후종인대 골화증은 전신 만성염증성 질환이다 2025 네이처!!

[문형철]

사용자가 제공한 논은 후종인대 골화증(OPLL)이

대사 장애(예: 고혈당, 고인슐린혈증, 이상지질혈증 등)와의 연관성을 통해 전

신적 문제로 다루며,

ROS(활성산소종) 과잉생산과 산화 스트레스 같은 염증 관련 메커니즘을 언급

이 논문은 2025년 10월 24일 Bone Research에 게재되었으며,

저자는 Junfeng Wang 등입니다.

주요 결론은

OPLL의 병인에 내분비-대사 불균형이 기여하며,

이를 통해 조기 개입과 치료 전략을 제안합니다.

이 주제(OPLL을 전

신 만성 염증성 질환으로 보는 관점)에 대한

최신(2023~2025년) 및 고영향력 논문(Impact Factor 높은 저널: Nature 계열, eLife, Lippincott 등)을 추가로 조사한 결과,

아래와 같습니다.

이 논문들은

염증 지표(예: 사이토카인, hs-CRP)의 증가, 면역 세포 참여, 전신적 요인(비만, 유전 등)을 통해

OPLL의 만성 염증적 측면을 지지하는 경향을 보입니다. 테이블로 정리하여 비교합니다.

논문 제목저자발행일저널 (Impact Factor 추정)주요 발견 및 염증/전신 연관성

Inflammation in Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament: A Prospective Cohort Study	Hao Wu et al.	2025년 8월 27일	Clinical Spine Surgery (Lippincott, IF ~2.5)	OPLL 환자에서 말초혈액 단핵구와 프로염증 사이토카인(IL-1β, TNF-α, MCP-1) 증가, 항염증 IL-10 감소 확인. 이는 OPLL의 병인에 만성 염증 반응이 관여함을 시사하며, 전신적 염증 과정으로 지지.
Analysis of related factors affecting the postoperative clinical outcome of cervical ossification of the posterior longitudinal ligament	Shuqing Chen et al.	2025년 9월 26일	Journal of Orthopaedic Surgery and Research (BMC, IF ~2.3)	384명 OPLL 환자 수술 후 결과 분석: 고령, 외상 병력, 척수 T2 고강도 신호가 위험 요인. 염증 측면으로 외상 후 NF-κB 경로 활성화와 신경염증 언급, 하지만 직접적 전신 염증 측정 없음. OPLL을 퇴행성 질환으로 보지만, 염증 배제 환자 포함.
Sorafenib inhibits ossification of the posterior longitudinal ligament by blocking LOXL2-mediated vascularization	Longqing Wang et al.	2024년 4월 10일	Bone Research (Nature, IF ~12.0)	Sorafenib가 LOXL2/HIF1A 경로를 통해 혈관화 억제, OPLL 진행 저지. 혈청 VEGFA 상승이 바이오마커로 제안되며, hypoxia 관련 경로가 만성 퇴행성 과정과 연관. 전신적 염증 직접 언급 없으나, 혈관-골형성 결합이 전신 미세환경 영향 시사.
Genetic insights into ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine	Yoshinao Koike et al.	2023년 7월 18일	eLife (IF ~8.0)	GWAS 메타분석으로 14개 유전자좌 식별(8개 신규). 면역/혈액 세포 그룹에서 신호 강화, 대식세포 등 면역 세포가 염증-조직 수복에 관여. 비만(BMI)과 BMD가 인과적 원인으로 확인되어 전신적 요인 지지. OPLL을 다인자성 질환으로, 만성 염증과 유사하지만 강직성 척추염(AS)과 유전적 중복 없음.
Association of Inflammation, Ectopic Bone Formation, and Sacroiliac Joint Ankylosis in Patients with Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament	Nguyen Tran Canh Tung et al.	2023년 1월 2일	Journal of Clinical Medicine (MDPI, IF ~3.9)	OPLL 환자 162명에서 hs-CRP 수준과 plateau형 이소성 골 형성, SI 관절 유합 연관. 염증이 골 형성과 관절 변화 촉진, AS와 유사한 전신 만성 염증 과정 제안. 연관성 약하나 추가 연구 필요.
Predicting Postoperative Progression of Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament in the Cervical Spine Using Interpretable Radiomics Models	Siyuan Qin et al.	2025년 3월 31일	Neurospine (IF ~2.0)	CT 영상 radiomics로 OPLL 진행 예측 모델(AUC 0.751). 젊은 연령, 혼합형 OPLL, 큰 부피가 위험 요인. 염증이나 전신 언급 없음, 주로 영상 기반 예측.

https://journals.lww.com/jspinaldisorders/fulltext/9900/inflammation_in_ossification_of_the_posterior.574.aspx

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10353864/

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The relationship between OPLL and metabolic disorders

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• Published: 24 October 2025

The relationship between OPLL and metabolic disorders

• Junfeng Wang, 
• Ziheng Wei, 
• Qingjie Kong, 
• Yanqing Sun, 
• Zhichao Zhang, 
• Haiyuan Yang & 
• Xiongsheng Chen 

Bone Research volume 13, Article number: 90 (2025) Cite this article

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Abstract

Ossification of the posterior longitudinal ligament (OPLL) is a degenerative disease characterized by progressive ectopic bone formation process, which can lead to severe neurological impairments and reduced quality of life. While the etiology of OPLL is generally considered multifactorial, there is no consensus regarding these contributing factors including genetic, endocrine, biomechanical, immune and lifestyle factors. Through accumulating evidence from multidisciplinary investigations, the pathophysiological connection between OPLL and endocrine-metabolic dysregulation is becoming increasingly clear. Nevertheless, comprehensive understanding of the relationship between the two is hindered by several problems, such as methodological limitations and inadequate mechanistic studies. This review takes a deep dive into the possible factors contributing to OPLL from all aspects of metabolism, including glucose metabolism, lipid metabolism, bone and mineral metabolism, leptin, vitamin, growth hormone/IGF-1 and sex hormones, highlighting their potential roles in the onset and progression of OPLL. Clarifying the etiology of OPLL and elucidating the underlying pathogenesis are crucial for advancing both early intervention strategies and therapeutic approaches in clinical management. Therefore, the endocrine and metabolic disorders in OPLL patients should become a focus of future research.

초록

후방 종인대 골화증(OPLL)은

진행성 이소성 골 형성 과정을 특징으로 하는 퇴행성 질환으로,

심각한 신경학적 장애와 삶의 질 저하를 초래할 수 있다.

OPLL의 병인은 일반적으로 다인성으로 간주되나,

유전적·내분비적·생체역학적·면역학적·생활습관적 요인을 포함한 기여 요인들에 대해서는

합의가 이루어지지 않았다.

다학제적 연구를 통해 축적된 증거를 통해

OPLL과 내분비-대사 장애 사이의 병리생리학적 연관성이 점차 명확해지고 있다.

그럼에도 불구하고

방법론적 한계와 불충분한 기전 연구 등 여러 문제로 인해

양자 간의 관계에 대한 포괄적 이해는 여전히 제한적이다.

본 리뷰는

포도당 대사, 지질 대사, 골 및 무기질 대사, 렙틴, 비타민, 성장호르몬/IGF-1 및 성호르몬을 포함한 대사 전반의 측면에서

OPLL 발병에 기여할 수 있는 요인들을 심층적으로 분석하며,

이들 요인이 OPLL 발병 및 진행에 미치는 잠재적 역할을 강조한다.

OPLL의 병인을 명확히 하고 근본적인 병리 기전을 규명하는 것은

임상 관리에서 조기 개입 전략과 치료 접근법을 발전시키는 데 매우 중요하다.

따라서

OPLL 환자의 내분비 및 대사 장애는

향후 연구의 초점이 되어야 합니다.

Introduction

Definition, epidemiology, and demography of OPLL

Ossification of the spinal ligament (OSL) represents a spectrum of pathological conditions marked by progressive heterotopic bone formation or calcium deposition in spinal connective tissues. This disease cluster encompasses three main subtypes: ossification of the posterior longitudinal ligament (clinically termed OPLL), ossification of the ligamentum flavum, and other ossified adjacent spinal support structures.1 Notably, OPLL manifests with heightened clinical severity due to the ligament’s unique anatomical positioning directly anterior to the spinal cord within the vertebral canal. The ossification process typically initiates at the posterior vertebral margins, leading to the formation of bone-like structures that progressively enlarge, potentially compressing neural elements. While OPLL may remain asymptomatic or manifest with nonspecific symptoms, even minor trauma can precipitate severe neurological deficits, including sensory and motor impairments, reflex abnormality, and urinary/fecal dysfunction. In extreme cases, paralysis may ensue, significantly impairing quality of life and imposing substantial socioeconomic burdens1,2 (Fig. 1).

골화증(임상적으로 OPLL이라 함), 황색 인대 골화증, 그리고 기타 골화된 인접 척추 지지 구조물이라는 세 가지 주요 하위 유형을 포괄한다.1 특히 OPLL은 척추관 내에서 척수 바로 전방에 위치한 인대의 독특한 해부학적 위치로 인해 임상적 중증도가 높아지는 특징을 보인다. 골화 과정은 일반적으로 후방 척추 경계에서 시작되어 점진적으로 확대되는 골 유사 구조물을 형성하며, 이는 신경 요소를 압박할 수 있습니다. OPLL은 무증상 상태를 유지하거나 비특이적 증상을 보일 수 있으나, 경미한 외상조차 감각 및 운동 장애, 반사 이상, 배뇨/배변 기능 장애를 포함한 심각한 신경학적 결손을 유발할 수 있습니다. 극단적인 경우 마비가 발생하여 삶의 질을 크게 저하시키고 상당한 사회경제적 부담을 초래할 수 있습니다1,2 (그림 1).

Fig. 1

The spinal cord and nerve roots are compressed by the ossified mass originated from ligament tissue, resulting in various symptoms and signs according to the innervation

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OPLL predominantly affects the cervical spine, with the highest incidence observed at the C5 level, followed by C4 and C6. Thoracic and lumbar involvement is less common.3,4 It can sometimes coexist with other musculoskeletal disorders, such as ossification of the ligamentum flavum (OLF), diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH), and ankylosing spondylitis.1,3,4 Demographic studies have indicated that OPLL primarily occurs in individuals aged 40–60 years, with a higher preval‎ence in men (male-to-female ratio of 2:1). Symptomatic cases typically emerge in the fifth to sixth decades of life.5,6 The disease exhibits marked geographic and racial disparities, with higher preval‎ence rates observed in East Asian populations. For example, the preval‎ence of cervical OPLL (C-OPLL) has been documented as ranging from 1.9% to 6.3% in Japanese, 0.6% to 5.7% in Korean, with an average preval‎ence of 4.1% observed in Chinese populations.7 In contrast, preval‎ence rates in Western populations including the United States and Europe, are much lower, ranging from 0.01% to 1.7%.8 Notably, in a cross-sectional study comparing the preval‎ence of OPLL between different racial groups, Asian Americans also demonstrate the highest preval‎ence rates, underscoring the influence of genetic and ethnic factors9 (Fig. 2).

OPLL은

주로 경추에 영향을 미치며,

C5 수준에서 가장 높은 발생률을 보이며,

그 다음으로 C4와 C6에서 발생합니다.

흉추와 요추의 침범은 덜 흔합니다.3,4

때로는 황색 인대 골화증(OLF), 확산성 특발성 골격 과골증(DISH), 강직성 척추염과 같은 다른 근골격계 질환과 동반될 수 있습니다. 1,3,4 인구통계학적 연구에 따르면 OPLL은 주로 40~60세 연령층에서 발생하며, 남성에서 더 높은 유병률을 보입니다(남성 대 여성 비율 2:1). 증상이 나타나는 경우는 일반적으로 50~60대에 발생합니다.5,6 이 질환은 뚜렷한 지역적·인종적 차이를 보이며, 동아시아 인구에서 더 높은 유병률이 관찰됩니다.

예를 들어, 경추 OPLL(C-OPLL)의 유병률은 일본인에서 1.9%~6.3%, 한국인에서 0.6%~5.7%로 보고되었으며, 중국인 집단에서는 평균 4.1%의 유병률이 관찰되었다. 7 반면 미국 및 유럽을 포함한 서양 인구의 유병률은 0.01%에서 1.7%로 훨씬 낮습니다.8 특히, 다양한 인종 집단 간 OPLL 유병률을 비교한 단면 연구에서 아시아계 미국인도 가장 높은 유병률을 보였으며, 이는 유전적 및 민족적 요인의 영향을 강조합니다9 (그림 2).

