반코마이신 내성 장구균 Vancomycin resistant enterococci (VRE) 예방과 대책

[강문정]

반코마이신 내성 장구균 Vancomycin resistant enterococci (VRE) 예방과 대책

배경

Enterococci는 사람의 정상균총으로 자리잡고 있지만, 최근 중요한 병원균(pathogen)으로 인식되고 있는데,⁽¹⁾ Centers for Disease Control and Prevention's(CDC's) National Nosocomial Infections Surveillance(NNIS) program의 자료를 살펴보면 1990년과 1992년 사이에 네 번째로 많은 원내 병원균(nosocomial pathogen)으로 인식되고 있고,⁽²⁾ 이 중 enterococcal infection의 80%이상을 E. faecalis가 차지하고 있다.⁽¹⁾ Enterococci의 치료는 전형적으로 penicillin과 aminoglycoside를 복합해 사용을 하지만, beta-lactam계와 aminoglycoside계 항생제에 저항성을 가진 균주가 나타나기 시작하면서, vancomycin이 beta-lactam계에 민감한 환자나 beta-lactam-resistant 균주에 쓰여 왔다.⁽³⁾ 그러나, 최근 VRE(vancomycin-resistant Enterococci)가 발견되기 시작했으며, NNIS의 자료에 따르면 미국에서 원내 VRE의 발생률이 1989년의 0.3%에서 1993년 7.9%로 증가했다고 밝혔다.⁽⁴⁾ 다제약제내성(multiple agents resistance)을 가진 VRE에 의한 균혈증(bacteremia)과 관련된 치사율은 거의 70%에 이르고 있고, VRE의 내성유전자의 다른 gram(+) cocci로의 전이는 vancomycin-resistant Staphylococcus aureus(VRSA)의 출현을 우려하게 한다.⁽²⁾ Vancomycin의 연속적인 사용과 사용빈도의 증가로 VRSA의 출현을 촉진할 것을 우려하고 있고, 이러한 균주에 의한 감염에 대한 치료법의 부재가 심각하다.⁽⁵⁾ 보통 VRE는 vancomycin에만 내성을 가지는 것이 아니라 여러 가지 항생제에 내성을 보이는데, 이 다제약제내성이 VRE 감염에 의한 사망율에 공헌을 하고 있다.⁽⁶⁾

Vancomycin-Resistant Enterococci

1. Mechanism of Resistant

Enterococci가 vancomycin 내성을 가지게 되는 데에는 크게 세 가지 표현형이 있다⁽⁷⁾ Van A 유전자는 세포벽의 peptidoglycan 기질(matrix)을 변성시키는 ligase를 encoding함으로써 glycopeptide계 항생제의 결합을 감소시켜 high-level vancomycin 과 teicoplanin 내성을 가지도록 하고, 이 유전자는 다른 민감한 enterococci와 접합(conjugation)함으로써 transposon에 의해 옮겨질 수 있다.^(6,7) Van B 유전자는 vancomycin의 다양한 수준의 내성을 나타내지만, teicolplanin에는 민감하며, 유도나 접합에 의해 전달된다.⁽⁷⁾ VanC 유전자는 E. gallinarum과 E. casseliflavus에서만 발견이 되는데, 전이는 없으며 vancomycin 내성은 유발하지만 teicoplanin에 대해서는 민감성을 가진다.⁽⁷⁾ 스스로의 내성기전과 더불어 enterococci는 다른 세균으로부터 내성 유전자 plasmid를 획득할 수 있는 능력이 있고, 이런 plasmid는 접합에 의해 enterococci간에 옮겨질 수 있으며, 다른 세균과 plasmid를 교환할 수 있어서 내성 확산을 초래한다.⁽⁷⁾

2. Epidemiology

위험인자로는 이미 앓고 있는 질환, 면역저하(이식, 혈액질환환자, 암환자 등), 최근의 복부, 흉부 수술, 신장 기능이상, 항생제 치료기간, 장기간의 입원치료, 이전의 vancomycin과 광범위 항생제등의 사용, VRE의 위장관 증식 등이 있다.⁽⁹⁾ VRE의 발생근원은 알 수가 없으나, 가축, 가금이나 쓰레기에서 검출되었으며, 이것은 glycopeptide계 항생제를 가축에게 사용한 것이 환경적인 면에서의 VRE 출현과 관계가 있는 것 같다.⁽¹⁰⁾

