항산화제란 '어떤 물질이 산화되는 것(전자를 빼앗기는 것)을 막아주는 전자 공여체임. 버터같은 지방질은 공기중에 그대로 두면 썩은 냄새가 남. 전문용어로 과산화화(peroxidize)함. 과산화화는 수산화라디칼같은 산소 자유라디칼에 의해 시작되는 연쇄반응인데 지질을 공격해 전자를 빼앗는 것임. 지질은 전자하나를 잃으면 자유라디칼이 되고 이웃들을 공격해 전자를 찾아옴. 버터의 경우 지질분자들이 조밀하게 존재하기 때문에 이런 연쇄반응은 들불처럼 퍼져나감. 항산화제는 자유라디칼을 제거해 이 모든 것을 멈춤. 자기가 전자를 내주어 연쇄반응이 퍼지는 것을 막는 것임.
항산화 방어작용은 크게 5가지 범주
1) 기피(피신) : 산소 독성에 대한 방어중 가장 단순한 방법은 피하는 것
2) 항산화효소(방지)
3) 자유라디칼 제거(억제)
4) 회복 메커니즘(응급처치)
5) 스트레스 반응(참호구축)
세균은 작아서 숨을 곳이 많음. 완전 혐기성 세균은 극미량의 산소만 있어도 죽는데 그래서 아예 산소를 피하기 위해 더 큰 세포안으로 들어가기도 함. 좋은 예가 소와 양의 반추위(되새김질 위)에 사는 메탄생성세균임. 이 세균은 겹겹이 인형이 들어있는 러시아 민속인형과 같은 모습으로 생존함. .. 인간의 대장에소 세균이 잔뜩 살고 있는데 공생세균도 있고 해로운 세균도 있음. 박테로이데스같은 협기성 세균은 호기성 세균보다 그수가 100배 많음.
황산염환원세균은 약 27억년전부터 20억년이 넘도록 바닷속 깊은 곳의 생태계를 지배함.
시아노박테리아는 오히려 햇빛을 이용해 산소를 내뿜음.
이 대조적인 두 세균은 빛과 어둠의 세력을 대표하는 듯함.
어떤 미생물은 물리적으로 외부환경을 차단해 산소를 피함.
세균의 점액은 긴 사슬로 된 중합체가 뒤섞여 이루어져 있음. 중합체라는 점에서 플라스틱과 비슷한데 둘다 음전하를 띠고 있다는 공통점이 있음. 다시말해 철이나 망간처럼 양전하를 띠고 있는 원자를 단단히 붙잡는다는 이야기임.
.. 생물의 거대화도 충분히 항산화로 볼 수 있음. 몸 크기가 커지면 외부에 산소가 많더라도 그만큼 상쇄될 수 있음.
.. 미토콘드리아 자체가 산소농도를 떨어뜨림. 세포안에서 살게된 미토콘드리아는 피난처를 얻은 대신 활발한 호흡으로 세포내부의 산소농도를 떨어뜨림. 복잡하지만 미토콘드리아는 여전히 세포안에서 산소농도를 떨어뜨리고 있음. 만약 미토콘드리아에 이상이 생겼는데 혈액이 똑같은 속도로 산소를 날라다 준다면 우리 세포는 산화될 것임. 우리가 나이를 먹으면 몸속의 미토콘드리아 기능이 점점 떨어지기 시작하고 세포가 산화됨. 이런 식으로 산화가 일어나는 것은 종종 망가진 미토콘드리아에서 자유라디칼이 빠져나온 탓이기도 하지만 세포 다른 부분의 산소농도가 높아진 결과이기도 함. 이는 미토콘드리아가 산소를 덜 빨아들이기 때문임.
The free radical theory of aging is almost 60 years old. As mitochondria are the principle source of intracellular reactive oxygen species (ROS), this hypothesis suggested a central role for the mitochondrion in normal mammalian aging. In recent years, however, much work has questioned the importance of mitochondrial ROS in driving aging. Conversely new evidence points to other facets of mitochondrial dysfunction which may nevertheless suggest the mitochondrion retains a critical role at the center of a complex web of processes leading to cellular and organismal aging.
