Re: 편두통의 원인 세로토닌 이론(발작시 증가, 평소 부족) --＞ 세로토닌

[문형철]

편두통 발생 기전에서

‘세로토닌(5-HT) 고갈(depletion)’ 가설의 통시적 연구 과정

초기에는 혈장·혈소판 세로토닌 고갈 증거

→ 1990년대 중추신경계 5-HT deficiency (empty neuron) 이론

→ triptan 개발 → 2010년대 이후 PET 영상 등으로 재검증되는 흐름입니다.

(현재는 “만성적 저세로토닌 상태(interictal low 5-HT) + 발작 시 일시적 변화”로 요약되며,

ditans(5-HT1F 작용제) 개발의 과학적 토대가 됩니다.)

1. 1961: Sicuteri F, Testi A, Anselmi B.

Biochemical investigations in headache: increase in the hydroxyindoleacetic acid excretion during migraine attacks. Int Arch Allergy 19:55–58.

• 기여: 편두통 발작 중 세로토닌 주요 대사물(5-HIAA) 소변 배설 증가를 최초로 증명 → 세로토닌 turnover(합성·분해) 증가 = 고갈을 시사. 현대 세로토닌 가설의 출발점.

2. 1966–1967: Curzon G et al. & Anthony M, Hinterberger H, Lance JW.

• Curzon: J Neurol Neurosurg Psychiatry (5-HIAA excretion).
• Anthony et al. (1967): Plasma serotonin in migraine and stress. Arch Neurol 16:544–552 (458회 인용).
• 기여: 발작 중 혈장 세로토닌 농도 급격 저하 + reserpine(세로토닌 고갈제) 투여로 발작 유발 관찰. “세로토닌 고갈 = 편두통 유발”의 핵심 실험적 증거.

편두통 발작 시
소변에서 세로토닌(5-HT)의 주요 대사물인 5-HIAA 배설이 증가한다는 이전 연구(Sicuteri 등)를 바탕으로,
혈장 세로토닌 농도의 변화를 직접 측정했습니다.

메틸세르기드(methysergide, 세로토닌 길항제)의
편두통 예방 효과도 배경에 있습니다.

주요 방법

• 편두통 환자의 혈장 세로토닌(혈소판 내 + 자유형) 농도를 발작 중/발작 간기, 그리고 스트레스 상황(통증·불안 등)에서 측정.
• 대조군 및 스트레스 유발 실험 비교.

주요 결과

• 편두통 발작 중: 혈장 세로토닌 농도가 유의하게 감소합니다. 발작이 끝나면 다시 정상으로 회복.
• 스트레스 alone: 스트레스 상황(통증, 불안 등)에서는 세로토닌 농도가 크게 변하지 않음 → 발작 시 세로토닌 감소는 스트레스 비특이적 반응이 아님.
• Reserpine(세로토닌 고갈제) 투여 시 세로토닌 감소와 함께 편두통 유발 관찰.
• 세로토닌 또는 전구체(5-HTP) 주입은 오히려 일부 발작을 완화.

편두통 발작은
혈장 세로토닌(주로 혈소판 유래) 감소와 관련 있으며,
이는 혈관 수축·확장 기전이나 통증 유발에 관여할 가능성이 있습니다.

스트레스와는 구별되는
편두통 특이적 변화로 해석됩니다.

이 연구는 편두통 병태생리에 세로토닌(특히 혈소판 세로토닌)이 핵심 역할을 한다는 초기 증거를 제공한 고전적 논문입니다. 이후 triptan 계열 약물(5-HT1B/1D 작용제) 개발의 중요한 기초가 되었습니다

3. 1989: Ferrari MD et al.

Serotonin metabolism in migraine. Neurology 39:1239–1242 (352회 인용).

• 기여: 혈소판·혈장 5-HT 및 대사물을 정량적으로 분석.
• 발작 간(interictal) 세로토닌 저하 + 발작 중 변화를 체계적으로 증명. “만성적 저세로토닌 상태” 가설의 실증적 기반.