3. Prevention and Management of VRE

Vancomycin 사용과 VRE간의 명확한 관계는 밝혀져 있지 않지만, 많은 이들이 vancomycin의 신중한 사용을 권장하고 있다. 일단 penicillin-allergic 환자에 대한 정확한 평가가 선행되어진 후에 beta-lactam계 항생제에 과민하다고 판명되는 경우에도 바로 vancomycin으로 연장시키지 말고 그 외의 항생제(다른 beta-lactam계, clindamycin, trimethoprim/sulfamethoxazole 등)를 고려해보는 방법을 시도해 보는 것이 바람직하다.⁽²⁾ 다음 표 1에 vancomycin의 신중한 사용에 대한 지침을 요약해보았다. 그리고, 초기의 VRE detection을 위한 여러 가지 lab test와 VRE를 다루기 위한 병원 의료진의 교육과 내성 기록, 사람들 사이의 VRE의 전염을 막기 위한 주의가 필요하다.^(9,11)

표 1. 신중한 vancomycin 사용을 위한 지침⁽⁹⁾

적절한 적응증(Appropriate Indications)

 1.Beta-lactam resistant gram(+) bacteria에 의해 생긴 심한 감염

 2.심각한 beta-lactam allergies를 가진 환자에서의 gram-positive bacteria 감염

 3.Metronidazole에 반응하지 않는 antibiotic와 관계된 colitis

 4.Endocarditis의 위험을 안고 있는 환자에서의 endocartidis 예방책

 5.MRSA의 감염율이 높은 병원에서의 수술 시 예방책

부적절한 적응증(Inappropriate Indications)

 1. Beta-lactam allergies를 가진 환자를 제외한 일상적 수술시 감염 예방

 2. 그람 양성균에 의한 감염 가능성이 크지 않을 때의 열성(febrile) 호중구감소증 환자의 치료

 3. Single blood culture가 coagulase(-) staphylococci에 양성반응을 나타냈을 때 치료

 4. Beta-lactam resistant pathogens에 음성을 나타내는 환자에서의 연속적인 사용

 5. IV catheterization환자에서의 전신적, 국소적 감염 예방, 미숙아나 투석환자의 감염예방

 6. 소화관의 선택적 감염제거

 7. MRSA의 colonization 환자의 치료

 8. 항생제와 관계된 colotis의 일차치료제로서의 사용

 9. Beta-lactam에 민감한 gram(+) 감염인 경우 신장이상 환자에서 용량조절 편의에 의한 사용

10. 국소사용이나 관주(irrigation)시의 vancomycin 용액 사용

4. Treatment of VRE

VRE의 정확한 치료법은 일단 내성 표현형에 따라 달라질 수 있다. 심각한 VRE에 의한 감염에 대한 이상적인 치료법은 알려져 있지 않지만, penicillin에 민감하고 HLAR(High-Level Aminoglycoside Resistance)을 나타내지 않는 VanA 표현형에 의한 감염이라면 penicillin과 aminoglycoside와의 혼합투여로 치료할 수 있으며, 제한된 자료이긴 하지만, penicillin, vancomycin, aminoglycoside의 고용량 투여는 glycopeptide 내성균과 penicillin 내성균에 효과적인 것으로 보인다. VanB 표현형에 따른 감염은 teicoplanin과 aminoglycoside와의 병용투여가 가능하다.⁽²⁾ 각 유용한 치료법을 다음 표 2.에 정리했다.

VRE 감염의 현재 치료법은 균의 종류, 다른 항생제에 대한 내성의 종류 등에 따라 좌우된다.⁽⁶⁾ E. faecalis 내성의 경우는 다행히도 benzylpenicillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillin, imipenem-cilastatin 등에 민감하다. 하지만 이러한 균주의 경우 HLAR을 나타내는 경우가 많기 때문에 살균작용이 반드시 필요한 감염인지(예로 endocarditis등)를 먼저 알아보아야만 한다. 다제약제 내성을 가진 E. faecium의 경우가 가장 힘든 경우인데 chloramphenicol, tetracycline 유도체, fluoroquinolone계 항생제 등에 in vitro에서 민감하게 나타나 시도해볼 가치는 있으나, 심한 감염의 경우는 아직 의문의 여지가 많다.⁽⁶⁾

이러한 경우에는 많은 검사자들이 현재 시험중인 teicoplanin이나 streptogramin 항생제 계열(quinuprositn 과 dalfoprostin(RP58500)의 병용)이나, 환자에 따라 ciprofloxacin, rifampin, gentamicin이나 novobiocin과 ciprofloxacin과의 병용을 권하지만 아직 개발의 단계이거나 아직 임상 단계에 들어가지 못했다.⁽⁶⁾