Fig. 2

The left is the preval‎ence of C-OPLL across different regions. According to previous reports, the preval‎ence of C-OPLL was 1.90% to 6.30% in Japanese, 0.60% to 5.70% in Korean, 3.23% to 4.97% (95% confidence interval) in Chinese, and 0.01% to 1.7% in western populations. The right demonstrates the ethnic differences observed in the USA

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Clinical presentation, diagnosis and management of OPLL

OPLL often progresses insidiously, with many patients remaining asymptomatic despite radiographic evidence of ossification.2 In its early stages, patients may experience mild discomfort, pain, or numbness in their hands, but as the disease advances and neural compression intensifies, symptoms worsen. Severe clinical manifestations may involve axial neck pain combined with neurocompressive phenomena such as radicular impairments and spinal cord dysfunction.1 Spine eval‎uations reveal that over 40% of patients will exhibit signs and/or symptoms of myelopathy.10 Key risk factors for neurological impairment include reduced spinal canal diameter (<6 mm), increased spinal mobility, lateral deviation of OPLL lesions, and spinal canal occupancy exceeding 50%–60% on cross-sectional imaging.11,12,13

Accurate diagnosis of OPLL relies on advanced imaging modalities, including radiography (X-rays), computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and three-dimensional (3D) reconstructions. Radiographic classification distinguishes OPLL into focal, segmental, continuous, or mixed types.14 The K-line, a radiographic parameter connecting the midpoints of the anteroposterior canal diameters at C2 and C7, aids in determining surgical approaches.15 CT imaging provides detailed visualization of ossified lesions, including their location, shape, size, and spinal canal occupancy, with severe cases often showing a characteristic “double-layer sign”.16 MRI is invaluable for assessing spinal cord compression, intramedullary signal changes, and predicting surgical outcomes.12

Management strategies for OPLL are tailored to disease severity and neurological status. Conservative treatments, such as cervical traction, bracing, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), activity modification, and physical therapy, are recommended for minimally symptomatic patients or those with high surgical risks.17 However, these measures do not mitigate the risk of future neurologic injury. Surgical intervention becomes necessary when patients exhibit advancing neurological deterioration or demonstrate persistent medullary compression refractory to comprehensive nonsurgical management.18 It aims to decompress neural structures, either by direct resection of ossified lesions or by expanding the spinal canal volume. There are two surgical approaches available: anterior options include discectomy with fusion and corpectomy, while posterior approaches encompass laminectomy with fusion (LF) or laminoplasty (LP). Complex cases may even require combined anterior-posterior decompression.2,19 Although surgical decompression remains the standard treatment for OPLL-induced neurological dysfunction, it carries significant risks of complications and does not halt disease progression, as evidenced by postoperative ossification progression in many cases.20,21,22

OPLL의 임상 증상, 진단 및 관리

OPLL은 종종 서서히 진행되며, 많은 환자들이 방사선학적 골화 증거가 있음에도 무증상 상태를 유지합니다.2 초기 단계에서는 손에 가벼운 불편감, 통증 또는 저림을 경험할 수 있으나, 질환이 진행되고 신경 압박이 심해지면 증상이 악화됩니다. 심각한 임상 증상으로는 경추 통증과 함께 신경근 장애 및 척수 기능 장애와 같은 신경 압박 현상이 동반될 수 있습니다.1 척추 평가 결과, 40% 이상의 환자에서 척수증의 징후 및/또는 증상이 나타납니다. 10

신경학적 손상의 주요 위험 요인으로는

척추관 직경 감소(<6mm), 척추 이동성 증가, OPLL 병변의 측방 편위,

단층 촬영 영상상 척추관 점유율 50%–60% 초과 등이 포함됩니다.11,12,13

OPLL의 정확한 진단은 방사선 촬영(X선), 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 3차원(3D) 재구성을 포함한 고급 영상 기법에 의존합니다. 방사선학적 분류는 OPLL을 국소형, 분절형, 연속형 또는 혼합형으로 구분합니다.14 K-라인(C2와 C7의 전후방 척추관 직경 중간점을 연결하는 방사선학적 매개변수)은 수술 접근법 결정에 도움을 줍니다.15 CT 영상은 골화 병변의 위치, 형태, 크기 및 척추관 점유율에 대한 상세한 시각화를 제공하며, 중증 사례에서는 종종 특징적인 “이중층 징후”를 보입니다. 16 MRI는 척수 압박, 수질 내 신호 변화 평가 및 수술 결과 예측에 매우 유용하다.12

OPLL의 관리 전략은 질환 중증도와 신경학적 상태에 따라 맞춤화됩니다. 경추 견인, 보조기 착용, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 활동 조절, 물리 치료와 같은 보존적 치료는 증상이 경미하거나 수술 위험이 높은 환자에게 권장됩니다.17 그러나 이러한 조치들은 향후 신경학적 손상 위험을 완화시키지 못합니다. 환자가 진행성 신경학적 악화를 보이거나 포괄적 비수술적 관리에도 반응하지 않는 지속적인 척수 압박 증상을 보일 경우 수술적 개입이 필요합니다.18 이는 골화된 병변의 직접적 절제 또는 척추관 용적 확장을 통해 신경 구조를 감압하는 것을 목표로 합니다. 두 가지 수술적 접근법이 있습니다: 전방 접근법에는 추간판절제술과 유합술, 척추체절제술이 포함되며, 후방 접근법에는 척추판절제술과 유합술(LF) 또는 척추판성형술(LP)이 포함됩니다. 복잡한 사례에서는 전후방 복합 감압술이 필요할 수도 있습니다.2,19 수술적 감압술은 OPLL로 인한 신경학적 기능 장애의 표준 치료법으로 남아 있지만, 많은 사례에서 수술 후 골화 진행이 관찰되듯이 합병증 위험이 크며 질환 진행을 막지 못합니다.20,21,22

Etiology, pathogenesis, and review objectives

OPLL primarily arises through endochondral ossification, a process involving several stages.23,24 Initially, fibrocartilaginous tissues undergo hypertrophy, driven by the proliferation of SOX9+ chondrocytes. This is followed by matrix mineralization, characterized by hydroxyapatite deposition, leading to the formation of calcified lesions. Hypertrophic chondrocytes within these lesions express RUNX2, a transcription factor essential for osteoblast differentiation. Ultimately, chondrocyte apoptosis, matrix degradation, and neovascularization result in the replacement of calcified cartilage with bone. As for etiology. OPLL is widely regarded as a multifactorial disorder,1 with genetic, endocrine, biomechanical, and lifestyle factors, as well as intracellular and extracellular cytokines all reported to influence its occurrence and progression.25 Despite extensive research, the precise mechanisms remain unclear, and the relative contributions of these factors are debated.

Emerging clinical evidence has revealed significant homeostatic imbalances in glucose metabolism (e.g., hyperglycemia with insulin resistance), lipid profiles (e.g., dyslipidemia), and bone remodeling processes (e.g., elevated bone mineral density) among patients with OPLL,26,27,28,29 establishing endocrine-metabolic dysregulations as a pathogenic cornerstone (Fig. 3). Nevertheless, current research remains predominantly observational—relying on cross-sectional clinical comparisons and epidemiological correlations, while mechanistic studies elucidating causal relationships between metabolic disorders and OPLL pathogenesis remain critically underexplored. Although recent investigations have identified several candidate biomarkers, such as hormones, calcium-phosphate metabolism markers, and bone turnover indicators,26,27,28,29 most of them primarily focus on comparative analyses between OPLL patients and healthy controls, without delving into underlying pathophysiological mechanisms. The inconsistent findings and insufficient mechanistic investigations severely hinder a deeper understanding of the relationship between OPLL and endocrine-metabolic factors.

병인, 병태생리 및 검토 목적

OPLL은 주로 여러 단계를 거치는 골내 골화를 통해 발생한다.23,24 초기에는 섬유연골 조직이 SOX9+ 연골세포 증식에 의해 비대해진다. 이후 하이드록시아파타이트 침착을 특징으로 하는 기질 광물화가 이어져 석회화 병변이 형성된다. 이 병변 내 비대 연골세포는 골아세포 분화에 필수적인 전사인자 RUNX2를 발현한다. 궁극적으로 연골세포 사멸, 기질 분해 및 신생혈관 형성이 진행되어 석회화된 연골이 뼈로 대체된다. 원인에 관해 OPLL은 유전적, 내분비적, 생체역학적, 생활습관적 요인 및 세포내·세포외 사이토카인 등이 발생과 진행에 영향을 미치는 다인성 질환으로 널리 인식된다.25 광범위한 연구에도 불구하고 정확한 기전은 여전히 불분명하며, 이들 요인의 상대적 기여도에 대해서는 논쟁이 지속되고 있다.

신규 임상 증거는 OPLL 환자에서

포도당 대사(예: 인슐린 저항성을 동반한 고혈당증),

지질 프로파일(예: 이상지질혈증),

골 재형성 과정(예: 골밀도 상승)에서

현저한 항상성 불균형이 관찰되어,26,27,28,29

내분비-대사 조절 장애가 병인학적 핵심 요소임을 입증하였다(그림 3).

그럼에도 불구하고, 현재의 연구는 주로 관찰 연구에 그치고 있으며, 횡단면적 임상 비교 및 역학적 상관관계에 의존하고 있는 반면, 대사 장애와 OPLL 발병 기전 사이의 인과 관계를 밝히는 기전 연구는 여전히 심각하게 부족하다. 최근 연구에서 호르몬, 칼슘-인산 대사 지표, 골전환 지표 등 여러 후보 바이오마커가 확인되었으나,26,27,28,29 대부분은 OPLL 환자와 건강한 대조군 간의 비교 분석에 주로 초점을 맞추고 근본적인 병리생리학적 기전을 깊이 있게 탐구하지 못했습니다. 일관성 없는 연구 결과와 불충분한 기전 연구는 OPLL과 내분비-대사 인자 간의 관계에 대한 심층적 이해를 심각하게 저해하고 있습니다.

Fig. 3

The human body diagram lists systemic endocrine-metabolic factors associated with OPLL

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Current therapeutic approaches, whether medical or surgical, fail to halt OPLL progression, underscoring the need for targeted therapies to arrest disease advancement. This review synthesizes and critically eval‎uates existing research on the interplay between OPLL and endocrine-metabolic dysregulations, offering a mechanistic understanding of disease pathogenesis through metabolic pathways. By identifying clinically actionable biomarkers for early diagnosis/intervention and druggable molecular targets, this work establishes a theoretical foundation for developing targeted therapeutic strategies centered on metabolic modulation, ultimately aiming to optimize OPLL management. Furthermore, as the first comprehensive reexamination of OPLL pathogenesis from an integrated metabolic perspective, this review not only clarifies existing knowledge gaps but also provides valuable insights for advancing future research in molecular diagnostics and personalized treatment approaches.

현재의 치료 접근법은 의학적 치료든 수술적 치료든 OPLL 진행을 막지 못하여, 질병 진행을 억제하기 위한 표적 치료법의 필요성을 강조한다. 본 리뷰는 OPLL과 내분비-대사 조절 장애 간의 상호작용에 관한 기존 연구를 종합하고 비판적으로 평가하여, 대사 경로를 통한 질병 발병 기전에 대한 기전적 이해를 제공한다.

조기 진단/개입을 위한 임상적으로 실행 가능한 바이오마커와 약물 표적 분자를 규명함으로써, 본 연구는 대사 조절을 중심으로 한 표적 치료 전략 개발의 이론적 토대를 마련하여 궁극적으로 OPLL 관리를 최적화하는 것을 목표로 한다. 또한 통합적 대사 관점에서 OPLL 병인을 최초로 종합적으로 재검토한 본 리뷰는 기존 지식의 공백을 명확히 할 뿐만 아니라, 분자 진단 및 맞춤형 치료 접근법 분야의 향후 연구 발전을 위한 귀중한 통찰력을 제공한다.

Role of carbohydrate metabolism disorder

High glucose

Diabetes mellitus, particularly type 2 diabetes mellitus (T2DM), represents one of the most preval‎ent disorders of carbohydrate metabolism. Epidemiological evidence suggests that T2DM is an independent risk factor for the development of OPLL.30 However, current research gaps persist in delineating the precise pathophysiological pathways linking diabetic dysregulation with ectopic spinal ossification. Hyperglycemia, a hallmark of diabetes, plays a pivotal role in diabetes-associated bone metabolism dysregulation. Experimental models demonstrate that elevated glucose levels potentiate reactive oxygen species (ROS) generation across diverse cellular populations, mediating critical processes including osteoblast differentiation,31,32 vascular calcification,33 and chondrocyte hypertrophy during endochondral ossification.34 Exposure to high glucose concentrations can induce alterations in gene expression‎, with varying effects on osteogenic differentiation depending on cell types. In vascular smooth muscle lineages, high glucose stimuli upregulate bone morphogenetic regulators (BMP-2/RUNX2), predisposing to pathological mineral deposition.35 In mesenchymal stem cells, glucose overload enhances both osteogenesis and chondrogenesis.36,37 Contrastingly, committed osteoprogenitor cells exhibit significantly attenuated differentiation capacity under high glucose conditions.38,39

Notably, differences in gene expression‎ have been observed between posterior longitudinal ligament cells derived from OPLL patients and those from non-ossified ligaments. Cells from ossified ligaments exhibit osteoblast-like characteristics, including the expression‎ of early osteogenic markers such as Runx2, alkaline phosphatase (ALP), and osteopontin,40 which is essential to obtain an osteoblast phenotype.41 Under hyperglycemic conditions (25 mmol/L glucose), research demonstrates enhanced BMP-2-mediated type I collagen production and upregulated expression‎ of early osteogenic differentiation markers (ALP/RUNX2) in rodent spinal ligament fibroblasts. Mechanistically, the study elucidated three sequential pathological cascades: ROS overproduction initiating oxidative stress, subsequent activation of specific protein kinase C isoforms, and eventual suppression of the p38 MAPK signaling pathway. These sequential responses collectively promote abnormal collagen deposition and pre-osteoblastic genetic programming in these specialized cells.42 While the gluco-ossification correlation remains contentious in certain cohorts,29 chronic hyperglycemia appears to be a plausible etiologic contributor to T2DM-OPLL comorbidity.