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Abstract
The free radical theory of aging is almost 60 years old. As mitochondria are the principle source of intracellular reactive oxygen species (ROS), this hypothesis suggested a central role for the mitochondrion in normal mammalian aging. In recent years, however, much work has questioned the importance of mitochondrial ROS in driving aging. Conversely new evidence points to other facets of mitochondrial dysfunction which may nevertheless suggest the mitochondrion retains a critical role at the center of a complex web of processes leading to cellular and organismal aging.
Keywords:DNA, Mitochondrial, Aging
항산화 방지, 자유라디칼 제거
산소에 의존해 살아가는 생물의 경우에는 산소의 독성을 벗어나기 위해 산소를 마냥 피할 수는 없음. 이런 생물들이 에너지를 만드는 유일하거나 주된 수단에 반드시 필요한 재료가 산소이기 때문에 살아가기 위해서는 산소를 소비할 수 밖에 없음. 도피는 불가능하고 대사적으로도 불리함. 그래서 항산화효소와 자유라디칼 제거제를 이용해 자유라디칼의 위험한 효과를 방지하거나 억누름.
Superoxide dismutases (SODs) constitute a very important antioxidant defense against oxidative stress in the body. The enzyme acts as a good therapeutic agent against reactive oxygen species-mediated diseases. The present review describes the therapeutic effects of SOD in various physiological and pathological conditions such as cancer, inflammatory diseases, cystic fibrosis, ischemia, aging, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases, and diabetes. However, the enzyme has certain limitations in clinical applications. Therefore, SOD conjugates and mimetics have been developed to increase its therapeutic efficiency. Here, an overview is provided of some in vivo therapeutic effects observed with SOD.
SOD Power is an innovative bioavailable form of superoxide dismutase (SOD), the most important enzyme in the body for protecting the body's cells and tissues free from radical damage. Scientific research shows that GliSODin supports the body's own production of superoxide dismutase. SOD Power is 100% vegetarian and is comprised of gliadin, a wheat protein extract, which is bond to superoxide dismutase derived from cantaloupe. The gliadin protects the SOD from degradation in the digestive tract and also promotes its absorption.
SOD는 자유라디칼을 연구하는 생화학자들이 특히 선호하는 효소임. 1950년대부터 학자들이 자유라디칼이 노화와 질병을 막는 역할에 대해 연구했지만 그 중요성은 증명하기 어려웠음. 자유라디칼이 너무 빨리 없어지 때문. 그러다가 1968년 듀크대학의 조 매코드와 어윈 프리도비치가 헤모쿠프레인(hemocuprein)이라는 청록색 단백질이 촉매작용을 한다는 사실을 밝혀냄.
즉 과산화라디칼을 과산화수소와 산소로 바꾸는 일을 하고 있었음. 더구나 이 효소가 과산화물을 처리하는 속도는 믿을 수 없을 정도로 빠름. 헤모쿠프레인인 이 자연적인 반응속도를 10억배나 높임. SOD발견으로 학계는 발칵 뒤집힘. .. 얼마지나지 않아 망간에 들어있는 분홍색 효소가 과산화라디칼을 없애는 능력이 비슷함을 발견함.
참고) 다운증후군 환자는 SOD를 너무 많이 만들어 H2O2가 과도하게 많으므로 산화성 스트레스를 겪음.
하지만 정상적인 생리상태에서 H2O2(과산화수소)는 카탈라제에 의해서 제거됨. 카탈라제는 과산화수소를 산소와 물로 바꿈. 산소를 만들지 않고 유기과산화물을 제거하는 다른 효소가 있는데 '글루타치온과 비타민 C'임.
