Re: 삼차 신경 전기자극 --＞ 뇌손상 보호, 편두통 치료 탐구!!

[문형철]

문치연 편두통 전침치료법

치료 위치

1) 찬죽혈(supraorbital foramen) 

2) supraorbital nerve가 지나가는 전두근(frontal muscle)

전침 자극 방법

1) 주파수 1Hz

2) 고강도

자극 시간

10분~1시간

삼차신경(Trigeminal Nerve) 자극(TNS)은

뇌혈류(CBF)를 증가시키는 강력한 신경성 조절 기전을 가지고 있으며,

이는 편두통뿐 아니라 뇌허혈(뇌졸중), 지주막하출혈(SAH), 외상성 뇌손상(TBI) 등

뇌관류 장애 치료에 활용될 가능성이 높다는 내용.

1. 삼차신경이 CBF를 조절하는 3가지 기전 (Figure 1)

1. Antidromic Pathway (역행성 경로) — 보라색 계열
   • 삼차신경 자극 → 삼차신경절(TG)에서 역행성(antidromic) 신호 → CGRP, Substance P, PACAP, NO 등 혈관확장 펩타이드 방출.
   • 결과: 경막·뇌혈관(pial vessels) 확장 → 뇌혈류(CBF) 증가.
   • 편두통에서 neurogenic inflammation과 맥동성 통증의 핵심 메커니즘.
2. Trigemino-Parasympathetic Pathway (삼차-부교감 반사) — 녹색 계열
   • 삼차신경 감각 입력 → 안면신경(Facial nerve)과 Sphenopalatine Ganglion (SPG) 경유.
   • 부교감 신경에서 Acetylcholine, VIP, PACAP, NO 방출.
   • 결과: 강력한 혈관 확장.
   • 군발두통·편두통의 자율신경 증상(안구 충혈, 코막힘, 눈물 등)과 연관.
3. Central Pathway (중추 경로) — 파란색 계열
   • 삼차신경 → Rostral Ventrolateral Medulla (RVLM) 활성화.
   • NO 의존성 뇌혈관 확장 + 전신 혈압(MAP) 상승.
   • 결과: CBF 증가 + 뇌관류압(CPP) 상승.
   • 뇌허혈 상황에서 보호 기전으로도 연구됨.

TG = Trigeminal Ganglion (삼차신경절)
SPG = Sphenopalatine Ganglion
RVLM = Rostral Ventrolateral Medulla

2. 삼차신경 분지별 효과 (Table 1)

• V1 (Ophthalmic division): 가장 강력. 경막·대부분 뇌혈관(특히 MCA) 지배 → CBF 증가 효과 가장 뚜렷.
• V2 (Maxillary division, infraorbital nerve): CBF ↑, CGRP ↑, SAH 모델에서 ICA 확장 효과 확인.
• V3 (Mandibular division): CBF 증가 효과 불명확하거나 약함.
• Trigeminal Ganglion 전체 자극: CBF 증가 + CVR(혈관저항) 감소.

• V1 (Ophthalmic division, 안신경) — 가장 강력한 영향
  • 경막(dura)과 대뇌혈관(특히 MCA, middle cerebral artery)을 가장 많이 지배.
  • 자극 시 CBF 증가 효과가 가장 강함 (CGRP, Substance P 등 강력 방출).
  • 편두통 두통의 주요 경로 (한쪽 앞·측두부 통증).
• V2 (Maxillary division, 상악신경, infraorbital nerve 포함)
  • 중간 정도 영향.
  • CBF 증가 + CGRP 방출 확인 (특히 SAH, subarachnoid hemorrhage 모델에서 ICA internal carotid artery 영향).
  • 얼굴 중앙부와 일부 경막 지배.
• V3 (Mandibular division, 하악신경)
  • CBF 증가 효과가 가장 약함 (불명확하거나 미미).
  • 주로 하악·턱·혀 지배로, 대뇌혈관 투사는 적음.
• Trigeminal Ganglion (TG, 삼차신경절) 전체 자극
  • CBF 증가 + Cerebrovascular Resistance (CVR, 혈관저항) 감소 (전체적으로 혈관 확장).

삼차신경 분지 해부학 개요 (V1·V2·V3 영역)

3. 병적 상태에서의 적용 가능성

• SAH: 혈관연축 완화, CBF 유지.
• AIS (급성 뇌경색): 허혈 부위 혈류 개선, 경색 부피 감소.
• TBI: CBF ↑, 뇌조직 산소화 ↑, 신경염증 감소.
• 장점: 비침습적/경피적 자극 가능, 부작용 적음, on/off 조절 용이.

