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암 발생과 밀접한 연관성이 있는 것들

메트로노믹 케모테라피(Metronomic Chemotherapy)

최대내약용량을 투여하는 표준치료

최초의 항암제는 나이트로젠 머스타드(Nitrogen mustard)로 제1차 세계대전에 화학무기로 사용된 겨자가스의 황원자를 질소로 치환한 화합물입니다. DNA를 알킬화하여 핵산의 합성을 억제하여 세포증식을 억제합니다. 

나이트로젠 머스타드가 최초로 암 환자에게 사용된 것은 1946년으로, 비호지킨림프종(Non-Hodgkin lymphoma)의 증례에서 극적인 효과가 인정되었습니다. 그 후, 독성을 약하게 한 나이트로젠 머스타드 유도체가 개발되고, 시클로포스파미드(cyclophosphamide; endoxan, Cytoxan)와 멜파란(melphalan) 등의 항암제가 현재에도 사용되고 있습니다. 이들은 알킬화제라는 항암제로 분류되어 있습니다.

일반 항암제 치료는 부작용에 견딜 수 있는 최대량(최대내약용량; maximum tolerated dose)을 투여하여 암세포를 단기간에 사멸시키는 방법이 기본으로 되어 있습니다.항암제에 대한 내성이 나오기 전에 단기간에 암세포를 전멸시키는 것이 좋다고 생각하기 때문입니다. 백혈병이나 악성림프종에서는 이 방법이 유효합니다. 

그러나 고형암의 경우는, 이 방법은 반드시 유효하지 않습니다. 고환암과 비소세포성 폐암처럼 항암제 치료가 뚜렷하게 효과를 나타내는 고형암도 있지만, 대부분의 고형암(폐암이나 췌장암과 위암 등)에 대해서는 항암제의 효능은 매우 제한적입니다. 고형암의 대부분은 항암제 치료에 저항성을 나타내고, 항암제 치료만으로는 전신에 퍼진 암세포를 근절시키는 것은 거의 불가능합니다.  

항암제의 투여량을 늘리면 늘릴수록, 암세포를 사멸시키는 효과가 강해집니다. 그러나 다른 한편, 항암제의 투여량이 늘리면 늘릴수록 정상세포의 손상으로 인한 부작용이 강해져, 투여량이 한계를 넘으면 환자 자신이 사망해 버립니다. 환자가 부작용을 견딜 수 있는 복용량 범위에서 최대한의 투여량을 설정하는 것이, 가장 효과가 높다는 의견이 일반적이지만, 이 최대내약용량의 항암제 투여 방법에는 여러 가지 단점과 결함이 지적되고 있습니다.

정상 조직에 손상을 주어 강한 부작용을 일으킬 뿐만 아니라, 면역력을 저하시키거나, 암 조직의 혈관신생을 촉진 할 가능성과 항암제 내성의 암세포의 출현을 촉진할 가능성이 지적되었습니다. 

【저용량의 항암제를 지속적으로 복용하는 메트로노믹 케모테라피】

최대내약용량을 투여하는 표준 항암제 치료를 대신하여, 최근 주목을 받고 있는 것이 저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피(Metronomic Chemotherapy)라는 치료법입니다. 메트로노믹이라는 것은 리듬을 새기는 '메트로놈 같은'이라는 의미로, 메트로노믹 케모테라피는 메트로놈처럼 규칙적으로 저용량의 항암제를 여러 차례 투여해 나가는 항암제 치료법입니다. 

최대내약용량을 투여하는 항암제 치료는 정상 조직의 손상을 회복시키는 기간을 벌기 위해서, 일주일에 한 번씩이라든지 월 1회라는 것과 같이 간헐적인 투여법으로 되지만, 이 휴약기간에 종양 혈관내피세포가 빠르게 재생하여 종양 혈관신생을 항진하여 종양의 증대가 일어납니다. 

한편, 메트로노믹 케모테라피(휴약기간을 없는 장기간의 저용량 투여)은 종양의 증대에 필요한 혈관신생을 억제할 수 있어, 암세포의 증식을 저지할 수 있다고 믿고 있습니다. 또한 저용량의 투여이기 때문에 부작용이 적고, 또한 면역세포의 기능을 억제하는 조절 T세포(Treg)의 작용을 억제하기 때문에, 면역력은 오히려 높아지는 효과도 보고되었습니다. (아래 그림) 최근 메트로노믹 케모테라피의 유효성을 나타내는 연구가 많아지고 최대내약용량을 투여하는 현재 항암제 치료를 대신하는 "몸에 좋은 항암제 치료법"으로 주목을 받고 있습니다.