탄수화물 대사 장애의 역할

고혈당

당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(T2DM)은 가장 흔한 탄수화물 대사 장애 중 하나입니다. 역학적 증거에 따르면 T2DM은 OPLL 발생의 독립적 위험인자이다.30 그러나 당뇨병성 조절 장애와 이소성 척추 골화를 연결하는 정확한 병리생리학적 경로를 규명하는 데는 여전히 연구 공백이 존재한다. 당뇨병의 특징인 고혈당은 당뇨병 관련 골대사 조절 장애에서 중추적 역할을 한다. 실험 모델에 따르면, 상승된 포도당 수준은 다양한 세포 집단 전반에 걸쳐 활성산소종(ROS) 생성을 촉진하여 골아세포 분화,31,32 혈관 석회화,33 및 연골내 골화 과정 중 연골세포 비대34 등 중요한 과정을 매개한다. 고농도 포도당 노출은 유전자 발현 변화를 유발할 수 있으며, 이는 세포 유형에 따라 골형성 분화에 다양한 영향을 미친다. 혈관 평활근 계통에서는 고혈당 자극이 골형성 조절인자(BMP-2/RUNX2)를 상향 조절하여 병리적 광물 침착을 유발한다.35 중간엽 줄기세포에서는 포도당 과부하가 골형성과 연골형성을 모두 촉진한다.36,37 반면, 분화된 골전구세포는 고혈당 조건에서 분화 능력이 현저히 저하된다.38,39

특히, 골화성 후종인대(OPLL) 환자에서 유래한 세포와 비골화성 인대 세포 간 유전자 발현 차이가 관찰되었다. 골화된 인대의 세포는 Runx2, 알칼리성 인산분해효소(ALP), 오스테오폰틴과 같은 초기 골형성 표지자의 발현을 포함한 골아세포 유사 특성을 나타내며,40 이는 골아세포 표현형을 획득하는 데 필수적이다.41 고혈당 조건(25 mmol/L 포도당) 하에서, 연구에 따르면 설치류 척추 인대 섬유아세포에서 BMP-2 매개 제1형 콜라겐 생산이 증가하고 초기 골형성 분화 표지자(ALP/RUNX2) 발현이 상향 조절된다. 기전적으로 이 연구는 산화 스트레스를 유발하는 ROS 과잉 생산, 특정 단백질 키나아제 C 이소형 활성화, 최종적으로 p38 MAPK 신호전달 경로 억제라는 세 가지 연속적 병리학적 연쇄 반응을 규명했다. 이러한 연속적 반응들은 종합적으로 해당 특화된 세포들에서 비정상적인 콜라겐 침착과 골아세포 전구세포의 유전적 프로그래밍을 촉진한다.42 특정 집단에서 당-골화 상관관계는 여전히 논쟁의 여지가 있으나,29 만성 고혈당은 제2형 당뇨병(T2DM)과 척추 인대 골화증(OPLL)의 동반발병에 대한 타당한 병인학적 기여 요인으로 보인다.

Hyperinsulinemia

Extensive population-based research has identified obesity (BMI ≥ 25 kg/m²), impaired glucose tolerance, and non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) as significant risk factors for OPLL.30,43,44 These metabolic disturbances frequently coincide with disrupted insulin signaling pathways and elevated serum insulin levels. This pathophysiological correlation has prompted investigators to explore insulin’s regulatory functions in ectopic bone formation processes. Recently, quantitative analyses have demonstrated that dynamic insulin secretion patterns directly correlate with radiographic progression of spinal ossification, with postprandial insulin production metrics showing particular promise as prognostic biomarkers of OPLL.45 In addition to OPLL patients, hyperinsulinemia is also observed in animal models of OPLL, such as leptin receptor-deficient Zucker rats which demonstrate characteristic hypersecretion of pancreatic hormones.46

These observations in OPLL people and animal models align with cellular-level findings, where supraphysiological insulin concentrations (≥100 nmol/L) are shown to significantly potentiate ectopic mineralization processes in vascular lineage cells.47 Strikingly, mechanistic studies have revealed significant overlap between two key biological pathways: the insulin-responsive PI3K/Akt pathway and BMP-2-activated osteogenic signaling networks. This convergence suggests common molecular mechanisms may simultaneously regulate metabolic processes and bone formation.48,49 Spinal ligament cells possess insulin receptor substrate-1 (IRS-1), enabling them to detect circulating insulin and make a response. Research findings demonstrate that chronically elevated insulin levels direct cellular differentiation processes within spinal ligament cells through a metabolic regulatory system. Specifically, through insulin receptor-triggered PI3K-Akt pathway activation, coupled with the inhibition of ERK-mediated growth regulation, hyperinsulinemia creates conditions favoring both cell proliferation and BMP-2-induced osteogenic differentiation.50 This mechanistic insight provides a potential explanation for how prolonged hyperinsulinemia may drive OPLL progression in individuals with type 2 diabetes.

고인슐린혈증

광범위한 인구 기반 연구를 통해 비만(BMI ≥ 25 kg/m²), 포도당 내성 장애 및 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)이 OPLL의 중요한 위험 요인으로 확인되었습니다.30,43,44 이러한 대사 장애는 인슐린 신호 전달 경로의 장애 및 혈청 인슐린 수치의 상승과 종종 함께 나타납니다. 이러한 병리생리학적 상관관계로 인해 연구자들은 이소성 골 형성 과정에서 인슐린의 조절 기능을 탐구하기 시작했습니다. 최근 정량적 분석을 통해 동적 인슐린 분비 패턴이 척추 골화의 방사선학적 진행과 직접적으로 상관관계가 있음을 입증하였으며, 특히 식후 인슐린 생산 지표가 OPLL의 예후 바이오마커로서 유망함을 보여주었다.45 OPLL 환자 외에도, 렙틴 수용체 결핍 주커 쥐와 같은 OPLL 동물 모델에서도 고인슐린혈증이 관찰되며, 이들은 췌장 호르몬의 특징적인 과다 분비를 보인다.46

OPLL 환자와 동물 모델에서 관찰된 이러한 현상은 세포 수준 연구 결과와도 부합한다. 즉, 생리학적 수준을 초과하는 인슐린 농도(≥100 nmol/L)가 혈관 계통 세포에서 이소성 광물화 과정을 현저히 촉진하는 것으로 나타났다.47 놀랍게도, 기전 연구를 통해 두 가지 핵심 생물학적 경로—인슐린 반응성 PI3K/Akt 경로와 BMP-2 활성화 골형성 신호 네트워크—간 상당한 중첩이 밝혀졌다. 이러한 수렴은 공통 분자 기전이 대사 과정과 골 형성을 동시에 조절할 수 있음을 시사한다.48,49 척추 인대 세포는 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)을 보유하여 순환 인슐린을 감지하고 반응할 수 있다. 연구 결과에 따르면 만성적으로 상승된 인슐린 수치는 대사 조절 시스템을 통해 척추 인대 세포 내 세포 분화 과정을 유도한다. 구체적으로, 인슐린 수용체에 의해 유발된 PI3K-Akt 경로 활성화와 ERK 매개 성장 조절 억제가 결합되어 고인슐린혈증은 세포 증식과 BMP-2 유도 골형성 분화 모두에 유리한 조건을 조성한다.50 이러한 기전적 통찰은 제2형 당뇨병 환자에게서 장기간의 고인슐린혈증이 어떻게 OPLL 진행을 촉진할 수 있는지에 대한 잠재적 설명을 제공한다.

Advanced glycation end products (AGEs)

Advanced glycation end products (AGEs) represent a class of pathologically modified biomolecules generated through non-enzymatic glycation reactions, involving covalent crosslinking between reducing sugars and macromolecular substrates like proteins, lipids, and nucleic acids. Their systemic accumulation increases with the course of natural aging and diabetes, and exhibits a strong correlation with diabetes severity.51 High AGE concentrations have been linked to aberrant mineralization, ectopic calcification, and impaired osteoblast differentiation.52,53 And emerging metabolomic evidence has demonstrated that circulating pentosidine concentrations, a cardinal AGE biomarker, are quantitatively associated with OPLL presence.54 Histopathological characterization of ossified spinal ligaments confirm‎s the presence of AGEs and their receptors (RAGEs). Crucially, in vitro exposure to AGEs (1 mg/mL) greatly upregulates the expression‎ of osteogenic inducers such as BMP-2 and Cbfa1 in ligament cells from OPLL patients.55 These findings position the AGE-RAGE axis as a critical mediator connecting metabolic dysregulation to pathological ectopic ossification. Clinically, the diagnostic potential of AGEs has prompted adoption of non-invasive detection techniques like skin autofluorescence measurement. Research data reveal individuals with thoracic OPLL exhibit significantly higher AGE scores compared to those without OPLL or with cervical OPLL, underscoring the clinical value of AGE quantification in differential diagnosis of spinal ligament ossification subtypes.56

Overall, the triad of chronic hyperglycemia, compensatory hyperinsulinemia, and advanced glycation end-product deposition, pathognomonic features of type 2 diabetes mellitus, constitute pathophysiological convergence points in both diabetic metabolic dysregulation and OPLL development. Although these metabolic disturbances provide a framework for understanding the link between OPLL and diabetes, comprehensive mechanistic investigations remain imperative to decipher their spatiotemporal interplay and identify therapeutic targets for comorbid disease modulation.

고급 당화 최종 생성물(AGEs)

고급 당화 최종 생성물(AGEs)은 환원당과 단백질, 지질, 핵산과 같은 고분자 기질 간의 공유 결합을 수반하는 비효소적 당화 반응을 통해 생성되는 병리학적으로 변형된 생체 분자군을 나타냅니다. 이들의 체내 축적은 자연 노화와 당뇨병의 경과에 따라 증가하며, 당뇨병 중증도와 강한 상관관계를 보입니다. 51 높은 AGE 농도는 비정상적인 광물화, 이소성 석회화 및 골아세포 분화 장애와 연관되어 있습니다.52,53 또한 새롭게 등장한 대사체학 증거는 순환하는 펜토시딘 농도(주요 AGE 바이오마커)가 OPLL 존재와 정량적으로 연관되어 있음을 입증했습니다.54 골화된 척추 인대의 조직병리학적 특성화는 AGE 및 그 수용체(RAGE)의 존재를 확인합니다. 결정적으로, OPLL 환자의 인대 세포에서 AGE(1mg/mL)에 대한 체외 노출은 BMP-2 및 Cbfa1과 같은 골형성 유도 인자의 발현을 크게 상향 조절한다.55 이러한 결과는 AGE-RAGE 축이 대사 이상과 병리학적 이소성 골화를 연결하는 핵심 매개체임을 시사한다. 임상적으로 AGE의 진단 가능성은 피부 자동형광 측정과 같은 비침습적 검출 기법의 도입을 촉진했다. 연구 자료에 따르면 흉부 OPLL 환자는 OPLL이 없거나 경추 OPLL이 있는 사람에 비해 유의하게 높은 AGE 점수를 보이며, 이는 척추 인대 골화 하위 유형의 감별 진단에서 AGE 정량화의 임상적 가치를 강조한다.56

종합적으로, 만성 고혈당, 보상성 고인슐린혈증, 고급 당화 최종산물 침착이라는 제2형 당뇨병의 병리학적 특징 삼중주가 당뇨병성 대사 이상과 OPLL 발병 모두에서 병리생리학적 수렴점을 구성한다. 이러한 대사 장애는 OPLL과 당뇨병의 연관성을 이해하는 틀을 제공하지만, 공간적·시간적 상호작용을 해명하고 동반 질환 조절을 위한 치료 표적을 확인하기 위해서는 포괄적인 기전 연구가 여전히 필수적이다.