TNS (Trigeminal Nerve Stimulation, 특히 external TNS / e-TNS) 치료 임상 연구 요약 (2026년 5월 기준)

TNS는
주로 비침습적 경피적 자극(e-TNS, Cefaly® 기기) 형태로 연구되었으며,
편두통 치료에서 가장 많은 증거가 쌓여 있습니다.

CBF(뇌혈류) 관련(뇌졸중, TBI 등)은
아직 대부분 동물/전임상 단계입니다.

1. 편두통 치료 (가장 강력한 증거)

• 주요 기기: Cefaly® (이마에 부착, supraorbital nerve = 삼차신경 V1 분지 자극)
• 사용 방식:
  • 급성 치료 (Acute): 발작 시 1~2시간 자극
  • 예방 (Preventive): 매일 20분

대표적인 대규모 RCT

• TEAM Study (Phase 3, 2022, Scientific Reports) — 가장 큰 연구 (n=538, 다기관, 이중맹검, sham-controlled)
  • 2시간 e-TNS (집에서 자가 사용)
  • 2시간 Pain Freedom: 25.5% (verum) vs 18.3% (sham), p=0.043
  • Most Bothersome Symptom (MBS) 소실: 56.4% vs 42.3%, p=0.001
  • 2시간 Pain Relief: 69.5% vs 55.2%
  • 24시간 지속 효과도 우수. 심각한 부작용 없음.
  • → FDA acute treatment 승인 근거.
• ACME Study (2018, Cephalalgia) — 1시간 e-TNS (n=99)
  • Pain relief에서 sham 대비 유의미한 효과. 잘 견딤.
• PREMICE Study (2013) — 예방 목적 (episodic migraine)
  • 매일 20분 사용으로 월 migraine days 감소.
• Chronic Migraine — 여러 open-label/pilot 연구에서 headache days 감소(약 16%), 약물 사용 감소 확인.

전반적 평가:
안전성 매우 높음 (부작용: 가벼운 이마 자극감 등).
약물 대안으로 특히 좋음 (심혈관 질환자, 약물 과용 두통 환자).

2. 기타 적응증

• ADHD: FDA 승인된 Monarch eTNS 기기 있었으나, 2026년 대규모 Phase 2b RCT (Nature Medicine, n=150)에서 sham 대비 효과 없음으로 결론. 안전하지만 efficacy 부족.
• 뇌혈류 관련 (Stroke, SAH, TBI):
  • 대부분 동물 연구 (CBF 증가, 산소 공급 ↑, 부종 감소).
  • 인간 임상은 초기 단계 (소규모 pilot, 진행 중 trial 있음). 아직 표준 치료로는 미달.

3. 작용 기전 (이전 논문과 연결)

• 삼차신경 V1 자극 → CGRP 등 방출 조절, trigemino-parasympathetic 반사, 중추(brainstem) 조절 → migraine pain pathway 억제 + CBF 증가 가능.

결론: 편두통 급성/예방 치료에서는 Phase 3 수준의 강력한 증거가 있으며, 비약물·비침습적 옵션으로 추천

이 연구는
외부 삼차신경 자극(e-TNS, CEFALY® 기기)을 이용한
비약물적·비침습적 급성 편두통 치료의 효과와 안전성을 평가하기 위해 진행된
대규모 Phase 3 임상시험.

가정에서 스스로 2시간 동안 기기를 사용하는
실생활 환경(at-home setting)에서 검증한 최초의 대형 연구.

연구 설계

• 디자인: 전향적, 다기관, 무작위, 이중맹검, sham(가짜 자극) 대조
• 대상: 18~65세 성인, 월 2~8회 편두통 발작 환자 (총 538명, ITT 분석)
• 중재: 편두통 발작(중등도~중증) 발생 시 2시간 연속 e-TNS (verum) 또는 sham 자극
• 주요 평가 시점: 치료 시작 후 2시간, 24시간 (통증 강도, 가장 괴로운 증상 MBS, 구제약물 사용 등)
• 등록: ClinicalTrials.gov NCT03465904

주요 결과 (verum vs sham, ITT 분석)

• 2시간 통증 완전 소실 (Pain freedom): 25.5% vs 18.3% (+7.2%p, p=0.043)
• 2시간 가장 괴로운 증상(MBS) 소실: 56.4% vs 42.3% (+14.1%p, p=0.001)
• 2시간 통증 완화 (Pain relief): 69.5% vs 55.2% (+14.3%p, p=0.001)
• 2시간 모든 동반 증상 소실: 42.5% vs 34.1% (+8.4%p, p=0.044)
• 24시간 지속 통증 완전 소실: 22.8% vs 15.8% (+7.0%p, p=0.039)
• 24시간 지속 통증 완화: 45.9% vs 34.4% (+11.5%p, p=0.006)
• 구제약물 사용률: 두 군 간 유의한 차이 없음

안전성

• 심각한 부작용(SAE)은 없음.
• 경미한 부작용(주로 이마 따끔거림, 불편감)은 verum 군에서 약간 더 많았으나(8.5% vs 2.9%), 모두 가역적이고 치료 중단 없이 회복됨.
• 치료 순응도: 2시간 완전 시행률 약 65~69%.