그림: 일반 항암제 치료는 부작용을 견딜 수 있는 최대량(최대내약용량)의 항암제를 투여한다. 이 경우 정상 조직에 손상도 강하기 때문에 부작용도 강하게 나타난다. 또한 정상 조직의 손상을 회복시킬 필요가 있기 때문에, 항암제 투여 동안 휴약기간이 필요하지만 이 휴약기간에 종양 혈관이 빠르게 재생하고, 살아남은 암세포가 증식한다. 항암제가 잘 듣지 않는 강한 암세포가 선택적으로 살아남기 때문에, 암 조직은 점차 항암제가 잘 듣지 않는 세포가 많아진다. (그림 위) 

한편, 휴약기간을 두지 않고 메트로놈처럼 정기적으로 여러 차례에 저용량의 항암제를 투여하는 메트로노믹 케모테라피(Metronomic Chemotherapy)에서는, 혈관신생이 억제되어 항종양 효과를 발휘한다. 또한 저용량의 항암제 투여는 부작용이 적고, 면역체계 조직의 억제도 피할 수 있다.

저용량의 항암제 투여는 종양 면역을 억제하는 조절 T세포의 활성을 억제하는 작용이 있어, 그 결과 암세포를 제거하는 항종양 면역이 증강된다. 메트로노믹 케모테라피만으로는 항종양 효과에 한계가 있지만, 혈관신생 억제 및 아포토시스 유도, 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제 및 면역증강 등의 치료법를 병용하면 더욱 항종양 효과를 높여 종양을 소멸시키는 것도 가능하게 된다(그림 참조) 

【고용량의 항암제 투여는 종양 혈관신생을 촉진한다】  

최대내약용량의 항암제 투여의 문제점 중 하나는 최대내약용량의 항암제 투여에 의해 손상된 정상 조직의 회복을 벌기 위하여 휴약기간이 필요하다는 점입니다. 그리고 이 휴약기간에 암 조직을 키우는 종양 혈관신생이 촉진되고 종양의 증대가 발생합니다. 다음과 같은 논문이 있습니다.

Maximum tolerable dose and low-dose metronomic chemotherapy have opposite effects on the mobilization and viability of circulating endothelial progenitor cells(최대내약용량과 저용량 메트로노믹 케모테라피는 순환하는 혈관내피 전구세포의 이동과 생존에 역효과를 나타낸다) Cancer Res. 63(15): 4342-6, 2003년

【요지】 

암 조직의 증식에눈 혈관형성(vasculogenesis: 혈관내피 전구세포에 의한 새로운 혈관의 형성)이 필요한 것을 나타내는 증거가 늘고 있다. 이 논문에서는 인간 악성림프종 세포를 이식한 면역결핍 마우스를 이용한 동물실험모델에서, 시클로포스파미드를 21일간의 휴약기간을 버는 최대내약용량 투여의 경우와 저용량으로 지속적으로 여러 번 투여하는 메트로노믹 일정으로 투여하는 경우에, 혈중에 순환하는 혈관내피 전구세포의 이동과 생존에 대해 반대작용을 나타내는 것을 밝혔다. 

최대내약용량의 시클로포스파미드를 투여한 마우스는 시클로포스파미드 투여 종료한 수일 후에는 대량의 혈관내피 전구세포가 혈중에 출현하여 종양은 급속히 약제 내성으로 되었다. 一한편, 시클로포스파미드의 저용량을 여러 차례 투여 받은 마우스에서는 혈중의 혈관내피 전구세포의 수와 생존율은 지속적으로 감소를 보이고, 종양조직의 증대가 지속적으로 억제되었다. 

이러한 결과는 항암제의 메트로노믹한 저용량 여러 차례 투여법은 골수에서 혈중 혈관내피 전구세포의 이동을 저지함으로써 새로운 혈관의 형성(혈관형성)에 의한 종양의 증대를 억제하는 것을 나타내고 있어, 유용한 치료법이 될 수 있는 가능성이 있다.  