Role of lipid metabolism disorder

Lipid metabolism has emerged as a novel and promising area of research in the context of OPLL. Epidemiological analyses document that OPLL patients demonstrate significantly higher preval‎ence rates of dyslipidemia compared to non-OPLL controls, characterized by elevated serum levels of total cholesterol and triglyceride,57,58 underscoring the potential role of lipid metabolism dysregulation in OPLL pathogenesis. For instance, Fukuda et al. identified dyslipidemia as a novel risk factor for OPLL based on serum lipid profiles, suggesting visceral fat obesity and increased focal mechanical stress due to excess weight may contribute to the condition.58 Zhang et al. utilized Mendelian randomization analysis to reveal that elevated total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels could increase susceptibility to OPLL.59 Additionally, Endo et al. highlighted non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) as a potential risk factor for OPLL progression, with findings showing a higher preval‎ence of NAFLD in middle-aged OPLL patients and a negative correlation between liver-to-spleen ratio and ossification severity.60

The pathophysiological interplay between lipid dysregulation and ectopic calcification has garnered significant attention. Abnormal dyslipidemia has been linked to the development of vascular calcification. Specifically, through the oxidative damage-mediated apoptosis of vascular smooth muscle cells and downregulation of endogenous calcification inhibitors, dyslipidemia-induced oxidative stress and sustained inflammatory signaling create a permissive microenvironment for cellular phenotype transformation, ultimately driving osteoblastic transdifferentiation and subsequent matrix mineralization.61 Interestingly, these cellular events exhibit striking similarities with the conditions observed in spinal ligament calcification. Central to these mineralization processes is the Wnt/β-catenin signaling pathway, which has been identified as a shared regulatory axis in both vascular calcification and bone formation.62,63 Among numerous signaling molecules in Wnt network, LRP5, a transmembrane co-receptor integral to Wnt signal transduction cascades, functions as a molecular nexus connecting lipid metabolism with skeletal homeostasis.64 In osseous tissues, LRP5 associates with Wnt ligands and Frizzled receptors to form a ternary signaling complex. This molecular assembly initiates a downstream cascade culminating in β-catenin accumulation and nuclear translocation, thereby resulting in the transcription of osteogenic master regulators such as Cbfa-1.65,66 Studies have shown mild dyslipidemia can trigger canonical Wnt/β-catenin pathway via LRP5.67 Furthermore, pro-oxidative conditions induced by hyper-LDLemia are mechanistically linked to vascular calcification processes via dual LRP5/LRP6-dependent Wnt pathway activation.66,68 These discoveries collectively suggest a potential mechanism by which dysregulated lipid profiles, particularly elevated LDL concentrations, may predispose to spinal ligament ossification through Wnt signaling pathway-mediated disruption of bone homeostasis. While these findings provide compelling mechanistic insights, direct experimental evidence linking lipid-mediated Wnt signaling dysregulation to OPLL pathogenesis remains limited. Further investigations are warranted to delineate the exact role of Wnt signaling in lipid metabolism-associated ectopic ossification of the posterior longitudinal ligament.

Metabolomic profiling studies have provided additional insights into the role of fatty acid metabolism in OPLL. Tsuji et al. illuminated distinct fatty acid (FA) profiles with significant elevation of fatty acid-carnitine conjugates in OPLL patients, reinforcing the involvement of lipid metabolism dysregulation in the pathophysiology of this disease.69 Previous investigations have reported that fatty acid derivatives can modulate bone remodeling processes through dual receptor-mediated pathways, including the activation of free fatty acid receptor 4 (FFAR4) signaling cascades and potentiation of parathyroid hormone type 1 receptor (PTH1R) activity. These interactions create a pro-osteogenic microenvironment by enhancing osteoblastgenesis while suppressing osteoclastogenesis.69 Therefore, these elevated lipid intermediates may function as molecular mediators, thus promoting ligamentous ossification processes in OPLL patients. Mead acid and n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are also hypothesized to play a role in OPLL pathogenesis, but comparative lipidomic analyses failed to demonstrate significant concentration differences between OPLL cohorts and control groups.70 Conversely, quantitative profiling uncovers marked elevation of palmitic acid levels in OPLL patients, with a positive correlation with OPLL risk. However, the reason is unclear and their true relationship remains doubtful.70 The precise biological significance of specific fatty acids in OPLL pathogenesis still requires further research.

지질 대사 장애의 역할

지질 대사는 OPLL 연구에서 새롭게 부상한 유망한 분야이다. 역학 분석에 따르면 OPLL 환자는 비-OPLL 대조군에 비해 이상지질혈증 유병률이 현저히 높으며, 이는 혈청 총콜레스테롤 및 중성지방 수치 상승으로 특징지어진다.57,58 이는 OPLL 발병 기전에서 지질 대사 장애의 잠재적 역할을 시사한다. 예를 들어, Fukuda 등은 혈청 지질 프로파일을 기반으로 이상지질혈증을 OPLL의 새로운 위험 요인으로 확인했으며, 이는 내장 지방 비만과 과체중으로 인한 국소적 기계적 스트레스 증가가 이 질환에 기여할 수 있음을 시사한다.58 Zhang 등은 멘델식 무작위화 분석을 활용하여 총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치 상승이 OPLL 발병 위험을 증가시킬 수 있음을 밝혀냈다.59 또한, 엔도(Endo) 등은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 OPLL 진행의 잠재적 위험인자임을 강조했으며, 중년 OPLL 환자에서 NAFLD 유병률이 높고 간-비장 비율과 골화 중증도 사이에 음의 상관관계가 있음을 보고하였다.60

지질 대사 이상과 이소성 석회화 사이의 병리생리학적 상호작용은 상당한 관심을 받아왔다. 비정상적인 이상지질혈증은 혈관 석회화 발생과 연관되어 있다. 특히, 지질 이상으로 인한 산화 스트레스와 지속적인 염증 신호는 혈관 평활근 세포의 산화 손상 매개 세포 사멸 및 내인성 석회화 억제 인자의 하향 조절을 통해 세포 표현형 변환을 허용하는 미세환경을 조성하며, 궁극적으로 조골세포 전분화와 후속 기질 광물화를 촉진한다.61 흥미롭게도, 이러한 세포적 사건들은 척추 인대 석회화에서 관찰되는 조건과 놀라운 유사성을 보인다. 이러한 광물화 과정의 핵심은 Wnt/β-catenin 신호 전달 경로로, 혈관 석회화와 뼈 형성에 공통적으로 관여하는 조절 축으로 확인되었습니다.62,63 Wnt 네트워크의 수많은 신호 전달 분자 중, Wnt 신호 전달 계통에 필수적인 막 관통 공동 수용체인 LRP5는 지질 대사와 골격 항상성을 연결하는 분자적 연결고리 역할을 합니다. 64 골 조직에서 LRP5는 Wnt 리간드 및 Frizzled 수용체와 결합하여 삼원 신호 전달 복합체를 형성합니다. 이 분자 집합체는 β-카테닌 축적 및 핵 이동으로 이어지는 하류 신호 전달을 시작하여 Cbfa-1과 같은 골형성 주조절인자의 전사를 유도한다.65,66 연구에 따르면 경미한 이상지질혈증은 LRP5를 통해 정형적 Wnt/β-카테닌 경로를 활성화할 수 있다.67 또한, 고LDL혈증에 의해 유발된 산화 촉진 상태는 이중 LRP5/LRP6 의존성 Wnt 경로 활성화를 통해 혈관 석회화 과정과 기계적으로 연결된다.66,68 이러한 발견들은 종합적으로, 조절되지 않은 지질 프로파일, 특히 상승된 LDL 농도가 Wnt 신호 전달 경로를 매개로 한 골 항상성 장애를 통해 척추 인대 골화를 유발할 수 있는 잠재적 메커니즘을 시사한다. 이러한 연구 결과는 설득력 있는 기전적 통찰을 제공하지만, 지질 매개 Wnt 신호 조절 이상과 후장경 인대 골화증(OPLL) 발병 기전을 직접 연결하는 실험적 증거는 여전히 제한적이다. 후장경 인대의 지질 대사 관련 이소성 골화에서 Wnt 신호 전달의 정확한 역할을 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다.

대사체 프로파일링 연구는 OPLL에서 지방산 대사의 역할에 대한 추가적인 통찰을 제공하였다. Tsuji 등은 OPLL 환자에서 지방산-카르니틴 접합체의 현저한 증가를 포함한 독특한 지방산(FA) 프로파일을 밝혀, 이 질환의 병리생리학에 지질 대사 이상이 관여함을 재확인하였다.69 선행 연구들은 지방산 유도체가 자유 지방산 수용체 4(FFAR4) 신호전달계 활성화 및 부갑상선호르몬 1형 수용체(PTH1R) 활성 증강을 포함한 이중 수용체 매개 경로를 통해 골 재형성 과정을 조절할 수 있다고 보고하였다. 이러한 상호작용은 조골세포 생성을 촉진하면서 조골세포 사멸을 억제함으로써 골형성 촉진 미세환경을 조성한다. (FFAR4) 신호 전달 경로의 활성화와 부갑상선 호르몬 1형 수용체(PTH1R) 활성 증강을 포함한다. 이러한 상호작용은 골아세포 생성을 촉진하고 골파괴세포 생성을 억제함으로써 골형성에 유리한 미세환경을 조성한다.69 따라서 이러한 증가된 지질 중간체들은 분자 매개체 역할을 하여 OPLL 환자에서 인대 골화 과정을 촉진할 수 있다. 미드산과 n-3 다중불포화지방산(PUFA) 역시 OPLL 발병 기전에서 역할을 할 것으로 추정되나, 비교 지질체 분석에서는 OPLL 집단과 대조군 간 유의미한 농도 차이를 확인하지 못했다.70 반면 정량적 프로파일링 분석에서는 OPLL 환자군에서 팔미트산 수치가 현저히 상승한 것으로 나타났으며, 이는 OPLL 발병 위험과 양의 상관관계를 보였다. 그러나 그 이유는 불분명하며, 이 둘의 진정한 관계는 여전히 의문으로 남아 있습니다.70 OPLL 발병 기전에서 특정 지방산의 정확한 생물학적 의미는 여전히 추가 연구가 필요합니다.

Role of mineral and bone disorder

Minerals

The relationship between mineral metabolism disorders and spinal ligament ossification was first reported by Adams and Davis.71 Calcium and phosphorus represent essential mineral components crucial for bone health. In normal physiological states, the balance of these minerals is predominantly maintained by calcium-modulating hormones, which are vital for proper bone homeostasis. However, clinical observations have identified disrupted mineral metabolism in OPLL patients, especially those with coexisting endocrine disorders affecting mineral modulation, such as hypoparathyroidism and vitamin D-resistant rickets,71,72,73,74 suggesting a potential role of aberrant calcium and phosphate metabolism in this pathogenesis.

Although the co-occurrence of Vitamin D-resistant hypophosphatemic rickets and OPLL has been well documented,75 the accurate incidence of OPLL in patients with this rickets variant remains uncertain due to the limited samples. Vitamin D is well known for its indispensable role in maintaining the mineral and bone homeostasis. While serum measurements show comparable levels of vitamin D metabolites (25-OHD and 1,25-(OH)2D) and circulating calcium between OPLL patients and healthy individuals,27,28,76 functional eval‎uations reveal distinct abnormalities.77 Specifically, certain OPLL patients demonstrate markedly diminished calciuric responses following oral calcium administration. Furthermore, subsequent investigations disclose a strong association between this hypocalciuric response and the advancement of OPLL.78 The urinary calcium response to oral calcium intake indeed serves as an indicator of intestinal calcium absorption efficiency, which is primarily regulated by active vitamin D metabolites. These observations have led researchers to hypothesize that localized vitamin D activity impairment or tissue-level active vitamin D deficiency, rather than systemic alterations, may underlie OPLL pathogenesis.8 Comparative analysis of bone mineral density (BMD) between OPLL patients and individuals with vitamin D-resistant rickets provides additional validation for this hypothesis. In vitamin D-resistant rickets, bone metabolism abnormalities manifest as decreased BMD and increased unmineralized bone matrix. In contrast, OPLL patients typically exhibit elevated spinal and even systemic BMD regardless of their gender.79,80 BMD, an important marker of mineralization status, is known to be influenced by active vitamin D’s ability to regulate both bone-forming and bone-resorbing activities.29 However, the precise cellular and molecular mechanisms through which active vitamin D enhances mineralization while suppressing bone resorption in OPLL remain unclear, highlighting the need for further investigation into this complex metabolic pathway.