결론
2시간 e-TNS는
가정에서 안전하고 효과적인 급성 편두통 치료 옵션으로,
특히 약물 부작용이 있거나 약물을 피하고 싶은 환자에게 유용한 비약물적 대안.

긴 치료 시간(2시간)이
더 좋은 결과를 내는 것으로 확인

Trigeminal Nerve Stimulation (TNS, 삼차신경 자극)으로

뇌혈류 (Cerebral Blood Flow, CBF)를 개선한다는 연구

아래는

기념비적(landmark) 논문과 고인용지수(highly cited) 논문을

시대별로 정리한 것

1. 1970년대: 기초 연구 (Foundational Studies) – TNS의 CBF 증가 효과 최초 증명

Lang R, Zimmer R (1974). Neurogenic control of cerebral blood flow. Experimental Neurology. (Cited by ~60)

• 주요 발견: Isolated canine brain 모델에서 trigeminal nerve stimulation (TNS) 시 CBF가 44.0 → 48.9 ml/100g/min으로 증가하고 cerebral vascular resistance (CVR)가 약 45% 감소. Parasympathetic blockade 후에도 효과가 지속되어 antidromic (역행성) pathway가 주요 기전임을 최초로 증명.
• 의의: TNS-CBF 연구의 기념비적 첫 논문. 이후 모든 연구의 기초가 됨. Invasive stimulation이었으나 global CBF ↑ 효과를 명확히 보여줌.

2. 1980~1990년대: 선택적 자극과 기전 규명 (Selective & Mechanistic Studies)

Goadsby PJ, Duckworth JW (1987). Effect of stimulation of the trigeminal ganglion on regional cerebral blood flow in cats. American Journal of Physiology. (Goadsby series, 고인용 ~200+ 수준으로 평가)

• 주요 발견: Anesthetized cats에서 trigeminal ganglion stimulation → frontal & parietal cortex에서 selective bilateral regional CBF 증가. Extracerebral circulation뿐 아니라 cerebral circulation에도 영향.
• 의의: TNS가 특정 뇌 영역의 CBF를 선택적으로 증가시킨다는 증거. CGRP (calcitonin gene-related peptide) 등 neuropeptide release 기전을 뒷받침.

Suzuki N et al. (1990). Effect on cortical blood flow of electrical stimulation of the trigeminal cerebrovascular nerves. Acta Physiologica Scandinavica. (Cited by 91)

• 주요 발견: Trigeminal cerebrovascular nerves (nasociliary nerve 등)를 직접·선택적으로 전기 자극 → rat cortical CBF 증가를 최초로 증명.
• 의의: 고인용 고전 논문. “For the first time” selective activation 효과를 명확히 입증해 이후 연구의 표준이 됨.

3. 2000년대: 비침습 방법 개발 (Non-invasive Milestone)

Atalay B et al. (2002). Transcorneal stimulation of trigeminal nerve afferents to increase cerebral blood flow in rats with cerebral vasospasm. Journal of Neurosurgery. (Cited by ~47)

• 주요 발견: Rat SAH (subarachnoid hemorrhage) vasospasm 모델에서 transcorneal (각막을 통한 비침습) V1 branch stimulation → CBF 증가, CVR 감소, vasospasm 완화.
• 의의: 기념비적 비침습 접근 논문. Invasive ganglion stimulation에서 벗어나 임상 번역 가능성을 처음 보여줌. CGRP 등 vasodilator release 메커니즘 강조.