혈관내피 전구세포(endothelial progenitor cells)이라고 하는 것은, 골수유래의 혈액에 존재하는 줄기세포로, 암, 상처치유 및 허혈 부위에서 혈관 형성에 관여하는 세포입니다. 사이토카인과 성장인자 등의 작용으로 골수에서 동원되고, 새로운 혈관형성(혈관발생)에 사용됩니다.

지금까지는, 성체의 혈관형성은 기존 혈관의 내피세포가 증식, 유주(migration)하여 새로운 혈관을 만들어내는 혈관신생(angiogenesis)이라는 개념이 중심이었지만, 1997년에 성인 말초혈액에서 혈관내피 전구세포(Endothelial Progenitor Cell: EPC)가 발견된 후부터, 태생기에서만 일어나던 혈관형성(vasculogenesis)이라는 현상이 성체에서도 인정되고, 국소에서 EPC가 증식, 분화하여 혈관신생에 관여하는 것이 밝혀졌습니다. 

일반적으로 EPC는 골수에 존재하고 있지만, 부상 등으로 조직이나 혈관이 손상되면 EPC가 혈액 속을 흘러, 손상 부위에 모여 새로운 혈관을 만들고, 조직의 복구를 수행합니다. 재생의학에서는 허혈성 질환(폐쇄성 동맥경화증이나 당뇨병성 족괴저 등)의 치료에 이용이 연구되었습니다. 

한편, 암 치료에서는 이 논문에서와 같이, 종양 혈관형성에 관여하고, 종양의 증대를 일으키는 원인으로 EPC가 검토되었습니다. 암 조직이 대량의 항암제로 사멸하면 정상 조직의 복구와 같은 기전으로, 암 조직의 혈관을 복구, 재생하기 위해 EPC가 골수에서 동원되어, 종양 혈관형성과 이상증식(hyperplasy)에 이용되는 것입니다. 골수에서 EPC의 동원과 혈중 EPC의 수를 줄이는 것이 암 치료에 유효하다고 생각할 수 있습니다. 

통상의 최대내약용량을 투여하는 항암제 치료에서는 정상 조직의 손상을 회복하기 위해 마련한 휴약기간에 EPC의 동원이 일어나고, 종양 혈관신생이 항진하고, 그 결과 종양의 증대가 촉진되는 현상이 발생합니다. 한편, 항암제의 저용량 여러 차례 투여에 의한 메트로노믹 케모테라피에서는 EPC 동원이 일어나지 않고, 혈중 EPC의 숫자도 감소하기 때문에, 종양의 증대가 일어나지 않는다는 결과입니다. (그림 참조) 

그림: 암 조직을 키우는 종양혈관은 기존 혈관의 내피세포가 증식, 유주(migration)하여 새로운 혈관을 만들어내는 혈관신생(angiogenesis) 외에, 골수에 존재하는 혈관내피 전구세포(endothelial progenitor cells)라는 줄기세포가 골수에서 동원된 혈관형성에 관여하고 있다. 고용량의 항암제 투여에서는 혈관내피 전구세포가 골수에서 동원되어 휴약기간 중에 혈관의 이상증식이 촉진된다.

한편, 저용량을 여러 차례에 투여하는 메트로노믹 케모테라피(Metronomic Chemotherapy)에서는 혈관내피 전구세포의 골수에서의 동원이 저지되고 혈중의 혈관내피 전구세포는 사멸하고, 혈관형성이 억제된다. 또한 암세포에 대한 직접적인 항종양 작용과 조절 T세포의 억제에 의한 항종양 면역의 활성화 등도 지적되었다. 이러한 상승효과를 의해 암세포의 증식을 억제한다. 

또한 고용량의 항암제에 의해 암 조직이 심하게 손상을 받으면, 세포의 유주성과 증식을 촉진하는 케모카인의 분비와 암세포의 케모카인 수용체의 발현을 항진이 일어나고, 암세포의 침윤과 전이가 촉진되는 것으로 보고되었습니다. 즉, 강한 항암제 치료는 그로 인해서 암이 전멸하지 못하면 결국 암을 더 악화시키는 것으로 이어질 것입니다. 강한 항암제 치료로 일시적으로도 암이 축소하면 환자와 의사는 안심하지만, 장기적으로는 그다지 좋은 결과는 얻을 수 없는 것입니다.