In addition to vitamin D-resistant rickets, a notable preval‎ence of OPLL among patients with hypoparathyroidism has also been identified, though the exact nature of this association remains a matter of debate.73 The biological basis for this potential connection may lie in the physiological functions of parathyroid hormone (PTH), which regulates calcium and phosphate metabolism by increasing serum calcium while decreasing phosphorus levels. In fact, PTH’s role in bone metabolism is particularly complex, exhibiting both catabolic and anabolic effects depending on its temporal pattern and duration of exposure.81 At the cellular level, research has revealed distinct responses to PTH between ossified and normal ligament tissues. Ligament cells from OPLL patients demonstrate osteoblast-like characteristics when exposed to PTH, contrasting with non-ossified ligament cells from healthy individuals, which show no such osteoblast properties.40 This differential response suggests that ossified ligament cells possess a unique capacity to react to PTH in a manner associated with bone formation. Recent comparative studies have added another layer of complexity by examining OPLL patients with and without DISH. These investigations found significantly higher BMD and intact PTH (i-PTH) levels in OPLL patients with DISH compared to those without DISH.82 However, the specific relationship between DISH and PTH levels remains unexplored, and the precise role of PTH in ligament ossification continues to be poorly understood.

Fibroblast growth factor 23 (FGF-23), a phosphotropic hormone primarily secreted by osteocytes and osteoblasts, plays a critical role in phosphate regulation through the FGF23/Klotho signaling pathway. This cytokine exerts its effects by suppressing active vitamin D synthesis, reducing intestinal phosphate absorption, and inhibiting renal phosphate reabsorption, thereby maintaining phosphate homeostasis.83,84 Elevated circulating FGF-23 levels and associated hypophosphatemia have been consistently observed in both OPLL animal models (Enpp1 ttw/ttw mice) and human patients,27,28,85 suggesting a potential involvement of FGF-23-regulated phosphate metabolism in OPLL pathogenesis. Moreover, recent clinical studies even propose high levels of FGF-23 and hypophosphatemia as potential diagnostic markers for OPLL.83 The connection between phosphate metabolism disorders and OPLL is further supported by the frequent co-occurrence of rickets in OPLL patients.75,86 Similar to OPLL, rickets is characterized by reduced serum phosphate levels, indicating that abnormal phosphate metabolism may be a common feature of both conditions. However, this hypothesis remains controversial, as some studies have found no significant differences in serum phosphate levels between OPLL patients and healthy controls, despite elevated FGF-23 concentrations.27 The potential mechanisms linking FGF-23 to OPLL development remain obscure. Experimental evidence suggests that FGF-23 may inhibit chondrogenesis and accelerate the transition of chondrocytes from proliferation to hypertrophy, potentially contributing to endochondral ossification processes observed in OPLL.87 FGF-23-phosphate metabolism axis may as a promising area for future research into OPLL pathogenesis and potential therapeutic targets.

While significant advances have been made in identifying calcium-phosphate disturbances as potential contributors, the mechanisms linking mineral metabolism abnormalities to the development of OPLL remain incompletely understood. The rare co-occurrence of OPLL with endocrine disorders such as vitamin D-resistant rickets and hypoparathyroidism offers valuable insights into calcium-phosphate dysregulation mechanisms. However, the scarcity of well-documented cases and absence of comprehensive case-control studies have hindered systematic investigation of these metabolic associations. Beyond calcium and phosphorus, recent epidemiological data have expanded the investigative scope to fluoride, another essential mineral influencing bone metabolism and mineralization.88 A significant correlation between fluorosis and OPLL incidence has been established, with increased disease severity being associated with elevated urinary fluoride levels,89 suggesting that fluoride’s osteogenic properties may contribute to pathological bone formation in spinal ligaments.

미네랄 및 골 장애의 역할

미네랄

미네랄 대사 장애와 척추 인대 골화의 연관성은 애덤스와 데이비스에 의해 최초로 보고되었다.71 칼슘과 인은 뼈 건강에 필수적인 미네랄 성분이다. 정상 생리 상태에서 이 미네랄들의 균형은 주로 칼슘 조절 호르몬에 의해 유지되며, 이는 적절한 뼈 항상성 유지에 중요하다. 그러나 임상 관찰을 통해 OPLL 환자, 특히 부갑상선 기능 저하증 및 비타민 D 저항성 구루병과 같이 미네랄 조절에 영향을 미치는 내분비 장애를 동반한 환자에서 미네랄 대사 장애가 확인되었으며,71,72,73,74 이는 이 병인에서 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사의 잠재적 역할을 시사합니다.

비타민 D 저항성 저인산혈증성 구루병과 OPLL의 동시 발생은 잘 기록되어 있지만,75 이 구루병 변이형 환자에서 OPLL의 정확한 발병률은 표본이 제한적이어서 여전히 불확실합니다. 비타민 D는 미네랄 및 뼈의 항상성 유지에 필수적인 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 혈청 측정 결과 OPLL 환자와 건강한 개인 간 비타민 D 대사산물(25-OHD 및 1,25-(OH)2D)과 순환 칼슘 수치는 유사한 것으로 나타났으나,27,28,76 기능적 평가에서는 뚜렷한 이상이 관찰되었습니다.77 특히 일부 OPLL 환자는 경구 칼슘 투여 후 현저히 감소된 칼슘뇨 반응을 보였습니다. 또한 후속 연구에서 이러한 저칼슘뇨 반응과 OPLL 진행 간 강한 연관성이 밝혀졌다.78 경구 칼슘 섭취에 대한 요중 칼슘 반응은 주로 활성 비타민 D 대사산물에 의해 조절되는 장내 칼슘 흡수 효율의 지표 역할을 한다. 이러한 관찰 결과로 연구자들은 전신적 변화보다는 국소적 비타민 D 활성 장애 또는 조직 수준의 활성 비타민 D 결핍이 OPLL 발병 기전의 근본 원인일 수 있다는 가설을 세웠다.8 OPLL 환자와 비타민 D 저항성 구루병 환자의 골밀도(BMD) 비교 분석은 이 가설을 추가로 입증한다. 비타민 D 저항성 구루병에서는 골 대사 이상이 골밀도 감소와 비광물화 골 기질 증가로 나타난다. 반면 OPLL 환자는 성별에 관계없이 일반적으로 척추 및 전신 골밀도가 상승하는 경향을 보인다.79,80 광물화 상태의 중요한 지표인 골밀도는 활성 비타민 D가 골형성과 골흡수 활동을 모두 조절하는 능력에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 29 그러나 활성 비타민 D가 OPLL에서 골 흡수를 억제하면서 광물화를 촉진하는 정확한 세포 및 분자적 메커니즘은 여전히 불분명하여, 이 복잡한 대사 경로에 대한 추가 연구의 필요성을 강조한다.

비타민 D 저항성 구루병 외에도, 부갑상선 기능 저하증 환자들 사이에서 OPLL의 유의한 유병률이 확인되었으나, 이 연관성의 정확한 본질은 여전히 논쟁의 대상이다.73 이 잠재적 연관성의 생물학적 근거는 혈청 칼슘을 증가시키면서 인 수준을 감소시켜 칼슘 및 인산염 대사를 조절하는 부갑상선 호르몬(PTH)의 생리적 기능에 있을 수 있다. 사실, PTH가 뼈 대사에 미치는 역할은 특히 복잡하여, 노출 시간 패턴과 지속 시간에 따라 이화 작용과 동화 작용을 모두 나타냅니다.81 세포 수준에서, 연구에 따르면 골화된 인대와 정상 인대 조직은 PTH에 대해 뚜렷한 반응 차이를 보입니다. OPLL 환자의 인대 세포는 PTH에 노출될 때 골아세포 유사 특성을 보이지만, 건강한 개인의 비골화 인대 세포는 그러한 골아세포 특성을 나타내지 않습니다.40 이러한 차등 반응은 골화된 인대 세포가 골 형성과 연관된 방식으로 PTH에 반응하는 독특한 능력을 지녔음을 시사합니다. 최근 비교 연구에서는 DISH가 동반된 OPLL 환자와 그렇지 않은 환자를 조사함으로써 복잡성을 한층 더했습니다. 이러한 연구에서는 DISH가 동반된 OPLL 환자에서 DISH가 없는 환자에 비해 유의하게 높은 골밀도(BMD)와 무결성 PTH(i-PTH) 수치를 발견했습니다.82 그러나 DISH와 PTH 수치 사이의 구체적인 관계는 아직 밝혀지지 않았으며, 인대 골화에 있어서 PTH의 정확한 역할은 여전히 제대로 이해되지 않고 있습니다.

섬유아세포 성장 인자 23(FGF-23)은 주로 골세포와 조골세포에서 분비되는 인산 친화성 호르몬으로, FGF23/클로토 신호 전달 경로를 통해 인산 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 이 사이토카인은 활성 비타민 D 합성을 억제하고, 장에서의 인산 흡수를 감소시키며, 신장에서의 인산 재흡수를 억제함으로써 이를 통해 인산염 항상성을 유지합니다.83,84 순환 FGF-23 수치 상승 및 관련 저인산혈증은 OPLL 동물 모델(Enpp1 ttw/ttw 마우스)과 인간 환자 모두에서 일관되게 관찰되어,27,28,85 FGF-23 조절 인산염 대사가 OPLL 발병 기전에 관여할 가능성을 시사합니다. 더욱이 최근 임상 연구에서는 높은 수준의 FGF-23과 저인산혈증을 OPLL의 잠재적 진단 지표로 제안하기도 한다.83 인산 대사 장애와 OPLL의 연관성은 OPLL 환자에서 빈번히 동반되는 구루병의 발생으로 더욱 뒷받침된다.75,86 OPLL과 유사하게 구루병은 혈청 인산 수치 감소가 특징이며, 이는 비정상적인 인산 대사가 두 질환의 공통된 특징일 수 있음을 시사한다. 그러나 일부 연구에서는 FGF-23 농도가 상승했음에도 OPLL 환자와 건강한 대조군 간 혈청 인산염 수치에 유의미한 차이가 없음을 발견하여 이 가설은 여전히 논란의 여지가 있습니다.27 FGF-23과 OPLL 발병을 연결하는 잠재적 기전은 여전히 불분명합니다. 실험적 증거에 따르면 FGF-23은 연골 형성을 억제하고 연골세포의 증식에서 비대로의 전환을 가속화하여 OPLL에서 관찰되는 내연골 골화 과정에 기여할 가능성이 있다.87 FGF-23-인산염 대사 축은 OPLL 발병 기전 및 잠재적 치료 표적에 대한 향후 연구의 유망한 분야로 제시된다.

칼슘-인산 장애가 잠재적 기여 요인으로 확인되는 데 상당한 진전이 있었지만, 미네랄 대사 이상과 OPLL 발병을 연결하는 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않고 있다. 비타민 D 저항성 구루병 및 부갑상선 기능 저하증과 같은 내분비 장애와 OPLL의 드문 동반 발생은 칼슘-인산 불균형 메커니즘에 대한 귀중한 통찰력을 제공한다. 그러나 잘 기록된 사례의 부족과 포괄적인 사례-대조군 연구의 부재로 인해 이러한 대사적 연관성에 대한 체계적인 연구가 제한되어 왔다. 칼슘과 인 외에도 최근 역학 데이터는 뼈 대사와 광물화에 영향을 미치는 또 다른 필수 미네랄인 불소까지 연구 범위를 확장시켰다.88 불소증과 OPLL 발생률 사이의 유의미한 상관관계가 확인되었으며, 질환 중증도 증가가 소변 불소 농도 상승과 연관되어89, 불소의 골형성 특성이 척추 인대의 병리적 뼈 형성에 기여할 수 있음을 시사한다.

Bone turnover markers

OPLL patients typically exhibit increased bone mineral density,80,90 suggesting enhanced bone formation activities linked to this disease. Research has explored connections between OPLL and various biochemical indicators of bone remodeling, such as type I collagen derivatives (PICP, ICTP, PINP), bone-specific proteins (osteocalcin, osteopontin), urinary collagen breakdown products (Pyr, Dpyr), and tartrate-resistant acid phosphatase isoform5b (TRAP5b).27,74,76,91,92,93 Nevertheless, due to limitations, such as a limited sample size, lack of comparison groups, and insufficient control for variables influencing bone metabolism involving age, gender, BMI, and renal function, these investigations have yielded conflicting outcomes, failing to establish definitive conclusions. Consequently, well-designed studies with standardized protocols and adequate sample sizes are essential for clarification. Despite controversy, it remains evident that abnormal bone turnover marker profiles are associated with OPLL’s pathological mechanisms.

골 전환 마커

OPLL 환자는 일반적으로 골밀도가 증가하는 경향을 보이며,80,90 이는 이 질환과 관련된 골 형성 활동이 강화되었음을 시사합니다. 연구에서는 OPLL과 제1형 콜라겐 대사산물(PICP, ICTP, PINP), 골 특이 단백질(오스테오칼신, 오스테오폰틴), 요중 콜라겐 분해산물(Pyr, Dpyr), 타르트레이트 내성 산성 인산분해효소 이소형 5b(TRAP5b) 등 골 재형성의 다양한 생화학적 지표 간의 연관성을 탐구해왔다. 27,74,76,91,92,93 그럼에도 불구하고, 제한된 표본 크기, 비교군 부재, 연령, 성별, 체질량지수(BMI), 신기능 등 골 대사에 영향을 미치는 변수에 대한 통제 부족 등의 한계로 인해, 이러한 연구들은 상반된 결과를 낳았으며, 명확한 결론을 도출하지 못했습니다. 따라서 표준화된 프로토콜과 충분한 표본 크기를 갖춘 잘 설계된 연구가 명확한 해명을 위해 필수적이다. 논란에도 불구하고, 비정상적인 골 대사 지표 프로필이 OPLL의 병리학적 기전과 연관되어 있다는 점은 여전히 명백하다.