4. 2010년대~2020년대: 질환 모델 적용 및 현대 임상 잠재력 (Translational & Therapeutic Studies)

Chiluwal A et al. (2017). Neuroprotective Effects of Trigeminal Nerve Stimulation in Severe Traumatic Brain Injury. Scientific Reports. (Cited by 65~66)

• 주요 발견: Severe TBI rat 모델에서 TNS → systemic blood pressure ↑, CBF 및 brain tissue oxygen (PbrO₂) 급증, edema↓, BBB 보호, lesion volume 감소.
• 의의: 고인용·영향력 큰 논문. TNS가 TBI hyperacute phase에서 neuroprotection을 제공한다는 최초의 강력 증거. RVLM (rostral ventrolateral medulla) central pathway도 추가로 밝힘.

https://www.nature.com/articles/s41598-017-07219-3

연구 배경 및 목적

외상성 뇌손상(TBI) 후

2차 손상(ischemia, hypoxia, 염증 등)이 주요 문제.

이 연구는

삼차신경 자극(TNS, Trigeminal Nerve Stimulation)이

뇌혈류(CBF)와 뇌산소 공급을 증가시켜 2차 뇌손상을 줄이는

신경보호 효과를 동물 모델(랫트)에서 검증한 기초 연구

연구 설계

• 모델: Controlled Cortical Impact (CCI)로 유발한 중증 TBI 랫트 모델
• 중재: TBI 직후 1시간 동안 피하(subcutaneous) TNS (1분 자극 + 11분 휴지, V1 branch 대상, minimally invasive)
• 대조군: TBI만, Sham TNS 등
• 평가 항목: 혈역학(MAP, HR 등), 뇌혈류(CBF), 뇌조직 산소(PbrO₂), 뇌부종, BBB(혈뇌장벽) 손상, 병변 용적, 염증 지표(TNF-α, IL-6)

주요 결과 (TNS vs TBI 대조군)

• 혈역학 및 뇌 관류:
  • 평균 동맥압(MAP) 및 맥압(PP) 증가
  • CBF 및 PbrO₂ 유의하게 증가 (hyperacute phase)
  • 뇌혈관 저항(CVR) 감소
• 신경보호 효과 (24시간 후 평가):
  • 뇌부종 및 BBB 파괴 현저 감소
  • 병변(lesion) 용적 감소
  • 뇌피질 염증 사이토카인(TNF-α, IL-6) 수준 감소
• TNS는 정상(naïve) 랫트에서도 CBF를 70% 이상 증가시키고 PbrO₂를 27% 증가시키는 효과를 확인

결론

TBI 직후 짧은 시간(1시간) TNS는

뇌혈류·산소 공급 증가를 통해 2차 손상을 효과적으로 억제하고,

부종·염증·조직 손상을 줄이는 강력한 신경보호 전략으로 작용.

이는

비침습적·신속 적용 가능한 TBI 치료의 새로운 가능성을 제시

Li C, White TG, Shah KA et al. (2021). Percutaneous Trigeminal Nerve Stimulation Induces Cerebral Vasodilation in a Dose-Dependent Manner. Neurosurgery. (Cited by 29) 

Shah KA et al. (2022). Trigeminal Nerve Stimulation Improves Cerebral Macrocirculation and Microcirculation After Subarachnoid Hemorrhage. Neurosurgery. (Cited by 23)

• 주요 발견: Percutaneous (경피) TNS → 정상 및 vasoconstrictive (SAH) 상태 모두에서 dose-dependent CBF ↑, CGRP ↑, macro- & microcirculation 개선.
• 의의: 현대적 minimally invasive/non-invasive TNS의 임상 적용 가능성을 가장 강력하게 보여주는 최근 landmark 연구들.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8117435/

연구 배경 및 목적

뇌혈관연축(cerebral vasospasm)은
지주막하출혈(SAH) 후 주요 합병증으로,
지연성 뇌허혈을 일으킵니다.

기존 약물 치료는
혈압 저하 등의 부작용이 큽니다.

삼차신경(Trigeminal nerve)은
뇌혈관을 직접 지배(trigemino-cerebrovascular network)하며,
CGRP(Calcitonin gene-related peptide) 같은 강력한 혈관확장 물질을 방출할 수 있습니다.

본 연구는
경피적 삼차신경(특히 infraorbital branch) 전기자극(pTNS)이
뇌혈류(CBF)를 용량 의존적으로 증가시키는지, 그
리고 SAH 모델에서도 효과가 있는지를 확인했습니다.