배경 및 가설

1960년대 Anthony 등 연구(혈장 세로토닌 감소)와 대비되는 결과를 바탕으로,
편두통 환자의 전신 5-HT(세로토닌) 대사를 체계적으로 조사했습니다.

주요 가설:

"편두통 환자는 두통 없는 기간(interictal, headache-free period)에 전신 5-HT 대사가 증가되어 있으며, 발작 중(attack)에는 일시적으로 5-HT 대사가 감소한다."

주요 연구 내용 및 결과

• 혈장(Plasma) 5-HT 및 5-HIAA 측정 (Ferrari et al.의 핵심 데이터):
  • 두통 없는 기간: 혈장 5-HT 수준이 정상인 대비 약 60% 낮음, 5-HIAA(주요 대사물)는 약 20% 높음 → 5-HT turnover(합성/분해)가 증가된 상태.
  • 발작 중: 혈장 5-HT가 100% 이상 급증, 5-HIAA는 감소 → 발작 시 5-HT 분해(degradation)가 일시적으로 억제됨.
• 이는 혈소판(platelet) 5-HT 변화와는 다소 차이가 있으며, 전신(systemic) 대사 이상을 시사합니다.
• 효소 활동(MAO, PST)도 발작 중 감소하는 경향을 보임.

결론 및 의의

편두통은
만성적인 저세로토닌 상태(low 5-HT disposition)로,
발작 시 5-HT가 상대적으로 증가하는 것은 두통을 완화하려는 방어 기전일 수 있습니다.
(원인이 아니라 결과로 해석)

4. 1991: Buzzi MG, Moskowitz MA.

Evidence for 5-HT1B/1D receptors mediating the antimigraine effect of sumatriptan and dihydroergotamine. Cephalalgia 11:165–168 (175회 인용).

• 기여: 세로토닌 고갈로 인한 삼차혈관계 활성화 → 5-HT1B/1D 수용체 자극으로 억제 가능성을 증명. Triptan 개발의 직접적 과학적 토대.

수마트립탄(sumatriptan)과 dihydroergotamine(DHE)이
편두통 치료에 효과적인 것은 알려져 있었으나,
정확한 수용체 기전이 명확하지 않았습니다.

이 연구는
5-HT1B/1D 수용체가
이들 약물의 항편두통 효과를 매개한다는 직접적인 증거를 제공합니다.

주요 방법 (동물 모델)

• 쥐(rat)에서 삼차신경절(trigeminal ganglion) 전기 자극을 유발하여 신경성 염증(neurogenic inflammation) 모델 생성.
• 측정 지표:
  • 경막(dura mater)에서의 혈장 단백질 누출(plasma protein extravasation).
  • 상시상동맥(superior sagittal sinus)에서의 CGRP(calcitonin gene-related peptide) 방출 (편두통 관련 주요 neuropeptide).

주요 결과

• DHE와 sumatriptan 전처치: → 삼차신경 자극으로 유발된 경막 내 혈장 단백질 누출을 강력하게 억제. → CGRP 방출도 감소.
• 수용체 특이성:
  • 5-HT1B/1D 작용제(5-CT, 5-BT, DHE, sumatriptan 등)의 억제 효과가 강력 (효력 순위: 5-CT > 5-BT > DHE > sumatriptan).
  • 5-HT2 및 5-HT3 길항제는 효과 없음.
• 효과는 경막(dura mater)에 선택적이며, 두개외 조직(extracranial tissues)에는 거의 영향 없음.

결론 5-HT1B/1D 수용체(특히 삼차신경 감각 섬유에 존재하는 presynaptic 수용체)가 신경 펩타이드(CGRP 등) 방출을 억제하고, 신경성 염증을 차단함으로써 sumatriptan과 DHE의 항편두통 효과를 매개

5. 1991: Raskin NH.

Serotonin Receptors and Headache. N Engl J Med.

• 기여: 30년간 세로토닌 연구를 종합. “혈장 세로토닌 저하 + methysergide(5-HT 길항제) 효과”를 재확인하며 임상적 중요성 강조.