Wnt signaling markers

It is well known that Wnt signaling cascade represents a crucial regulatory system in human physiology. As an osteogenic pathway, the Wnt/β-catenin pathway serves as a key modulator of bone formation through promoting the propagation of osteoprogenitor cells and inhibiting the programmed cell death of osteoblasts.94,95,96 Among various regulators of this pathway, sclerostin and dickkopf-1 (DKK-1) have emerged as the most extensively studied endogenous inhibitors. Sclerostin, a glycoprotein secreted by osteocytes, exerts its inhibitory effect by interacting with low-density lipoprotein receptor-related proteins (LRPs), thereby blocking Wnt ligand binding.97 DKK-1 also acts as an antagonist of Wnt signaling and similarly regulates the pathway through its binding to LRP5/6 co-receptors, though its mode of action differs from sclerostin.98 In the context of posterior longitudinal ligament ossification, alterations in these Wnt inhibitors have been widely observed. Most studies reported elevated serum sclerostin levels alongside reduced DKK-1 concentrations in OPLL patients, while some investigations found no significant changes in DKK-1 levels.27,74,92,99 Another two studies also investigated the relationship between DKK-1 and DISH, but their findings were conflicting.100,101

Notably, increased sclerostin production in older individuals with OPLL has been linked to both higher bone mass and reduced bone turnover, with decreased DKK-1 levels potentially representing a compensatory response to elevated sclerostin.74 Therefore, the discrepancies in these studies may reflect the complex interplay between Wnt signaling components and systemic factors such as age and bone mass. At the cellular level, research have demonstrated that OPLL ligament cells exhibit reduced DKK-1 expression‎ compared to normal controls. Further explorations reveal this downregulation correlates with enhanced Wnt/β-catenin pathway activity, as indicated by increased β-catenin stability and transcriptional activation. Additionally, DKK-1 can inhibit BMP-2-induced osteogenic differentiation in ligament cells through its suppression of Wnt signaling.99 These findings collectively position DKK-1 as a critical negative regulator of ligament ossification. Targeting the Wnt pathway through DKK-1 modulation may offer a promising therapeutic approach for OPLL management.

The canonical Wnt signaling pathway can also influence bone remodeling through boosting osteoprotegerin (OPG) production while suppressing receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL) expression‎ in osteoblasts, thereby creating an anti-resorptive environment.102 As a soluble receptor secreted by osteoblasts, osteoprotegerin plays a pivotal role in bone mass regulation by competitively binding to RANKL and preventing its interaction with RANKL receptors, thus inhibiting osteoclast formation and activity.103 Comparative analyses have demonstrated significantly elevated concentrations of both osteopontin and OPG in ligament tissues from OPLL patients compared to non-affected individuals. Conspicuously, tissue OPG levels were found to be sixfold higher than corresponding serum concentrations, suggesting a localized mechanism of bone formation regulation in OPLL.104 However, this tissue-specific upregulation contrasts with systemic measurements, as different studies show no significant difference of serum OPG levels between OPLL and non-OPLL groups.92 Further investigations are needed to elucidate the distinct patterns of molecular expression‎ between local tissue environments and systemic circulation in OPLL pathogenesis.

To date, current understanding of bone metabolism dynamics in OPLL remains incomplete, characterized by conflicting research findings and unresolved questions. A fundamental uncertainty persists regarding the causal relationship between abnormal bone metabolism and OPLL development - whether it serves as a primary driver or secondary consequence of the disease. Addressing these questions demands comprehensive clinical studies combined with deep mechanistic investigations at cellular and molecular levels. Most importantly, advancing our knowledge of bone metabolism in OPLL holds significant clinical potential. A thorough understanding could enable the development of predictive biomarker systems, allowing for early identification of at-risk individuals and monitoring of disease progression. Such biomarkers could revolutionize clinical management by facilitating timely interventions and personalized treatment strategies. As discussed above, the Wnt signaling pathway emerges as a promising target for drug development. Identification of novel regulatory components within this pathway could lead to innovative pharmacological approaches to restore bone homeostasis, potentially offering more effective targeted treatment options than current symptom-focused management strategies.

Wnt 신호전달 경로 지표

Wnt 신호전달 계통이 인간 생리학에서 핵심적인 조절 체계임을 잘 알려져 있다. 골형성 경로로서 Wnt/β-catenin 경로는 골전구세포의 증식을 촉진하고 골아세포의 프로그램된 세포사멸을 억제함으로써 골형성의 핵심 조절자 역할을 합니다.94,95,96 이 경로의 다양한 조절인자 중 스클레로스틴(sclerostin)과 디크코프-1(DKK-1)은 가장 광범위하게 연구된 내인성 억제제로 부상했습니다. 골세포가 분비하는 당단백질인 스클레로스틴은 저밀도 지단백 수용체 관련 단백질(LRPs)과 상호작용하여 Wnt 리간드 결합을 차단함으로써 억제 효과를 발휘한다.97 DKK-1 역시 Wnt 신호전달의 길항제로 작용하며, 스클레로스틴과는 작용 기전이 다르지만 LRP5/6 공동수용체에 결합하여 유사하게 경로를 조절한다. 98 후방 종방향 인대 골화(OPLL) 맥락에서 이러한 Wnt 억제제의 변화가 광범위하게 관찰되었다. 대부분의 연구는 OPLL 환자에서 혈청 스클레로스틴 수치 상승과 함께 DKK-1 농도 감소를 보고한 반면, 일부 연구에서는 DKK-1 수치에 유의한 변화가 없음을 발견했다.27,74,92,99 DKK-1과 디스크 인대 증후군(DISH) 간의 관계를 조사한 다른 두 연구도 있었으나, 그 결과는 상충되었다.100,101

특히, OPLL을 가진 고령자에서 증가된 스클레로스틴 생산은 높은 골량과 감소된 골대사와 연관되어 있으며, 감소된 DKK-1 수치는 상승된 스클레로스틴에 대한 보상 반응을 나타낼 수 있다.74 따라서 이러한 연구들의 불일치는 Wnt 신호 전달 구성 요소와 연령 및 골량과 같은 전신적 요인 간의 복잡한 상호작용을 반영할 수 있다. 세포 수준에서 연구에 따르면 OPLL 인대 세포는 정상 대조군에 비해 DKK-1 발현이 감소하는 것으로 나타났다. 추가 연구 결과, 이러한 하향 조절은 β-카테닌 안정성 증가 및 전사 활성화로 나타나는 Wnt/β-카테닌 경로 활성 증대와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한 DKK-1은 Wnt 신호전달을 억제함으로써 인대 세포에서 BMP-2에 의한 골형성 분화를 억제할 수 있다.99 이러한 결과들은 종합적으로 DKK-1을 인대 골화의 핵심적인 음성 조절자로 위치시킨다. DKK-1 조절을 통한 Wnt 경로 표적화는 OPLL 관리에 유망한 치료적 접근법을 제공할 수 있다.

정형적인 Wnt 신호 전달 경로는 또한 골아세포에서 핵인자 κB 리간드 수용체 활성화 인자(RANKL) 발현을 억제하면서 오스테오프로테제린(OPG) 생산을 촉진함으로써 골 재형성에 영향을 미칠 수 있으며, 이로 인해 항흡수 환경을 조성합니다. 102 골아세포가 분비하는 가용성 수용체인 오스테오프로테르진은 RANKL과 경쟁적으로 결합하여 RANKL-수용체 상호작용을 차단함으로써 골세포 형성 및 활성을 억제하는 등 골량 조절에 핵심적인 역할을 수행한다.103 비교 분석 결과, OPLL 환자의 인대 조직에서 비환자군 대비 오스테오폰틴과 OPG 농도가 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 특히, 조직 내 OPG 수준은 해당 혈청 농도보다 6배 높게 관찰되어 OPLL에서 국소적인 골형성 조절 메커니즘을 시사한다.104 그러나 이러한 조직 특이적 상향 조절은 전신적 측정 결과와 대조를 이룬다. 여러 연구에서 OPLL군과 비-OPLL군 간 혈청 OPG 농도에 유의미한 차이가 없음이 확인되었기 때문이다.92 OPLL 발병 기전에서 국소 조직 환경과 전신 순환계 간 분자 발현 패턴의 차이를 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

현재까지 OPLL에서 골 대사 역학에 대한 이해는 상충되는 연구 결과와 해결되지 않은 질문들로 인해 불완전한 상태입니다. 비정상적인 골 대사와 OPLL 발병 사이의 인과 관계, 즉 이것이 질병의 주요 원인인지 아니면 이차적 결과인지에 대한 근본적인 불확실성이 지속되고 있습니다. 이러한 질문들에 답하기 위해서는 세포 및 분자 수준에서의 심층적인 기전 연구와 결합된 포괄적인 임상 연구가 필요합니다. 무엇보다도, OPLL에서 골 대사에 대한 지식을 발전시키는 것은 상당한 임상적 잠재력을 지닙니다. 철저한 이해를 통해 예측 바이오마커 시스템을 개발할 수 있으며, 이를 통해 위험군 조기 식별과 질병 진행 모니터링이 가능해질 것이다. 이러한 바이오마커는 시기적절한 중재와 맞춤형 치료 전략을 용이하게 하여 임상 관리를 혁신할 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이, Wnt 신호전달 경로는 약물 개발을 위한 유망한 표적으로 부상하고 있다. 이 경로 내 새로운 조절 인자의 확인은 뼈 항상성 회복을 위한 혁신적인 약리학적 접근으로 이어져, 현재의 증상 중심 관리 전략보다 더 효과적인 표적 치료 옵션을 제공할 수 있을 것이다.

Other endocrine-metabolic factors

Vitamin

In addition to aforementioned vitamin D, vitamins associated with OPLL pathogenesis also involve vitamin A and vitamin K in spite of conflicting evidence surrounding their roles in this disease. Early clinical observations associated excessive vitamin A intake with heterotopic ossification phenotypes including OPLL and DISH, particularly in patients receiving long-term vitamin A supplementation, suggesting a potential causal relationship.105,106 Preclinical models further corroborated these findings, demonstrating that sustained vitamin A administration induces osteophyte formation and heterotopic ossification in tendons and joint capsules within six-month exposure windows.107 Additionally, biochemical analyses have identified elevated circulating retinol and retinol-binding protein (RBP) concentrations in OPLL patients, with pronounced elevations observed in females.108 However, contemporary epidemiological data present contradictory evidence, revealing reduced dietary vitamin A intake and correspondingly lower serum levels in early-onset OPLL cases. Furthermore, quantitative assessments disclose a negative correlation between serum vitamin A and OPLL severity, challenging previous assumptions about vitamin A’s role in disease progression.109 Retinoic acid signaling is regarded as a potent inhibitor of chondrogenesis,110 and nuclear retinoic acid receptor agonists have been proved to inhibit heterotopic ossification by suppressing endochondral ossification.111 Based on these findings, vitamin A insufficiency is conjectured to facilitate OPLL progression by diminishing endogenous inhibitory effects on endochondral ossification.109 While accumulating evidence has implicated abnormal vitamin A metabolism in OPLL pathophysiology, the role of vitamin A remains obscure. Further exploration and mechanistic studies are warranted to delineate the specific association.

Vitamin K functions as an essential enzymatic cofactor for γ-glutamyl carboxylase, catalyzing the post-translational modification of substrate proteins through the conversion of glutamate residues into γ-carboxyglutamate moieties. This biochemical transformation is critical for the function of vitamin K-dependent proteins (VKDPs) that regulate hemostasis, vascular calcification, and bone metabolism.112 Clinical investigations have identified prolonged clotting times and reduced plasma protein C levels in patients with OPLL, indicating potential vitamin K deficiency in OPLL pathogenesis.24 Besides, experimental studies utilizing ttw mice, a well-characterized cervical OPLL model, demonstrate that dietary vitamin K supplementation significantly attenuates cervical ligament calcification and improves motor function, suggesting vitamin K’s protective effects against ectopic mineralization and its potential as a therapeutic strategy for OPLL.24 However, contrasting evidence emerges from epidemiological analyses, with a recent case-control investigation reporting much higher serum menaquinone-4 (MK-4, a form of vitamin K2) levels in male OPLL patients compared to matched controls.113 While some experimental data confirm‎ vitamin K2’s dual regulatory effects on bone metabolism—enhancing osteoblast function while suppressing osteoclast activity, in vitro assays using OPLL-derived ligament cells demonstrated no significant MK-4-induced ALP elevation or osteoblastic activation.113 These paradoxical findings highlight the need for mechanistic investigations into vitamin K’s tissue-specific effects and its metabolic interplay with VKDPs in ectopic ossification processes.