【암 조직에는 많은 정상세포가 존재한다】  

20세기 말까지의 암 연구는 "암은 세포의 질병"이라는 생각으로 연구를 행했습니다. 즉, 암세포에서 일어나는 신호전달체계와 유전자의 이상 해명이 암 연구의 주체가 되었습니다. 그리고 암 치료도 암세포만을 표적으로 생각하였습니다. 그러나 암 연구는 암세포만을 표적으로 하면 된다는 단순한 것은 아닙니다.

암세포가 증식하기 위해서는 암세포의 자율증식능력만으로는 충분하지 않습니다. 암 조직은 정상 조직에서 혈관과 간질세포를 흡수하고, 암세포의 생존과 증식에 유리한 특수한 미세환경을 형성하고 있습니다. 암 조직 중 30~99%가 정상세포로 알려져 있습니다. 암세포 덩어리처럼 생각하여도 암세포를 키우는 혈관이나 증식의 기반이 되는 결합조직을 만드는 섬유아세포가 필요합니다.

암 조직 속에서는 암세포는 몇 %밖에 차지하지 않는 경우도 있습니다. 암 조직 속에서 정상세포가 결합조직과 세포외 기질(extracellular matrix), 성장인자, 사이토카인, 혈관망을 제공하고 암세포의 증식과 전이를 지배하고 있습니다. 즉, 종양이라는 것은 "증식이상을 초래한 암세포의 단순한 집합체"가 아니라 "암세포와 그 주위에 모인 정상세포(종양 미세환경)에서 구성된 제어를 잃은 조직"이며, 종양 미세환경(tumor microenvironment)가 암 조직의 진행성 증대를 지원하는 것입니다. (아래 그림) 메트로노믹 케모테라피는 암세포가 아니라 그 간질(interstitial tissue)을 주요한 표적으로 하는 치료라고 말할 수 있습니다. 

그림: 암 조직은 암세포와 각종 정상세포로 구성되어 있으며, 암세포의 증식과 전이는, 암세포와 정상세포의 상호작용에 의해 결정된다. 암세포 자체를 표적으로 하는 치료 외에도 혈관신생 억제, 면역세포의 활성화, 결합조직에 의한 암세포의 봉쇄 등 정상세포를 표적으로 한 다양한 치료법을 병용함으로써 암 치료 효과를 높일 수 있다.

(참고: Transl Cancer Res. 2013 August 1; 2(4): 309-319의 Fig1)

【메트로노믹 케모테라피의 효과를 높이는 병용요법】 

메트로노믹 케모테라피는 항암제의 1회 투여량을 적게 하여, 여러 차례 투여하는 항암제 치료입니다. 경구 항암제를 평소보다 적은 양으로 매일 복용하는 치료법입니다. 부작용은 적고, 종양혈관의 이상증식 억제 및 항종양 면역의 활성화 등을 의해 암 조직의 증대를 저지하고, 장기적인 암 축소 또는 암과의 공존을 목표로 하는 치료법입니다. 

저용량의 항암제를 사용한 방법 이외에도 항암 생약을 다수 쓰는 한방치료도 같은 효과를 기대할 수 있습니다. 이러한 치료법에, 혈관신생 억제작용, 아포토시스 유도작용, 분화유도작용, 면역증강작용 등을 가진 치료법을 조합하면, 더욱 항종양 효과를 높일 수 있습니다. 다음과 같은 논문이 있습니다.

Metronomic chemotherapy with the COMBAT regimen in advanced pediatric malignancies: a multicenter experience(진행성 소아 악성종양에서 COMBAT요법에 의한 메트로노믹 케모테라피: 다기관연구) on cology 82(5): 249-260, 2012 

【요지】 

연구 배경: 재발을 반복 치료 저항성의 악성종양인 소아환자의 예후는 매우 불량이며, 신규로 효과적인 치료법의 개발이 요구되고 있다. 유망한 치료법 중 하나가 메트로노믹 케모테라피(metronomic chemotherapy)이다. 유럽?? 소아질환센터의 3개 시설에서 진행성 고형암의 소아환자 74명을 대상으로 실시한 메트로노믹 케모테라피의 결과를 보고한다.