1960년대 후반~1970년대에 세로토닌(5-HT)이 편두통 병태생리에 중요하다는 가설이 큰 관심을 끌었습니다.

• Methysergide(세로토닌 길항제)가 최초의 효과적인 편두통 예방제로 사용됨.
• 발작 시 혈소판 세로토닌 수준이 감소하고, 세로토닌 방출 약물이 발작을 유발한다는 관찰. 그러나 혈중 세로토닌 변화가 약리학적으로 의미가 작다고 판단되어 관심이 줄어들었습니다.

주요 내용 (Raskin의 관점)

이 논평에서는 세로토닌 수용체(subtype) 연구의 부활을 강조합니다. 특히:

• 5-HT1B/1D 수용체의 발견과 sumatriptan 같은 선택적 작용제의 개발이 편두통 치료의 새로운 시대를 열었다고 평가.
• 혈중(혈액 내) 세로토닌 변화보다는 중추신경계 및 삼차신경혈관계(trigeminovascular system)에서의 세로토닌 수용체 조절이 더 중요하다고 지적.
• Dorsal raphe nucleus(세로토닌 뉴런 기원) 자극이 편두통 유사 두통을 유발한다는 관찰 등 신경학적 증거를 언급.
• 세로토닌이 혈관 수축, 신경염증 억제, 통증 조절 등 다중 기전에 관여한다고 설명.

결론 및 의의

편두통에서 세로토닌의 역할은
단순한 “혈중 농도 변화”가 아니라,
특정 세로토닌 수용체(subtype, 특히 5-HT1 계열)를 통한 신경혈관 조절에 있다는 현대적 이해를 요약

6. 1993: Ferrari MD, Saxena PR.

On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review. Cephalalgia 13:151–165 (≈300회 인용).

• 기여: “Migraine patients have chronically low systemic 5-HT”라는 명확한 결론. 고갈 가설을 임상·약리학적으로 종합한 고전적 리뷰.

편두통 환자는
만성적으로 전신 5-HT(세로토닌) 수준이 낮은(low systemic 5-HT) 상태에 있으며,
이는 일단 발작이 시작되면 편두통 두통이 발생하기 쉽게
** predisposing(취약하게 만드는)** 요인입니다.

• 혈소판(platelet) 5-HT 변화 → 원인(causal)이 아니라, 뉴런 수준에서의 비슷한 변화를 반영하는 지표일 뿐.
• 치료 기전: 혈관 5-HT1 수용체(특히 경막(dural) 혈관벽에 존재) 자극 → 두통 및 동반 증상 완화. → 이 수용체는 아직 정확히 밝혀지지 않은 5-HT1 subtype으로, 5-HT1D와 매우 유사하지만 동일하지 않음. → 혈관 수축(vasoconstriction)을 유발하여 삼차혈관계(trigeminovascular system) 내 감각 신경 섬유의 탈분극을 억제 → 두통 중단. → 부수적으로 vasoactive neuropeptide(CGRP 등) 방출 억제도 관여하나, 이는 2차적으로 임상적으로 덜 중요.

리뷰의 전체적 내용

• 1960~90년대 초까지의 임상·약리학적 증거를 종합적으로 검토.
• Ferrari 본인의 1989년 연구(두통 없는 기간: 5-HT turnover 증가 → 기저 5-HT 낮음 / 발작 중: 일시적 5-HT 상승)와 연계.
• 혈중 세로토닌 변화 vs. 수용체 수준에서의 역할 구분 강조.
• Sumatriptan 등 5-HT1B/1D 작용제의 작용 기전(혈관 수축 + 신경염증 억제)을 당시 최신 지식으로 설명.
• 편두통 병태생리에서 세로토닌이 발작 유발 취약성과 발작 종료 양쪽에 모두 관여한다는 통합적 관점 제시.

