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부작용 없이 전이성 췌장암을 치료하는 면역 항암 신약 “IMM-101”
우리 몸은 병원균이 침투하거나 암세포가 생기면 NK 세포와 T 세포 등 다양한 면역 세포가 이를 식별해 제거하는 자기 치유 능력을 가지고 있다. 암세포는 T-세포 등이 발현하는 수용체와 결합하여 세포 사멸 기능을 비활성화하는 ‘Immune checkpoint’ 시스템을 이용하여 이에 대응한다. 본 연구에서는 전이가 빠르고, 치료가 까다로워 생존률이 가장 낮은 췌장암에서 IMM-101의 치료제로서의 가능성을 확인 하였다. 췌장암 (advanced pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 환자의 약 18%만이 1년 생존율을 나타내며, 5년 생존율은 4%에 불과하다 (Hidalgo et al, 2015). 전이성 암 질환의 생존율은 더욱 나빠 전체 중간 생존율 (overall median survival)은 진단 후 4.6 개월 (범위 2.8~5.7)에 불과하다 (Carrato et al, 2015). IMM-101은 면역 조절 기능 (systemic immune modulator)을 갖은 신약으로 열처리로 불활성화된 Mycobacterium obuense (NCTC 13365)가 주성분이다. 많은 in vivo또는 ex vivo 비임상 시험들에서 IMM-101이 암에 관련된 선천성 그리고 획득성 면역시스템을 조절함을 보고하였으며, T-cells, granulocytes, 그리고 antigen-presenting cells (APCs)등의 PAMPs-PRR과 같은 다양한 수용체와 결합하여 선천성 면역 체계를 활성화시키는 것으로 확인되었다 (Fowler et al, 2011과 Bazzi et al, 2015). 이와 같은 면역 세포들의 활성화는 종양의 세포 독성 사멸 효능과 연관되어 있으며, 더 나아가 IMM-101이 Type-1 면역 반응을 회복시켜 세포 독성 면역 작용에 영향을 줄 뿐 아니라, Type 2 면역 반응은 감소시키는 것으로 보고되어있다.
그림 1. 췌장암 세포의 전자 현미경 사진 결론부터 말하자면, IMM#shy;-101 (heat-killed Mycobacterium obuense; NCTC 13365)은 인체의 면역 시스템을 활성화해 종양 세포를 선택적으로 공격하게 만드는 물질로 영국 런던대학교 세인트조지 의대 연구팀이 췌장암 환자 110명을 대상으로 Gemcitabine (GEM)과 함께 면역 치료 임상 시험 (Randomised, open-label, phase II, first-line, proof of concept study (NCT01303172))을 한 결과, 지금까지 알려진 여러 암 치료법이 다른 건강한 세포들까지 파괴하는 것과 달리, 전이성 췌장암 (Advanced pancreatic ductal adenocarcinoma) 환자들의 여명이 늘어났으며, 항암 치료의 부작용도 나타나지 않았다.
환자 시험군과 치료 방법 2011년 7월부터 2013년 8월까지 110명의 환자를 대상으로 안전성과 내약성을 시험하였으며 (그림 2), 환자들은 IMM-101 (10mg/ml intradermally)과 GEM (1000mg/m2 intravenously; n=75) 병용 투여군과, GEM 단독 투여군 (n=35)으로 무작위 대조군 연구를 실시하였다. 안전성 (safety)은 부작용 (Adverse events, AEs)의 발생과 빈도로 평가하였으며, 전체 생존율 (Overall survival, OS), 전이 억제 생존율 (Progression free survival, PFS) 그리고 전체 반응 비율 (Overall response rate, ORR) 등으로 결과를 분석 하였다. 그림 2. 무작위 대조 연구의 CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 모식도.
ITT (Intention to treat concept) 분석은 모든 임의적으로 분리된 환자들을 포함하였으며, IMM-101+GEM 투여군의 5명 환자와 GEM 투여군 1명의 환자가 생존하였다. 투여군간 인구와 기본 특성들은 거의 균형을 맞추었으나, 연령 분포, 성별, PS (ECOG Performance status), 진단 후 기간, CA19.9 (췌장암 표지 인자) 그리고 NLR (Neutrophil-lymphocyte ratio) 등에서는 약간의 분포 차이를 나타내었다 (표 1). 또한 환자들 중 84%는 전이성 암 환자들이었다.