방법: COMBAT요법은 Combined Oral Metronomic Biodifferentiating Antiangiogenic Treatment(암세포의 분화유도작용과 혈관신생 억제작용이 있는 약제를 조합한 저용량 여러 차례 투여 요법)의 약자로, 테모졸로마이드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 셀레콕시브(celecoxib), 비타민D, 페노파이브리트(fenofibrate), 레티노산(retinoic acid)을 조합한 치료법으로, 각각 저용량으로 매일 투여하는 치료법이다. 환자는 2004년부터 2010년 사이에 모집했다. 

결과: 2년 생존율은 43.1%이며, 생존기간의 중앙값은 15.4개월(1.3~69.9개월)이었다. 74명 중 50명(68%)은 사망하고 24명은 생존하고 있다. 이 24명 중 6명(8%)은 병태가 진행하고(progressive disease), 7명(9%)은 병태안정 또는 부분관해(stable disease/partial response)이며, 11명(15%)는 완전관해(complete response)였다.

관해할 때까지의 평균기간은 6개월이었다. 치료시작 전에 X선 검사에서 종양의 크기를 측정할 수 있는 62명 중 25명(40%)에서 종양축소나 병태안정의 소견을 인정했다. 이 25명 중 14명에서는 6개월 이내에 임상적인 개선을 인정했다. 부작용은 가벼운 것을로 외래통원으로 치료가 가능했다. 2등급 이상의 비혈액적인 독성 증상에 관해서는, 3등급의 간 장애를 8명으로 인정되었고, 3등급의 구순염(cheilitis)이 16명으로 나타났다.

결론: COMBAT 요법은 재발성/치료 저항성 악성종양의 소아 환자에 대해서, 독성이 낮고, 충분히 실시 가능한하고, 효과적인 치료법이다. 

이 연구에서는 메트로노믹 케모테라피(저용량 테모졸로마이드, 에토포시드)에 시클로옥시게나아제-2 억제제인 셀레콕시브, 분화유도제인 비타민D, 레티노산, 페노파이브리트를 병용하고 있습니다. 비타민D와 레티노산 및 페노파이브리트는 핵 수용체를 통해 세포분화를 유도하는 조합입니다. 셀레콕시브(상품명: 셀레콕스)은 COX-2 억제작용에 의해 암세포의 증식을 억제하여, 항종양 면역을 활성화하는 작용이 있습니다. 

암의 한방치료에서도 항암생약을 많이 사용한 한약재를 기반으로 하여, 혈관신생 억제제인 탈리도마이드와 셀레콕스, 분화유도제인 비타민D, 레티노이드, 페노파이브리트, 해당과정을 억제하는 2-디옥시글루코스(2-DG, 2-Deoxy-D-Glucose), mTORC1계통을 억제하는 라파마이신, 메트포르민, 탄수화물을 제한하는 케톤식이요법 등을 병용하여 치료효과를 얻을 수 있음을 경험하고 있습니다. 암의 한방치료의 작용 메커니즘의 이론적 기반과 병용요법을 고려할 때, 메트로노믹 케모테라피의 이론과 방법론은 도움이 됩니다.  

 

약제, 보충제	1일 용량	1개월 비용
시클로포스파미드(endoxan)	50mg	6000엔
메벤다졸	200mg	12000엔
실리마린	700~1400mg	5000엔~10000엔
디인돌리메탄(DIM)	400~800mg	9000엔~18000엔
셀레콕시브(셀레콕스)	200~400mg	9000엔~18000엔

체중과 컨디??션에 따라 투여량은 조절합니다. 암의 종류와 진행 정도에 따라, 다른 치료법(탈리도마이드, 2-디옥시글루코스, 디클로로 아세트산 나트륨(DCA, Sodium Dichloroacetate), 라파마이신, 메트포르민, 비타민D, 레티노이드, 페노파이브리트, 심바스타틴 등)를 추가합니다.  

(저용량 항암제(시클로포스파미드와 에토포시드), 당뇨병약(메트포르민), 탈리도마이드, 라파마이신, 고지혈증약(페노파이브리트와 스타틴계약), 셀레콕스는 의사의 처방이 필요한 약이며 실리마린, 메벤다졸, 디인돌리메탄, 비타민D, 디클로로아세트산나트륨은 인터넷에서 구입이 가능하며, 2-디옥시글루코스는 미인가의약품으로 개인소비용으로 구매가 불가능합니다 - 역자주)

자료출처: 동경긴자클리닉  福田一典박사