기타 내분비-대사 인자

비타민

앞서 언급된 비타민 D 외에도, OPLL 발병 기전과 관련된 비타민으로는 비타민 A와 비타민 K가 포함되나, 이 질환에서의 역할에 대한 상반된 증거가 존재한다. 초기 임상 관찰에서는 과도한 비타민 A 섭취가 OPLL 및 DISH를 포함한 이소성 골화 표현형과 연관되었으며, 특히 장기 비타민 A 보충제를 복용하는 환자에서 그러한 연관성이 관찰되어 잠재적 인과관계를 시사하였습니다.105,106 전임상 모델은 이러한 결과를 추가로 입증하여, 지속적 비타민 A 투여가 6개월 노출 기간 내에 힘줄 및 관절낭 내 골극 형성 및 이소성 골화를 유발함을 보여주었습니다.107 또한, 생화학적 분석을 통해 OPLL 환자에서 순환 레티놀 및 레티놀 결합 단백질(RBP) 농도가 상승한 것으로 확인되었으며, 특히 여성에서 현저한 증가가 관찰되었다.108 그러나 현대 역학 데이터는 상반된 증거를 제시하며, 조기 발병 OPLL 사례에서 식이 비타민 A 섭취 감소와 이에 상응하는 혈청 농도 저하를 드러냈다. 더 나아가 정량적 평가에서는 혈청 비타민 A와 OPLL 중증도 간에 음의 상관관계가 드러나, 비타민 A의 질병 진행 역할에 대한 기존 가정에 의문을 제기한다.109 레티노산 신호전달은 연골형성을 강력히 억제하는 것으로 간주되며,110 핵 내 레티노산 수용체 작용제는 내연골성 골화를 억제함으로써 이소성 골화를 억제함이 입증되었다.111 이러한 연구 결과를 바탕으로, 비타민 A 결핍은 연골내 골화에 대한 내인성 억제 효과를 감소시켜 OPLL 진행을 촉진할 것으로 추정된다.109 비록 축적된 증거들이 OPLL 병리생리학에서 비정상적인 비타민 A 대사를 시사하고 있지만, 비타민 A의 역할은 여전히 불분명하다. 구체적인 연관성을 규명하기 위해서는 추가적인 탐구와 기전 연구가 필요하다.

비타민 K는 γ-글루타밀 카복실라제의 필수 효소 보조인자로 기능하며, 글루타메이트 잔기를 γ-카복시글루타메이트 모이어티로 전환함으로써 기질 단백질의 번역 후 변형을 촉매한다. 이 생화학적 변환은 지혈, 혈관 석회화 및 뼈 대사를 조절하는 비타민 K 의존성 단백질(VKDPs)의 기능에 매우 중요하다.112 임상 연구에서 OPLL 환자에서 응고 시간 연장 및 혈장 프로틴 C 수치 감소를 확인하여 OPLL 발병 기전에서 잠재적인 비타민 K 결핍 가능성을 시사한다. 24 또한, 잘 알려진 경추 OPLL 모델인 ttw 마우스를 이용한 실험 연구에서는 식이 비타민 K 보충이 경추 인대 석회화를 현저히 완화시키고 운동 기능을 개선함을 보여주어, 비타민 K가 이소성 광물화에 대한 보호 효과와 OPLL 치료 전략으로서의 잠재력을 시사합니다.24 그러나 역학 분석에서는 상반된 증거가 나타나며, 최근의 사례-대조군 연구에서는 대조군에 비해 남성 OPLL 환자에서 혈청 메나퀴논-4 (비타민 K2의 한 형태) 수치가 대조군에 비해 현저히 높다고 보고하였다.113 일부 실험 데이터는 비타민 K2가 골 대사에 이중 조절 효과를 발휘한다는 점을 확인시켜 주는데, 즉 골아세포 기능을 증진시키면서 동시에 파골세포 활성을 억제한다는 것이다. 그러나 OPLL 유래 인대 세포를 이용한 시험관 내 분석에서는 MK-4에 의한 ALP 상승이나 골아세포 활성화가 유의미하게 나타나지 않았다. 113 이러한 역설적인 결과는 비타민 K의 조직 특이적 효과와 이소성 골화 과정에서 VKDPs와의 대사적 상호작용에 대한 기전적 연구의 필요성을 강조한다.

GH/IGF-1

Clinical observations have documented co-occurrence of spinal ligament ossification disorders with acromegaly, which is characterized by excessive circulating growth hormone (GH) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1).114,115,116 The GH/IGF-1 paracrine signaling axis is well established as a critical regulator of bone formation and remodeling processes. An in vitro investigation has revealed pronounced IGF-1 expression‎ patterns in ossified posterior longitudinal ligament tissues compared to non-pathological tissues from normal individuals.117 When exposed to IGF-1, the upregulation of DNA replication and type I collagen precursor synthesis were observed in both OPLL and non-OPLL cell lines. Crucially, significantly enhanced ALP induction was identified in OPLL-derived cells following IGF-1 stimulation,117 indicating that IGF-1 signaling preferentially activates osteogenic programming in these ossification-prone ligament cells, potentially contributing to localized ectopic mineralization characteristic of OPLL pathology. However, contemporary analyses show no statistical differences in circulating GH/IGF-1 concentrations between acromegaly patients exhibiting spinal ligament ossification and those without, nor a significant correlation between ossification index and GH or IGF-1 levels. Intriguingly, elevated serum growth hormone receptor (GHBP) levels are detected in OPLL patients.116 While the anabolic effects of GH signaling in skeletal development are well elucidated, its contributions to spinal ligament ossification processes remain poorly defined, necessitating further mechanistic investigations into this endocrine-osseous axis.

GH/IGF-1

임상 관찰에 따르면, 과도한 순환 성장 호르몬(GH) 및 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1)을 특징으로 하는 말단 비대증과 척추 인대 골화 장애가 함께 발생하는 것으로 기록되어 있습니다.114,115,116 GH/IGF-1 파라크린 신호 전달 축은 뼈 형성 및 재형성 과정의 중요한 조절자로 잘 알려져 있습니다. 체외 연구에서 정상인의 비병리적 조직에 비해 골화된 후방 종방향 인대 조직에서 현저한 IGF-1 발현 패턴이 관찰되었다.117 IGF-1에 노출 시 OPLL 및 비-OPLL 세포주 모두에서 DNA 복제 및 제1형 콜라겐 전구체 합성의 상향 조절이 관찰되었다. 결정적으로, IGF-1 자극 후 OPLL 유래 세포에서 ALP 유도가 현저하게 증가한 것이 확인되었으며,117 이는 IGF-1 신호 전달이 이러한 골화 경향이 있는 인대 세포에서 골형성 프로그램을 우선적으로 활성화하여 OPLL 병리의 특징인 국소적인 이소성 광물화에 기여할 가능성이 있음을 시사합니다. 그러나 최근 분석에 따르면 척추 인대 골화가 나타나는 말단 비대증 환자와 그렇지 않은 환자 간 순환 GH/IGF-1 농도에는 통계적 차이가 없으며, 골화 지수와 GH 또는 IGF-1 수준 사이에도 유의한 상관관계가 없는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, OPLL 환자에서는 혈청 성장 호르몬 수용체(GHBP) 수치가 상승된 것으로 검출됩니다.116 골격 발달에서 GH 신호 전달의 동화 작용 효과는 잘 알려져 있지만, 척추 인대 골화 과정에 대한 기여도는 아직 명확히 규명되지 않아 이 내분비-골 축에 대한 추가적인 기전 연구가 필요합니다.

Leptin

Obesity has been widely recognized as a significant contributor to the development of OPLL.118,119,120 The metabolic state of obesity is frequently accompanied by elevated circulating leptin, a hormone encoded by the obesity gene and predominantly secreted by fat cells. This hormone plays a pivotal role in translating adipose tissue signals into bone metabolic responses, with multifaceted mechanisms involving both central and peripheral pathways towards bone remodeling. Centrally, leptin exerts inhibitory effects on osteogenesis and bone resorption through hypothalamic-sympathetic neural pathways, while peripherally, it stimulates bone formation by enhancing the multiplication and specialization of bone marrow mesenchymal cells into osteoblasts.121 Numerous studies have linked leptin to OPLL pathogenesis, with abnormally high leptin levels detected in both genetically obese Zucker rat models and female OPLL patients.122,123 Research by Ikeda and colleagues establishes a direct relationship between circulating leptin concentrations and the spinal regions affected by OPLL. Furthermore, these increased leptin levels show a positive association with insulin concentrations, indicating that the combined effects of elevated leptin and insulin may drive pathological ossification processes in spinal ligaments.122 Another study by Takahata’s group reveals that patients with extensive OPLL involvement present with greater body mass indices (BMI), altered adipokine ratios, and elevated osteocalcin levels compared to those with single-region OPLL. And adiponectin-to-leptin ratio negatively correlated with OPLL severity is proposed as a potential marker for adipokine dysregulation that may underlie widespread spinal ligament ossification in obese populations.121

Leptin’s involvement in spinal ligament ossification processes has been explored a lot in these years. Previous experimental evidence demonstrates leptin’s capacity to promote cell proliferation and osteogenic differentiation in various cell types, including embryonic cells, bone marrow stromal cells, and osteoblasts.124,125,126,127 A separate investigation by Fan’s team discloses that leptin specifically upregulates bone-specific gene markers (ALP and OCN) in ligamentum flavum cells from ossification patients, with no similar effects observed in normal ligament cells. These osteogenic responses exhibit concentration- and time-dependent patterns, though only at supraphysiological doses.124 Further mechanistic studies by Feng et al. show that leptin treatment in ossified ligament cells from cervical OPLL samples not only enhances osteogenic marker (ALP and OCN) expression‎ and mineralization capacity but also activates multiple signaling cascades including ERK1/2, p38 MAPK, and JNK pathways.128 Chen’s group provides additional insights by examining the combined effects of leptin signaling and mechanical stress on posterior longitudinal ligament cells, demonstrating their synergistic promotion of osteogenic differentiation through MAPK, JAK2-STAT3, and PI3K/Akt pathways. In their studies, distinct expression‎ patterns of relevant molecules are verified, with elevated leptin receptor and reduced ligand levels in ossified ligament tissues.129 These findings strongly support leptin’s significant contribution to the pathological mechanisms underlying spinal ligament ossification. Modulating the leptin signaling may represent a promising approach to retard the development of OPLL.

렙틴

비만은 OPLL 발병의 주요 요인으로 널리 인정받고 있다.118,119,120 비만 상태에서는 순환 렙틴 수치가 상승하는 경우가 빈번한데, 이 호르몬은 비만 유전자에 의해 암호화되며 주로 지방세포에서 분비된다. 이 호르몬은 지방 조직 신호를 골 대사 반응으로 전환하는 데 핵심적인 역할을 하며, 골 재형성을 향한 중추 및 말초 경로를 모두 포함하는 다각적인 기전을 통해 작용한다. 중추적으로는 렙틴이 시상하부-교감 신경 경로를 통해 골형성과 골흡수에 억제 효과를 발휘하는 반면, 말초적으로는 골수 중간엽 세포의 증식과 골아세포로의 분화를 촉진하여 골형성을 자극한다.121 다수의 연구에서 렙틴이 OPLL 발병 기전과 연관되어 있음을 입증했으며, 유전적 비만 모델인 Zucker 쥐와 여성 OPLL 환자 모두에서 비정상적으로 높은 렙틴 수치가 검출되었다. 122,123 이케다(Ikeda)와 동료들의 연구는 순환 렙틴 농도와 OPLL에 의해 영향을 받는 척추 부위 사이에 직접적인 관계가 있음을 입증합니다. 또한, 이러한 증가된 렙틴 수치는 인슐린 농도와 양의 상관관계를 보이며, 이는 상승된 렙틴과 인슐린의 복합적 효과가 척추 인대의 병리적 골화 과정을 촉진할 수 있음을 시사합니다.122 다카하타(Takahata) 연구팀의 또 다른 연구에 따르면, 광범위한 OPLL이 있는 환자는 단일 부위 OPLL이 있는 환자에 비해 체질량 지수(BMI)가 더 높고, 아디포카인 비율이 변화하며, 오스테오칼신 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 또한, OPLL 중증도와 음의 상관관계를 보이는 아디포넥틴 대 렙틴 비율은 비만 인구에서 광범위한 척추 인대 골화를 유발할 수 있는 아디포카인 조절 장애의 잠재적 지표로 제안되었다.121

최근 몇 년간 척추 인대 골화 과정에서의 렙틴 관여는 광범위하게 연구되었다. 기존 실험적 증거는 렙틴이 배아 세포, 골수 기질 세포, 골아세포 등 다양한 세포 유형에서 세포 증식과 골형성 분화를 촉진하는 능력을 입증한다. 124,125,126,127 팬(Fan) 연구팀의 별도 연구에 따르면, 골화 환자에서 유황인대 세포에서 렙틴이 골 특이적 유전자 마커(ALP 및 OCN)를 특이적으로 상향 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 정상 인대 세포에서는 유사한 효과가 관찰되지 않았다. 이러한 골형성 반응은 농도 및 시간 의존적 패턴을 보이지만, 생리학적 용량을 초과한 경우에만 나타난다.124 Feng 등의 추가 기전 연구에 따르면, 경추 후방 인대 골화증(OPLL) 샘플에서 유래한 골화된 인대 세포에 대한 렙틴 처리는 골형성 표지자(ALP 및 OCN) 발현과 광물화 능력을 향상시킬 뿐만 아니라 ERK1/2, p38 MAPK, JNK 경로를 포함한 다중 신호 전달 경로를 활성화함을 보여주었다.128 Chen 연구진은 후방 종인대 세포에 대한 렙틴 신호전달과 기계적 스트레스의 복합적 효과를 분석하여 MAPK, JAK2-STAT3, PI3K/Akt 경로를 통한 골형성 분화의 시너지적 촉진 효과를 입증함으로써 추가적인 통찰을 제공하였다. 이들의 연구에서 관련 분자들의 독특한 발현 패턴이 확인되었으며, 골화된 인대 조직에서는 렙틴 수용체 수준이 상승하고 리간드 수준이 감소하는 것으로 나타났다.129 이러한 결과는 렙틴이 척추 인대 골화의 병리적 기전에 크게 기여한다는 점을 강력히 뒷받침한다. 렙틴 신호전달을 조절하는 것은 후방 종방향 인대 골화증(OPLL)의 진행을 지연시키는 유망한 접근법이 될 수 있다.