표 1. 임상 시험 참가 환자들의 기준 특성
안전성과 노출도 안전성 연구 대상 환자 (Safety population)는 IMM-101+GEM 투여 그룹의 1명 (투여전 제외됨)을 제외하고, ITT 연구와 동일하게 진행되었다. 연구 기간 동안 중간 생존 기간 (Median time)은 IMM-101+GEM 투여군의 경우 4.83 개월 (범위 0.2?12.0), 그리고 GEM 투여군은 2.79 개월 (범위 0.5?10.9)이였으며, 전체 기간은 각각 414 개월과 133 개월로 나타났다. GEM에 노출된 중간 기간 (Median duration)은 78일로 59일의 IMM-101+GEM 투여보다 길었다. IMM-101+GEM 투여군에 대한 관찰 연구에서 장기 독성 영향을 판단하기 위하여 적어도 한가지 이상의 AE 또는 SAE (Serious adverse events)를 나타낸 개월당 환자의 발생 비율을 계산 하였다. IMM-101+GEM 투여군의 73명 환자 (99%)는 적어도 한가지 이상의 AE를 나타내었다 (GEM 투여군은 35명의 환자 (100%)에서 한가지 이상의 AE가 나타남). IMM-101+GEM 투여군의 환자의 개월당 AE 발생 환자의 대응 비율은 0.18로 GEM 단독 투여군의 0.26보다 낮았다. 열 발생 (Pyrexia)은 IMM-101+GEM 투여군은 28.4%, 그리고 GEM 투여군은 8.6%를 나타내어 차이가 많았으며, IMM-101+GEM 투여군의 경우는 대부분 grade 1 (majority) 또는 grade 2에 속하였다. 또한, IMM-101+GEM 투여군 중 57명의 환자 (77%)는 Grade 3와 그 이상의 AE를 보였으며, GEM 투여군은 26 명의 환자 (74%)에서 나타났다 (표 2).
표 2. 각 그룹의 최소 5% 환자에서 나타난 Grade 3 또는 그 이상 등급의 부작용들
IMM- 101+GEM 투여군의 36명 환자는 적어도 한가지의 SAE를 나타내었으며, GEM 투여군은 10명의 환자에서 나타났다. IMM-101+GEM과 GEM 단독 투여군들에서 각각 개월당 적어도 한가지 이상 SAE를 나타낸 환자의 응답 비율은 각각 0.09와 0.08이었다. IMM-101+GEM 투여 환자군의 5% 이내에서 나타난 SAE는 담도 패혈증 (Biliary sepsis), 복통 (Abdominal pain) 그리고 발열 (Pyrexia)이였으며, GEM 투여군의 질병 진행 정도는 6% 수준이었다. 각 투여군의 SAE 발생 빈도는 낮은 수준이었으며, 경향성을 나타내지는 않았다. 치명적인 (grade 5 수준) AE는 IMM-101+GEM 투여군에서는 19%, 그리고 GEM 투여군은 14%로 관찰되었다. IMM-101 주사 부위 반응 (injection site reaction)은 대부분 경미한 수준이었으며, IMM-101 투여로 인한 일상 생활의 어려움을 호소한 환자는 8% 정도로 모두 경미한 수준으로 확인되었다.
효능과 효과 ITT 그룹의 생존 분석 결과, IMM-101+GEM 투여군의 85%, 그리고 GEM 투여군의 91%가 사망하였으며, 각각 6.7 개월 (범위 0.4?30.3), 그리고 4.9 개월 (범위 0.5?16.8)의 중간 생존 기간을 나타내었다. 표 3과 그림 2는 중간 전체 생존율 (OS)와 전이 억제 생존율 (PFS)를 나타낸다. 표 3. 전체 생존율 (OS)와 전이 억제 생존율 (PFS)
ITT 분포에서 중간 OS는 IMM-101+GEM 투여의 경우 6.7 개월이었으며, GEM 투여는 5.6 개월 (HR, 0.68; 95% CI, 0.44?1.04, P=0.074)로 통계적으로 유의한 수준은 아니었다. IMM-101+GEM 투여군의 28% 환자와 GEM 투여군의 34% 환자는 2차 치료제 (second-line therapy)로 변경되었으며, IMM-101+GEM 투여군의 15명의 환자는 IMM-101을 계속 투여 받았다. 사전에 분리된 전이성 소그룹 (n=92)의 분석 결과, IMM-101+GEM 투여군과 GEM 투여군의 중간 생존 기간이 각각 7.0 개월과 4.4 개월로 생존 기간상의 차이가 있는 것으로 나타났다 (HR, 0.54; 95% CI 0.33?0.87, P=0.01). 반면, 국부적인 질병이 진척된 환자 소그룹 (n=18)에서는 오히려 IMM-101+GEM 투여군이 6.7 개월로 GEM 투여군의 9.2 개월보다 짧은 것 (HR, 3.81; 95% CI 1.03?14.05, P=0.032)으로 나타났으나, 이 결과는 환자수가 너무 적어 정확한 해석이 어려운 것으로 판단하였다.