의의 이 리뷰는 triptan 시대 초기에 세로토닌 연구를 체계적으로 정리한 대표적 논문으로, 이후 수많은 triptan 연구와 편두통 가이드라인의 과학적 기반이 되었습니다. “만성 저세로토닌 상태 → 발작 취약성”이라는 Ferrari의 가설을 강력히 지지·확장한 내용

7. 1995–2005: Ferrari MD, Moskowitz MA, Goadsby PJ 등 (5-HT1 수용체 중심 연구)

• 예: Ferrari (1995) 5-HT1 receptors in migraine; Moskowitz/Buzzi 시리즈.
• 기여: 세로토닌 고갈 → 삼차신경 과활성화 → 5-HT1B/1D/1F 수용체 표적 치료로 이어짐.

8. 2008: Panconesi A.

Serotonin and migraine: a reconsideration of the central theory. J Headache Pain. (164회 인용)

• 기여: Sicuteri의 “중추 5-HT deficiency (empty neuron)” 이론 재평가. 뇌 내 세로토닌 고갈이 편두통의 핵심이라는 중앙 이론 강화.

5-HT(세로토닌)가 지난 50년간 편두통 병태생리에 핵심적으로 관여해 왔습니다.

가장 설득력 있는 변화:

• 중추(central) 5-HT disposition이 만성적으로 낮음 (low central 5-HT)
• 발작 중(attack)에는 5-HT 방출이 증가

이것이 편두통의 중추 이론(central theory)을 뒷받침하며, 말초(peripheral) 혈장/혈소판 연구에서는 일관된 저세로토닌 상태가 관찰되지 않았습니다.

주요 내용

1. 말초 연구 (Platelet / Plasma)
   • 대부분의 연구에서 편두통 환자(무조증)의 혈소판·혈장 5-HT 수준은 정상 (발작 간기와 발작 중 모두).
   • 이전 Ferrari(1989) 등의 “만성 저세로토닌” 가설과 대비되는 관찰.
   • 혈소판은 중추 신경의 모델로 쓰였으나, 실제로는 중추 변화를 정확히 반영하지 못함.
2. 5-HT 반응성 (Hypersensitivity)
   • 편두통 환자는 5-HT에 대한 혈관 수축 반응이 과민 (특히 여성에서 더 강함).
   • Reduced tachyphylaxis (습관화 감소) → 감각 신경 전달 이상의 특징적 marker.
   • 성별·계절 변동도 low 5-HT turnover + receptor hypersensitivity와 일치.
3. 중추 이론 재고
   • 하행 통증 억제계(descending pain inhibitory system)에서의 5-HT 결핍이 편두통 발작의 주요 기전으로 가장 설득력 있음.
   • 약물 효과(SSRI, 5-HT 전구체, 작용제 등), 유전 연구, neuroimaging 연구를 종합적으로 검토.
   • “Empty neuron” 개념(중추 5-HT 부족 → receptor hypersensitivity) 재평가.

의의

• 1990년대 triptan 중심 연구 이후, 중추 세로토닌 기능 이상에 초점을 맞춘 재고( reconsideration) 리뷰.
• 말초 변화보다 중추 5-HT 저조 + 발작 시 방출 증가 패턴을 강조.
• 이후 CGRP 중심 병태생리 연구와 병행하여 편두통의 다중 신경전달물질 이론 발전에 기여.

이 논문은
중추 vs. 말초 세로토닌 연구의 불일치를 명확히 정리하고,
중추 이론의 지속적 중요성을 재확인한 균형 잡힌 리뷰

9. 2017: Deen M et al.

Serotonergic mechanisms in the migraine brain – a systematic review. Cephalalgia (154회 인용).

• 기여: 59편 논문 체계적 검토. “발작 간 뇌 세로토닌 저하 + 발작 중 증가”라는 현재 주류 가설을 명확히 정리.