Sex hormones

The relation between estrogen and bone metabolism has been extensively studied, particularly in the context of osteoporosis. However, its role in spinal ligament ossification has received comparatively less attention. Previous clinical observations reveal a distinct pattern of sex hormone dysregulation in male patients with OPLL, marked by elevated total estrogen levels and decreased 5a-(OH)2 testosterone concentrations. The results also show a positive correlation between these hormonal alterations with the degree of ossification progression.130 Nevertheless, this phenomenon appears specific to males, as female patients, despite experiencing more dramatic hormonal fluctuations during menstrual cycles and menopause, do not exhibit similar changes.130 Experiments have demonstrated that ligament cells from OPLL patients possess estrogen receptors with enhanced binding affinity for estrogen compared to those from non-OPLL individuals.131 Genetic analyses further indicate that variations in estrogen receptor genes may influence both OPLL predisposition and disease severity.132 Supporting evidence from animal models suggests that sex hormone imbalances can affect the development of chondrocytes and fibroblasts during the integration of the posterior longitudinal ligament with vertebral structures.133 Notably, recent research on human periodontal ligament cells provides additional mechanistic insights, showing estrogen’s capacity to promote osteogenic differentiation.134,135 Despite these findings, the precise involvement of sex hormones in pathological ossification processes remains unconfirmed, highlighting the need for further investigation.

성호르몬

에스트로겐과 골대사 간의 관계는 특히 골다공증 맥락에서 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나 척추 인대 골화에 대한 그 역할은 상대적으로 덜 주목받아 왔다. 이전 임상 관찰 결과 OPLL 남성 환자에서 총 에스트로겐 수치 상승과 5α-(OH)₂ 테스토스테론 농도 감소를 특징으로 하는 독특한 성호르몬 불균형 패턴이 드러났다. 이러한 호르몬 변화는 골화 진행 정도와 양의 상관관계를 보인다.130 그러나 이 현상은 남성에게 특이적으로 나타난다. 월경 주기나 폐경기에 더 극적인 호르몬 변동을 경험하는 여성 환자들에서는 유사한 변화가 관찰되지 않기 때문이다.130 실험 결과, OPLL 환자의 인대 세포는 비-OPLL 개인의 세포에 비해 에스트로겐에 대한 결합 친화성이 강화된 에스트로겐 수용체를 보유하는 것으로 확인되었다. 131 유전자 분석은 에스트로겐 수용체 유전자의 변이가 OPLL 발병 경향성과 질병 중증도 모두에 영향을 미칠 수 있음을 추가로 시사한다.132 동물 모델을 통한 지원 증거는 성호르몬 불균형이 후방 종방향 인대가 척추 구조와 통합되는 과정에서 연골세포와 섬유아세포의 발달에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.133 특히, 최근 인간 치주 인대 세포에 대한 연구는 에스트로겐이 골형성 분화를 촉진할 수 있는 능력을 보여줌으로써 추가적인 기전적 통찰력을 제공한다. 134,135 이러한 발견에도 불구하고, 병리적 골화 과정에서의 성호르몬의 정확한 관여는 아직 확인되지 않아 추가 연구의 필요성을 강조한다.

Challenges and perspectives

Ossification of the posterior longitudinal ligament represents a complex multifactorial disorder with polygenic inheritance, which may account for the current limitations in elucidating its fundamental pathogenic mechanisms. Despite extensive investigation, research has yet to achieve sufficient depth or convergence to fully characterize the disease’s pathophysiology. Existing epidemiological studies examining the association between endocrine-metabolic factors and OPLL are significantly constrained by several limitations, including inadequate sample sizes, uncontrolled confounding variables, selection bias, geographic and ethnic restrictions, and inconsistent assessment protocols. These methodological shortcomings have resulted in divergent conclusions across studies, ultimately compromising their scientific validity and cross-study comparability. To address these issues, there is an urgent need for standardized, large-scale epidemiological investigations across diverse populations and geographic regions to validate the endocrine-metabolic factors implicated in the onset and progression of OPLL.

Despite significant advancements in OPLL research, the precise molecular mechanisms through which various endocrine-metabolic factors contribute to OPLL development remain incompletely understood, highlighting the necessity for more fundamental mechanistic studies. Emerging evidence indicates that leptin interacts with components of the insulin signaling cascade through recruitment of insulin receptor substrates,136,137,138 suggesting potential crosstalk between leptin and insulin signaling pathways. Clinical observations further support this interaction, as demonstrated by the positive correlation between leptin/BMI ratio and serum insulin levels in female OPLL patients.122 These findings suggest that elevated levels of both leptin and insulin may synergistically enhance downstream signaling pathway, thereby contributing to OPLL pathogenesis. Given the frequent co-occurrence of various metabolic disorders such as obesity and diabetes mellitus in OPLL patients, the interaction between leptin and insulin pathways presents a constructive perspective for future research to focus on the synergistic effects of multiple metabolic regulators. Beyond endocrine-metabolic factors, comprehensive understanding of OPLL pathogenesis will require systematic investigation of the interplay between genetic predisposition, metabolic dysregulation, and biomechanical stress factors.

From a clinical perspective, elucidating the precise roles of endocrine-metabolic factors in OPLL development could significantly advance both early intervention strategies and therapeutic approaches. Detailed characterization of metabolic marker dynamics throughout OPLL progression may facilitate the identification of reliable biomarkers for disease monitoring and prognosis prediction. Mechanistic understanding of these factors’ specific roles in OPLL pathogenesis could inform the development of targeted therapies directed against key molecular mediators. Besides, the timely correction of endocrine-metabolic disturbances through restoration of metabolic homeostasis may offer a promising therapeutic strategy for OPLL management.

도전과 전망

후방 종방향 인대의 골화는 다인자성 유전 양상을 보이는 복잡한 다인성 질환으로, 이는 현재 근본적인 병리 기전을 규명하는 데 한계가 있는 이유일 수 있다. 광범위한 연구에도 불구하고, 이 질환의 병리생리학을 완전히 규명하기에는 연구가 아직 충분한 깊이나 수렴성을 달성하지 못하고 있다. 내분비-대사 인자와 후방 종대 인대의 연관성을 조사한 기존 역학 연구들은 표본 크기 부족, 통제되지 않은 혼란 변수, 선택 편향, 지리적 및 인종적 제한, 일관성 없는 평가 프로토콜 등 여러 한계로 인해 상당히 제약을 받고 있다. 이러한 방법론적 결함으로 인해 연구 간 상이한 결론이 도출되어 궁극적으로 과학적 타당성과 연구 간 비교 가능성을 저해하고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해서는 다양한 인구 집단과 지리적 지역을 아우르는 표준화된 대규모 역학 조사가 시급히 필요하며, 이를 통해 OPLL 발병 및 진행에 관여하는 내분비-대사 인자들을 검증해야 한다.

OPLL 연구에서 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 다양한 내분비-대사 인자들이 OPLL 발병에 기여하는 정확한 분자적 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않아, 보다 근본적인 기전 연구의 필요성을 강조하고 있다. 새롭게 제시된 증거는 렙틴이 인슐린 수용체 기질의 동원을 통해 인슐린 신호 전달 경로의 구성 요소들과 상호작용함을 시사하며,136,137,138 이는 렙틴과 인슐린 신호 전달 경로 간의 잠재적 교차 소통 가능성을 암시한다. 임상 관찰 결과도 이러한 상호작용을 뒷받침하는데, 여성 OPLL 환자에서 렙틴/체질량지수(BMI) 비율과 혈청 인슐린 수치 간 양의 상관관계가 확인되었다.122 이러한 결과는 렙틴과 인슐린 수치 모두 상승 시 하류 신호전달 경로를 시너지적으로 증강시켜 OPLL 병태생리에 기여할 수 있음을 시사한다. OPLL 환자에서 비만 및 당뇨병과 같은 다양한 대사 장애가 빈번히 동반되는 점을 고려할 때, 렙틴과 인슐린 경로의 상호작용은 향후 연구가 다중 대사 조절 인자의 시너지 효과에 집중할 수 있는 건설적인 관점을 제시한다. 내분비-대사 인자를 넘어 OPLL 병인에 대한 포괄적 이해를 위해서는 유전적 소인, 대사 이상, 생체역학적 스트레스 인자 간의 상호작용에 대한 체계적 연구가 필요하다.

임상적 관점에서, OPLL 발병에 있어 내분비-대사 요인의 정확한 역할을 규명하는 것은 조기 개입 전략과 치료 접근법 모두를 크게 발전시킬 수 있다. OPLL 진행 전반에 걸친 대사 마커 역학의 상세한 특성화는 질병 모니터링 및 예후 예측을 위한 신뢰할 수 있는 바이오마커 식별을 용이하게 할 수 있다. 이러한 요인들이 OPLL 발병 기전에서 수행하는 특정 역할에 대한 기전적 이해는 핵심 분자 매개체를 표적으로 하는 표적 치료법 개발에 기여할 수 있다. 또한, 대사적 항상성 회복을 통한 내분비-대사 장애의 시기적절한 교정은 OPLL 관리에 유망한 치료 전략을 제시할 수 있다.

Conclusion

This systematic review synthesizes contemporary research from domestic and international sources to critically examine the role of endocrine-metabolic factors in the pathogenesis and progression of OPLL. Substantial progress has been achieved in elucidating the roles of metabolic disorders, such as dysregulated glucose metabolism (e.g., hyperglycemia, insulin resistance, AGEs), lipid metabolism (e.g., dyslipidemia), and bone-mineral homeostasis (e.g., calcium-phosphate disturbance, aberrant bone remodeling) in OPLL development. While the precise molecular mechanisms underlying their contribution to OPLL pathogenesis remain incompletely characterized, current investigations have significantly advanced our understanding of OPLL from a metabolic perspective, providing critical insights into its multifactorial etiology. Continued exploration of these endocrine-metabolic relationships promises to deepen fundamental insights into OPLL pathogenesis while simultaneously informing the development of targeted therapeutic strategies, including metabolic modulation and precision interventions for clinical management.

결론

본 체계적 문헌고찰은 국내외 최신 연구를 종합하여 OPLL의 병인 및 진행 과정에서 내분비-대사 인자의 역할을 비판적으로 검토하였다. OPLL 발병에서 조절 장애된 포도당 대사(예: 고혈당, 인슐린 저항성, AGEs), 지질 대사(예: 이상지질혈증), 골-미네랄 항상성(예: 칼슘-인산 장애, 비정상적 골 재형성)과 같은 대사 장애의 역할 규명에 상당한 진전이 이루어졌다. 이러한 요인들이 OPLL 병인에 기여하는 정확한 분자적 기전은 아직 완전히 규명되지 않았으나, 현재의 연구들은 대사적 관점에서 OPLL에 대한 이해를 크게 진전시켜 그 다인성 병인에 대한 중요한 통찰력을 제공하고 있다. 이러한 내분비-대사적 관계에 대한 지속적인 탐구는 OPLL 병인에 대한 근본적 이해를 심화시키는 동시에, 대사 조절 및 임상 관리를 위한 정밀 개입을 포함한 표적 치료 전략 개발에 기여할 것으로 기대된다.

References

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