시에 급성 거부반응을 막는 작용을 한다고 밝혀졌다. 단독으로 혹은 병용요법으로 몇몇 동물 모델에서 타가이식 거부반응을 막는 실험결과가 보고되었으며, Brequinar은 피리미딘 합성의 저해인자로서 면역억제 효과를 가진다고 알려져 있다. 이러한 효과는 leflunomide의 효과와 같은 수준이며, 과량의 사용시 위장계와 골수에 부작용을 초래할 수 있다.
⊙ Deoxyspergualin (DSG)
DSG는 diamine spergualin의 합성 유사체로서 마우스 L-1210 백혈병 세포의 증식억제에 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 또한 타가이식 거부반응을 지연시킨다. 최근에 DSG는 스테로이드와 병용되어, 항-CD3 면역독성으로부터 유도되는 싸이토카인의 생성을 감소시키는데 사용된다.
⊙ 비타민 D 유사체 (Vitamid D analogs)
비타민 D의 활성형(1,25-dihydroxycholecalciferol D3)은 면역억제제의 특성을 보인다. 비타민 D의 수용체는 T세포와 B세포 뿐만 아니라 단핵백혈구에서도 발현되다. 비타민 D는 T세포의 수용체와 결합하여 인터루킨-2의 형성을 조절하여, 면역반응을 억제한다.
현재는 합성된 비타민 D의 유사체를 사용하고 있으며, MC1288의 경우, 면역반응의 억제력이 비타민 D에 비해 100배 가량 높은 것으로 보고되고 있다. MC1288은 심장과 소장을 이식한 쥐 모델의 실험에서 생존율 향상 및 생존기간 연장의 효과를 보였다.
⊙ Azodicarbonamide
Azodicarbonamide는 HIV에 대한 저항성과 인간 CD4+ T세포의 증식반응을 억제시키는 활성을 지닌다. 타종의 피부를 이식한 마우스 모델에 매일 이 성분을 50mg/kg 주입하였을 때 현저한 생존기간 연장을 보였다. 또한 이 약은 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터페론의 분비를 눈에 띠게 감소시켰다.
⊙ FTY 720(라퀴니모드)
세포의 이동, 혈관생성, 심장 발달 등의 다양한 작용을 하는 sphingosine-1-phosphate(S1P)의 유사체로 림프구를 림프절과 Peyer's patches(소장의 페이어패치)에 가두는 작용을 하므로 말초혈액 내의 림프구 수를 감소시킨다. CNI와 corticosteriod와 함께 사용되었을 때 급성거부반응을 억제하는 효과가 있으나, 서맥, macular edema(황반부종), nephrotoxicity(신독성) 등으로 이식 분야에서는 더 이상 연구되지 않고 있다.
⊙ LEA29Y (베라타셉트, Belatacept)
Antigen presenting cell의 costimulator molecule인 B7에 대한 T림프구의 inhibitory ligand인 CTLA4와 Ig의 융합단백(CTLA4-Ig)으로 T림프구의 activating ligand인 CD28이 B7과 결합하지 못하도록 방해한다. 3상 임상시험 중으로 면역억제효과는 cyclosporine에 못지 않다.
현재의 면역억제제들은 장기이식 초기 및 후기에 이식에 대한 거부반응을 억누르기 위하여 투여되고 있지만 독성이 높아서 사용에 제한이 발생하고 있다. 베라타셉트는 기존에 장기 이식 환자들의 면역억제제로 흔히 이용된 사이클로스포린과 같은 칼시뉴린 저해제(calcineurin inhibitors)들과 차이가 크다고 한다. 사이클로스포린은 칼시뉴린 외에도 다른 표적에 작용하여 세포내 신호전달을 저해하여 고혈압과 고콜레스테롤과 같은 부작용을 유도하여 심혈관 질환을 발생시킨다. 그 외 부작용으로는 신장 독성에 의한 장기간의 신부전이 있다. 더하여 사이클로스포린의 장기간 투여는 인체의 면역계에 손상을 끼쳐서 이식에 수반될 수 있는 감염에 대항하지 못하게 만들 수도 있다. 이와 달리 베라타셉트는 신장독성이나 심혈관 위험 요소가 발생하지 않는 것으로 확인되었다. 베라타셉트는 면역반응의 주요 역할을 하는 T 세포의 활성화를 선택적으로 차단하기 때문에 효과적인 면역억제제 역할을 하며 신장기능의 유지와 심혈관 및 대사 위험 요소들도 개선된다고 한다.
※ 최근에 장기이식 분야의 발전으로 거부반응이 현저히 줄었으며 장기간 생존도 대폭 증가한 상태이다. 살아있는 사람에게서 제공된 이식 신장의 경우 성공률이 95%이지만 1년 후에도 이식장기가 유지되는 비율은 89%로 하락한다고 한다. 이번에 발표된 BENEFIT 임상시험은 무작위, 대조군 보유로 3년간 진행되었으며, 신장 이식 후에 면역억제능 유지에서 베라타셉트의 효과가 평가되었다. 신장 이식을 받은 18세 이상 환자 686명을 대상으로 한 이번 시험에서는 베라타셉트 2개 용량과 사이클로스포린의 3 그룹으로 분류되어 실시되었다고 한다.
▶ 면역억제제