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0333102416640501?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

편두통 환자는 뇌 세로토닌(5-HT) 신경전달에 명확한 변화가 있으며, 가장 가능성 높은 패턴은 다음과 같습니다:

• 발작 간기 (interictal): 뇌 5-HT 수준이 낮음 (low cerebral serotonin level)
• 발작 중 (ictal): 5-HT 수준이 일시적으로 상승 (elevates during a migraine attack)

이 변화가
편두통의 중추 신경계 취약성을 설명하는 중요한 기전으로 평가됩니다.

검토 내용 요약

• 총 59편 검색 → 13편 인간 연구 (분자영상, 전기생리학, 약리학 등) 선별.
• 지지 증거:
  • PET, SPECT 등 neuroimaging 연구에서 5-HT 합성·수용체·transporter 변화 관찰.
  • 발작 간기 low 5-HT → 통증 억제계(descending pain inhibition) 기능 저하 → 편두통 발작 역치 하락.
  • 발작 시 5-HT 증가 → triptan 등의 약물이 효과를 내는 기전과 연계.
• 논쟁점: 과거 혈소판·혈장 연구와 중추 연구 간 불일치가 있었으나, 이 리뷰는 뇌 중심(central) 증거를 종합적으로 지지.

의의

• 1960년대부터 이어진 “저세로토닌 가설”을 뇌 수준에서 재확인·강화한 체계적 리뷰.
• 이전 Ferrari(1989, 1993) 등의 말초 중심 가설과 Panconesi(2008) 중추 이론을 연결.
• 결론 제안: 기존 방법의 한계를 인정하고, 더 새로운 영상·측정 기법으로 세로토닌 시스템을 연구할 필요성을 강조

10. 2018: Deen M et al.

High brain serotonin levels in migraine between attacks: a 5-HT4 receptor PET study. Cephalalgia (69회 인용).

• 기여: PET 영상으로 뇌 5-HT4 수용체 결합 저하 = 뇌 내 세로토닌 과다/고갈 보상을 증명. 기존 “저세로토닌” 가설을 neuroimaging으로 재검증·정교화.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5790018/

High brain serotonin levels in migraine between attacks: A 5-HT4 receptor binding PET study - PMC

편두통은
오랫동안 만성 저세로토닌(low brain 5-HT) 증후군으로 여겨졌습니다.

5-HT4 수용체 binding은
뇌 5-HT 농도와 역상관(inverse relationship) 관계가 알려져 있어,
5-HT4 binding이 낮으면 뇌 5-HT가 높다는 간접 지표로 사용됩니다.

→ 연구팀은
발작 간기(interictal) 편두통 환자에서
5-HT4 binding이 증가할 것으로 예상했으나,
결과는 정반대였습니다.

주요 결과

• 편두통 환자 15명 vs. 대조군 16명 비교 (무조증 환자, 발작 후 48시간 이상 경과)
• 신피질(neocortical) 5-HT4 receptor binding이 편두통 환자에서 유의하게 낮음
  • 환자: 0.60 ± 0.09
  • 대조군: 0.67 ± 0.05 (p = 0.024, 5-HTTLPR genotype·성별·연령 보정)
• 발작 빈도, 편두통 유병 기간, 마지막 발작 이후 시간과는 연관성 없음.

결론
편두통 환자는 발작 간기(두통 없는 기간)에 뇌 5-HT 수준이 높다(high brain 5-HT levels)는 증거.
이는 기존 “만성 저세로토닌 가설”과 정반대되는 결과입니다.

• 고세로토닌 상태가 편두통 뇌의 특성(trait)일 수 있거나,
• 반복되는 발작으로 인한 결과(consequence)일 수 있음.

의의

• 2017년 Deen 등의 Systematic Review(저세로토닌 가설 지지) 이후, 같은 연구팀이 PET 영상으로 직접 반대 증거를 제시한 중요한 연구.
• 세로토닌 가설의 복잡성을 다시 강조: 발작 간기 vs. 발작 중 5-HT 변화 패턴, 중추 vs. 말초 차이 등.
• 이후 연구에서 “고세로토닌 상태가 편두통 취약성을 높이는가?”에 대한 논의 촉발

11–12. 2023: Nature Reviews Neurology (제공된 그림 논문)

The 5-HT1F receptor as the target of ditans in migraine – from bench to bedside.