연구 설계

• 모델: 건강한 Sprague-Dawley 랫트 + endovascular puncture SAH 모델
• 중재: whisker barrel 부위에 percutaneous needle electrode로 infraorbital nerve 자극 (biphasic pulse, 133 Hz, 0.25~3V, 1분 자극)
• 평가 항목: CBF (Laser Doppler), MAP, CVR (cerebrovascular resistance), ICP, CPP, CSF CGRP 농도, 혈관 직경
• 특수 실험: 척수 절단(C5-C6), lidocaine 차단, nerve destruction 등으로 기전 확인

주요 결과

• 용량 의존적 CBF 증가: 0.25V (~0%) → 3V (+66.2%) (1분 자극 중)
• CVR 감소 (혈관확장 지표): 최대 2V에서 -30.6% (혈압 상승과 무관)
• 척수 절단 후에도 효과 유지 → 혈압 상승(pressor response)과 독립적인 직접 혈관확장 효과
• CGRP 방출: 자극 강도에 따라 CSF CGRP 용량 의존적 증가 (2V에서 sham 대비 ~6배)
• SAH 모델: vasospasm 상태에서도 pTNS가 CBF 증가와 혈관확장을 유지
• 효과는 infraorbital nerve에 특이적 (lidocaine 또는 nerve destruction 시 완전 소실)

결론
pTNS는 CGRP 매개 용량 조절 가능한 뇌혈관확장을 유발하며,
정상 및 vasospasm 조건 모두에서 CBF와 cerebral perfusion을 증가시킵니다.

이는
지주막하출혈 후 뇌혈관연축 치료를 위한
새로운 비약물적·신속 적용 가능한 전략으로 큰 잠재력

지주막하출혈(SAH) 후 지연성 뇌허혈(DCI)은
대혈관 연축(macrovasospasm)과 미세혈관 기능장애(microcirculatory dysfunction),
미세혈전(microthrombi) 등이 복합적으로 작용하는 다인자 과정.

기존 치료의 한계로 인해,
삼차신경 자극(TNS)이 뇌혈관을 직접 지배하고
CGRP 등 혈관확장 물질을 방출한다는 점에 착안해,
TNS가 SAH 후 손상된 대혈관(macrocirculation)과 미세혈관(microcirculation)을 개선할 수 있는지 탐색.


연구 설계

• 모델: Sprague-Dawley 랫트, endovascular perforation법으로 SAH 유발
• 그룹: Sham, SAH-control, SAH + TNS
• TNS 중재: SAH 24시간 후 (Day 1), KCl-induced cortical spreading depolarization (CSD)와 함께 TNS 적용
• 평가 시점: Day 2 (샘플 수집)
• 평가 항목:
  • Macro: ICA, MCA, ACA 혈관 직경
  • Micro: pial arteriolar wall thickness, microthrombi
  • 생화학: CSF CGRP, cortical ICAM-1
  • 조직: 허혈/저산소 손상, 세포 사멸(apoptosis)
  • 행동: Neurobehavioral deficits

주요 결과 (SAH-TNS vs SAH-control)

• 대혈관 확장: ICA, MCA, ACA lumen diameter 증가 (유의한 vasospasm 완화)
• 미세혈관 개선: pial arteriolar wall thickness 감소 (microvascular spasm 완화)
• 생화학 변화:
  • CSF CGRP 농도 증가 (혈관확장 매개체)
  • Cortical ICAM-1 발현 감소 (염증/부착 분자)
• 조직 보호: parenchymal microthrombi 형성 감소, 허혈성 저산소 손상 ↓, 세포 사멸 ↓
• 행동학적 개선: neurobehavioral deficits 유의하게 감소

TNS는
SAH 후 대혈관과 미세혈관을 동시에 개선하고,
CGRP 방출 촉진 + 염증/미세혈전 억제를 통해
DCI의 여러 기전을 다각도로 차단.

이는 TNS가
SAH 환자에서 DCI 예방·치료를 위한 새로운 비약물적 전략으로서의 가능성을 강력히 시사

White TG et al. (2021). Trigeminal Nerve Control of Cerebral Blood Flow: A Brief Review. Frontiers in Neuroscience. (Cited by 61~62)

• 주요 발견: 위 모든 연구를 종합·메커니즘 정리 (1) Antidromic CGRP release, (2) Trigemino-parasympathetic reflex, (3) Central RVLM activation.
• 의의: 고인용 review. TNS-CBF 연구의 현재 상태를 체계적으로 정리한 기준 논문.

요약 및 현재 의미

• 1970~90년대: Invasive → selective CBF ↑ 증명 (기초 과학 단계).
• 2000년대: Non-invasive (transcorneal) 방법으로 임상 번역의 문 열음.
• 2010년대~: TBI, SAH 등 실제 질환에서 neuroprotection + perfusion 개선 효과 입증 → 현재 percutaneous/external TNS 임상 시험으로 이어짐.

TNS는

CGRP 같은 강력한 vasodilator를 방출하고

교감신경 억제·부교감 활성화를 통해 CBF를 증가시키며,

vasospasm·ischemia 상황에서도 효과적입니다.