그림 2. Progression-free survival (PFS) ITT 분석 결과
상기 PFS 결과는 OS 결과를 잘 반영하고 있다. ITT 분포에서 중간 PFS는 IMM-101+GEM 투여군의 경우 4.1 개월이었으며, GEM 투여군은 2.4 개월이었다 (HR, 0.58; 95% CI 0.37?0.91; P=0.016). 이와 같은 차이는 통계적으로 유의한 차이를 나타낸 결과이다. 또한, 전이성 소그룹 (Metastatic subgroup)에서도 중간 PFS는 IMM-101+GEM 투여군의 경우 4.4 개월이었으나, GEM 투여군은 2.3 개월로 차이를 보였다 (HR 0.46; 95% CI 0.28?0.75; P=0.001). 국부적으로 질병이 진행된 환자 소그룹에서 IMM-101+GEM 투여군은 3.4 개월의 중간 PFS를 보였으며, GEM 투여군은 5.3 개월로 확인되었다 (HR 2.38; 95% CI 0.65?8.78; P=0.177). PFS와 OS 결과의 실험적 다변량 분석 (Exploratory multivariate analysis; CA19.9, CEA, CRP, NLR 그리고 임의 투여 기준 근거 제공)은 ITT 분포와 전이성 소그룹에서 PFS 결과를 예측할 수 있게 하였으며, 전반적인 상기 분석 결과는 IMM-101+GEM 투여군과 GEM 투여군 사이의 PFS와 OS의 차이가 중요한 예측 인자는 아님을 재확인해주었다.
결 론 IMM-101은 환자들에게 투여된 후 GEM 투여군과 유사한 수준의 부작용 (AE와 SAE) 발생 수준을 나타내었으며, Intent-to-treat population (ITT) 연구에서 중간 OS의 경우, IMM-101+GEM 투여군은 6.7 개월, 그리고 GEM 투여군은 5.6 개월로 각각 나타났다. 또한, 통계적인 유의성을 보이지는 않았으나 IMM-101+GEM 투여군의 위험 비율 (Hazard ratio, HR)은 수치적으로 양호한 것으로 나타났다 (HR, 0.68, 95% CI, 0.44?1.04, P=0.074). 또한, 사전 분리된 전이성 소그룹 (84%)에서 IMM-101+GEM 투여군의 OS는 4.4에서 7.0 개월로 증가 개선되었다 (HR, 0.54, 95% CI 0.33?0.87, P=0.01).
기존의 면역치료제인 ‘체크포인트 반응 억제제’는 면역세포가 암세포 뿐 아니라 정상세포까지 죽이게 하는 부작용이 있었으나, 이번 연구의 IMM-101은 무력화된 면역 기능을 잠에서 깨워 암세포를 제거하는 방식의 치료제이다. Justine Alford 박사 (Cancer Research UK’s senior science information officer)는 “이번 초기 시험의 결과가 암에 대한 기본적인 화학요법제와 면역 항암제의 병용 투여로 생존 기간의 증가를 보이지는 못하였지만, 이와 같은 병용 투여(combination treatment)가 안전하며, 일부 환자들에게는 도움이 될 수 있음을 보여주었다. 또한, 생존율을 높이기 위하여 더 많은 환자들을 대상으로 추가적인 시험이 필요하며, 특히 췌장암은 치료가 어렵고 생존율이 낮은 질병으로 새로운 치료법이 시급하다.”고 평하였다. 이번 췌장암에 대한 IMM-101 연구 결과는 암 전문 학회지인 British Journal of Cancer (2016)에 발표되었다.
참고 문헌
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출처: 현대의학,자연의학 그리고 의용공학의 세계 원문보기 글쓴이: 라이프 김동우