• 기여: 1990년대 후반 전임상 연구부터 lasmiditan(디탄) 승인까지 연결. 세로토닌 고갈 → 5-HT1F 선택적 작용제로 혈관 수축 없이 두통 완화라는 현대 치료 전략의 완성.

Abstract & Key Points

• 편두통은 세계적으로 10억 명 이상이 앓는 장애지만 치료 옵션이 제한적이었음.
• CGRP 표적 치료제 이후 새로 등장한 ditans 계열(5-HT1F 선택적 작용제)을 체계적으로 리뷰.
• 5-HT1F 수용체는 혈관 평활근에는 거의 발현되지 않고, 삼차신경(trigeminal neurons)과 뇌 실질(brain parenchyma)에 주로 존재 → 혈관 수축 없이 신경 펩타이드(CGRP 등) 방출을 억제하여 두통 완화.

Preclinical (Bench) 연구

• 1990년대 후반부터: LY344864 등 초기 5-HT1F 작용제가 신경성 경막 염증(neurogenic dural inflammation)과 trigeminal nucleus caudalis에서의 c-fos 발현을 강력히 억제.
• Triptan(5-HT1B/1D)과 달리 혈관 수축 효과 거의 없음 → 심혈관 질환 환자에게 안전한 대안.
• 5-HT1F 활성화 → 삼차혈관계(trigeminovascular system) 신호 감소.

Clinical (Bedside) 연구

• Lasmiditan (Reyvow®): 최초의 ditan.
  • Phase 3 trials (SAMURAI, SPARTAN, CENTURION 등): 2시간 pain freedom 및 most bothersome symptom 완화에서 placebo 대비 우수 (Class I evidence).
  • NNT (Number Needed to Treat) 비교에서 triptan과 비슷하거나 우수한 수준.
• 주요 부작용: 어지러움(dizziness) — CNS 관통 때문. 투약 후 8시간 운전 금지.
• Triptan 금기(심혈관 질환) 환자에게 특히 유용.
• 장기 안전성(GLADIATOR study)도 확인됨.

결론 및 전망

• Ditans는 혈관 비의존적 기전으로 triptan의 대안이 됨.
• 미래 방향: 혈뇌장벽(BBB)을 통과하지 않는 새로운 ditans 개발 → 어지러움 등 CNS 부작용 최소화.
• 편두통 급성 치료의 새로운 클래스로 자리 잡음 (CGRP gepants와 함께).

이 리뷰는 5-HT1F 수용체를 편두통 치료의 중요한 표적으로 재조명하며, triptan 시대 이후 세로토닌 연구의 연장선상에 있는 고품질 총설

 편두통(migraine) 관리의 갭(한계)을 메우기 위해

기존 약물 치료(Conventional Treatments)와

천연 보충제(Natural Supplements),

보완 요법(Complementary Therapies),

생활습관 수정(Lifestyle Modifications)을 종합적으로 검토.

기존 약물의 부작용·효과 부족 문제를 보완하는 통합적·개인화된 접근을 강조.

• 방법: 여러 데이터베이스(PubMed, Scopus 등)에서 임상 연구·리뷰를 검색·합성. 체계적이지 않은 narrative review 성격.

주요 내용 구조 (상세 요약)