표 2. VRE의 치료법⁽¹⁰⁾

치료법	설명
Ampicillin or penicillin + Aminoglycoside	심각한 enterococcal 감염
Teicopanin	VanB, VanC enterococci 감염. 내성으로 미국에서는 쓰이지 않음
Beta-lactam + glycopeptide	일부 유용하다고하나, 상승효과에 대해 내성 존재 가능성
Chloramphnicol, fluoroquinolone, tetracycline, rifampin	민감성균에 일부 유용. 살균작용못함
Novobiocin, bacitracin	VRE의 fecal carriage에 일부 유용.
Quinupristin-dafopristin	개발중인 약물로 VRE. E. faecium에만 유용
Nitrofurantoin	민감성균에 의한 요도 감염에 유용

Vancomycin-Resistant Staphylococci

1. Emergence of Vancomycin-Resistant Staphylococci & Mechamism of Resistance

MRS(methicillin resistant staphylococci)의 발현으로 vancomycin이 MRS에 의한 감염을 치료하는 일차적인 약이 되었고,⁽³⁾ vancomycin의 사용증가는 MRA를 치료하는 데 한계를 가져올 것이며, VRS(vancomycin-resistant staphylococci)의 출현을 촉진시킬 것이라고 우려하고 있다.⁽⁵⁾ 전술했듯이 치료법의 부재가 주는 심각함은 말할 필요도 없다. NCCLS(National Committee for Clinical and Laboratory Standards)에서 vancomycin에 내성을 가진 coagulase(-) staphylococci를 정의하는 MIC는 moderate 또는 intermediate 내성일 때 8-16 mcg/ml이고, high resistance일 때 32 mcg/ml 이상이다.⁽³⁾ 실험적으로 vancomycin 내성을 가지고 있다고 정의할 수 있는 S. haemolyticus를 실험적으로 검출하는데 성공했으나, 이들이 다단계 돌연변이를 거쳐 이상세포벽을 만들어 PBP(penicillin binding protein)를 변형시켰으며,⁽¹²⁾ 다행히 이 돌연변이 형태는 다른 세균을 거치지 않으며 불안정한 것이다.⁽⁵⁾ 앞에서도 언급했듯이 plasmid를 경유한 내성은 E. faecalis에서 S. aureus에게로 실험적으로 옮겨질 수 있다고 하지만, 임상적으로 VRSE나 VRSA가 보고된 바는 없다. 지금까지 NCCLS의 기준에 따라 약 37 균주가 다양한 내성 수준을 보인다고 보고되어있다.⁽³⁾

4. Treatment & Prevention⁽¹³⁾

VRSA를 규명하기 위해 CDC는 임상적으로 검출된 모든 S. sureus에 대해 vancomycin 민감성 시험을 권했다. VRSA에 감염된 환자는 격리시키고 그 방에 들어갈 때는 장갑이나 일회용 가운을 착용하고, 방을 나올때는 반드시 착용한 것들을 벗고 4% cholorhexidine이나 60% isopropyl alcohol로 손을 씻는 것이 필요하다. 또, 출입하는 사람들의 명부를 반드시 기록을 해야하고 필요하다면 nasal surveillance culture를 해야 한다. Suction, bronchoscopy 등을 행하는 사람의 경우도 역시 수술용 mask와 장갑을 착용하는 것이 좋으며, ventilator를 쓰는 경우에도 filter나 condensate trap을 expiratory phase에 장착해야 하는 등 여러 가지 방법이 필요하지만, 공기를 통한 전염에 대한 확실한 자료가 없으며, 확실한 역학이 밝혀지기 전 까지는 신중하게 접근할 필요가 있다. 비공에 감염된 환자의 경우는 mupirocin으로 decolonization을 시도해야 하지만,⁽¹⁴⁾ VRSA에 대한 mupirocin의 민감도를 측정할 수 없고, 다른 항생제의 첨가는 부작용을 일으킬 수 있다는 면에서 권해지지 않는다. 환자의 항생제 요법을 살펴보고 vancomycin의 사용은 되도록 줄이는 것이 중요하다.

Summary

Vacomycin의 내성에 대한 보고는 아직까지는 흔하지는 않지만, 결코 무시할 수는 없는 실정이다. Vancomycin의 내성이 계속 증가하게 될 경우, 그 내성균에 대한 대체요법의 부재가 주는 심각함은 미루어 짐작할 수 있다. Vancomycin 내성 획득 기전이나 그 역학을 정확하게 밝히고, 가장 적절하게 vancomycin을 사용하는 것이 급선무이며, 항생제의 사용빈도 등의 통계자료가 부족한 우리나라의 경우도 항생제 내성의 심각함에 대한 전략을 세워야 할 것이다.

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[숙명여대 엄지영, 이숙향]