1. 편두통 배경 (Background)
   • 복잡한 신경학적 질환으로, 발작성 두통 + 구역·구토·광공포증 등.
   • 기존 약물(급성: Triptans, NSAIDs; 예방: Beta-blockers, Anticonvulsants, CGRP inhibitors 등)의 역할 인정하나, 부작용, 내성, 접근성 문제로 인해 자연적 대안 수요 증가.
2. 기존 치료 (Conventional Treatments)
   • 급성 치료: Triptans, Ergotamines, Gepants (Ubrogepant, Rimegepant), Ditans 등.
   • 예방 치료: Topiramate, Propranolol, OnabotulinumtoxinA, CGRP monoclonal antibodies (Erenumab 등).
   • 한계: 약물 과용 두통(medication overuse headache), 부작용(변비, 피로, 간독성 등), 장기 안전성 문제.
3. 천연 보충제 (Natural Supplements)
   • 강력 추천/증거 있는 것:
     • Magnesium (특히 citrate/malate): 혈관 이완, NMDA 수용체 조절. 예방 효과 좋음.
     • Riboflavin (Vitamin B2): 미토콘드리아 기능 개선.
     • Coenzyme Q10 (CoQ10): 에너지 대사 지원.
     • Feverfew (Tanacetum parthenium): 항염증 (parthenolide).
     • Butterbur: (주의: 간독성 우려로 품질 좋은 제품만).
   • 기타: Omega-3, Ginger, Vitamin D, Melatonin 등.
   • 증거 수준: RCT 다수 있지만, 용량·기간·환자 heterogeneity로 일관성 부족.
4. 보완 요법 (Complementary Therapies)
   • Aromatherapy: Lavender, Peppermint, Chamomile 등 에센셜 오일 — 강도·빈도 감소, 메스꺼움 완화.
   • Acupuncture, Yoga, Massage, Biofeedback, Cognitive Behavioral Therapy (CBT).
   • 근거: 비약물적 접근으로 스트레스·트리거 관리에 유용.
5. 생활습관 수정 (Lifestyle Modifications)
   • 규칙적 수면, 식사 패턴(금식 피하기), 트리거 식품(카페인, 알코올, 초콜릿, MSG 등) 회피.
   • 운동(중강도 유산소), 스트레스 관리(명상, mindfulness), 수분 보충.
   • Gut-brain axis (프로바이오틱스, 식이섬유) 강조 — 최근 트렌드.

1. 배경 (Background)

• 편두통(Migraine): 흔하고 장애를 유발하는 질환. 예방 치료가 중요하지만 기존 약물(베타차단제, 항우울제, 항경련제 등)은 부작용이 많음.
• Feverfew (Tanacetum parthenium): 국화과 식물로, 전통적으로 편두통·두통·염증에 사용. 주요 활성 성분은 Parthenolide (세스퀴테르펜 락톤) — NF-κB 억제, 혈소판 활성화 억제, 세로토닌 방출 조절 등으로 작용한다고 알려짐.

2. 연구 방법 (Methods)

• Cochrane Review 기준으로 고품질 RCT(Randomized Controlled Trial)만 포함.
• Feverfew(단독 또는 복합)를 placebo나 다른 치료와 비교.
• 주요 결과:
  • 편두통 발작 빈도 (migraine frequency)
  • 강도, 지속시간
  • 안전성 (부작용)

3. 주요 결과 (Findings)

• 포함 연구: 6개 RCT (총 561명 참여자).
• 효과:
  • 일부 연구에서 편두통 빈도 감소를 보였으나, 전체적으로 통계적으로 유의미한 효과는 제한적 (heterogeneity가 높음).
  • 고용량 standardized Feverfew extract (parthenolide 함량 표준화)에서는 중등도 효과가 관찰됨.
  • Placebo 대비 발작 횟수 감소 효과가 있지만, 효과 크기는 작거나 중간 수준.
• 비교: 기존 예방약물과 직접 비교한 연구는 부족.
• 안전성:
  • 일반적으로 안전 (mild adverse events: 구강 궤양, 소화불량, 두통 등).
  • 임신 중 사용 금기 (자궁 수축 유발 가능).
  • 장기 사용 시 rebound headache 가능성.

• Review Article
• Published: 12 July 2023

The 5-HT1F receptor as the target of ditans in migraine — from bench to bedside

• Dimos D. Mitsikostas, 
• Christian Waeber, 
• Margarita Sanchez-del-Rio, 
• Bianca Raffaelli, 
• Håkan Ashina, 
• Antoinette Maassen van den Brink, 
• Anna Andreou, 
• Patricia Pozo-Rosich, 
• Alan Rapoport, 
• Messoud Ashina & 
• Michael A. Moskowitz 

Nature Reviews Neurology volume 19, pages489–505 (2023)Cite this article

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Abstract

Migraine is a leading cause of disability in more than one billion people worldwide, yet it remains universally underappreciated, even by individuals with the condition. Among other shortcomings, current treatments (often repurposed agents) have limited efficacy and potential adverse effects, leading to low treatment adherence. After the introduction of agents that target the calcitonin gene-related peptide pathway, another new drug class, the ditans — a group of selective serotonin 5-HT1F receptor agonists — has just reached the international market. Here, we review preclinical studies from the late 1990s and more recent clinical research that contributed to the development of the ditans and led to their approval for acute migraine treatment by the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency.

Key points

Various animal studies have shown that selective agonists for the serotonin 5-HT1F receptor can reduce signals from an activated trigeminovascular system, thereby highlighting the receptor as an attractive target for symptomatic treatment of migraine.

Long-term clinical studies involving two ditans — a group of 5-HT1F agonists — have provided class I evidence that lasmiditan, the first ditan, is both effective and safe in the symptomatic treatment of migraine.

The 5-HT1F receptor is expressed by cells within the brain parenchyma, as well as by the trigeminal neurons, but not in vascular smooth muscle, suggesting that ditans act through neuropeptide release leading to acute headache relief, rather than via potential vasoactive properties, such as vasodilatation.

Dizziness is the most common adverse event of lasmiditan; thus people should not drive for 8 h after taking lasmiditan.

Development of novel ditans that do not cross the blood–brain barrier is expected to result in better tolerability and improved clinical use.

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편두통은

전 세계 10억 명 이상의 사람들에게 장애를 일으키는 주요 원인임에도 불구하고,

환자들조차도 이를 제대로 인식하지 못하는 경우가 많습니다.

다른 단점들 가운데,

현재 사용되는 치료제(대부분 다른 질환을 위해 개발된 약물을 재사용한 것)들은

효능이 제한적이고 부작용의 가능성이 있어 치료 순응도가 낮습니다.

칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 경로를 표적으로 하는 약물이 도입된 이후,

또 다른 새로운 약물군인 디탄(ditans) — 선택적 세로토닌 5-HT1F 수용체 작용제 — 이 국제 시장에 막 출시되었습니다.

본 리뷰에서는

1990년대 후반의 전임상 연구부터 최근의 임상 연구까지를 정리하여,

디탄 계열 약물의 개발 과정과 미국 FDA 및 유럽 EMA의 급성 편두통 치료제로 승인을 받게 된 배경을 설명합니다.

주요 요점 (Key points)

• 다양한 동물 연구에서 세로토닌 5-HT1F 수용체에 선택적으로 작용하는 작용제들이 활성화된 삼차혈관계(trigeminovascular system)의 신호를 줄일 수 있음을 보여주었으며, 이는 편두통 증상 치료를 위한 매력적인 표적임을 강조합니다.
• 두 가지 디탄 계열 약물(5-HT1F 작용제)에 대한 장기 임상 연구는, 첫 번째 디탄인 라스미디탄(lasmiditan)이 편두통 증상 치료에 효과적이며 안전하다는 Class I 근거를 제공했습니다.
• 5-HT1F 수용체는 뇌 실질 내 세포와 삼차신경(trieminal neurons)에서 발현되지만, 혈관 평활근에서는 발현되지 않습니다. 따라서 디탄은 혈관 확장 등의 혈관활성 작용이 아닌, 신경펩타이드 방출 억제를 통해 급성 두통을 완화하는 것으로 보입니다.
• 라스미디탄의 가장 흔한 부작용은 어지러움입니다. 따라서 라스미디탄을 복용한 후에는 8시간 동안 운전하지 말아야 합니다.
• 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하지 않는 새로운 디탄 계열 약물의 개발이 이루어지면, 내약성이 개선되고 임상 사용성이 더욱 높아질 것으로 기대됩니다.