과산화물을 처리하는 효소들은 계속해서 발견되고 있음. 1988년에는 '퍼옥시레독신'이라는 새로운 항산화효소 발견함. .. 이효소는 모든 진핵생물에서 발견되었고 LUCA시대부터 이어져온 것임을 알 수 있음.
연쇄반응차단 항산화제
대부분의 연쇄반응차단 항산화제는 비타민 c와 같은 방법으로 작용함. 즉 전자를 내주는 것임. 카로티노이드나 플라보노이드, 페놀, 니틴 등 널리 알려진 많은 항산화제들은 식물을 먹어서 섭취해야 함. .. 우리 몸안에 존재하는 항산화제도 있음 . 요산, 빌리루빈, 리포산처럼 우리 몸의 대사산물인 경우도 있음. 이러한 것들은 강력한 연쇄반응 차단항산화제로 적어도 비타민 c나 비타민 e만큼 효과가 큼.
Effect of Plasma Uric Acid on Antioxidant Capacity, Oxidative Stress, and Insulin Sensitivity in Obese Subjects
Oxidative stress is purported to be involved in the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance. We evaluated whether alterations in levels of circulating uric acid (UA), a systemic antioxidant, affects the following:1) systemic (plasma and saliva) nonenzymatic antioxidant capacity (NEAC);2) markers of systemic (urinary 8-iso-prostaglandin-F2α) and muscle (carbonylated protein content) oxidative stress; and3) whole-body insulin sensitivity (percentage increase in glucose uptake during a hyperinsulinemic-euglycemic clamp procedure). Thirty-one obese subjects (BMI 37.1 ± 0.7 kg/m2) with either high serum UA (HUA; 7.1 ± 0.4 mg/dL;n= 15) or normal serum UA (NUA; 4.5 ± 0.2 mg/dL;n= 16) levels were studied; 13 subjects with HUA levels were studied again after reduction of serum UA levels to 0 by infusing a recombinant urate oxidase. HUA subjects had 20–90% greater NEAC, but lower insulin sensitivity (40%) and levels of markers of oxidative stress (30%) than subjects in the NUA group (allP< 0.05). Acute UA reduction caused a 45–95% decrease in NEAC and a 25–40% increase in levels of systemic and muscle markers of oxidative stress (allP< 0.05), but did not affect insulin sensitivity (from 168 ± 25% to 156 ± 17%,P= NS). These results demonstrate that circulating UA is a major antioxidant and might help protect against free-radical oxidative damage. However, oxidative stress is not a major determinant of insulin action in vivo.
글루타치온과 티오레독신의 항산화효과
이 두가지 화합물은 크기가 작고 황을 포함하고 있는데 양쪽 모두 전자를 내주고 비타민 c 등의 항산화제를 재생시키거나 과산화수소, 유기 과산화물의 독성을 없앰.
수소에 붙어 있는 황(-SH)은 20가지 아미노산 중 시스테인의 구성성분임. 시스테인에서 황이 붙어있는 부분을 티올기라고 함. 티올은 구조가 민감하기 때문에 쉽게 산화됨. 티올이 산화되면 우선 수소원자(양성자와 전자)가 빠져나가면 이웃하는 티올기에 홀로 남은 황끼리 결합하게 됨. ... 글루타치온이나 티오레독신의 수소원자를 이용하면 연약한 티올기를 재생시킬 수 있음. .. 민감한 티올기를 가진 단백질들이 많이 발견됨. .. 건강한 세포의 내부에는 섬세하게 고개를 흔드는 티올로 가득차있음. 글루타치온과 티오레독신이 계속 단속해주는 덕분에 산화되지 않은 상태로 유지됨.
Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase
A. Holmgren, Medical Nobel Institute for Biochemistry, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute, SE‐171 77 Stockholm, Sweden. Fax: + 46 8 728 47 16, Tel.: + 46 8 728 76 86, E‐mail: Arne.Holmgren@mbb.ki.se
Abstract
Thioredoxin, thioredoxin reductase and NADPH, the thioredoxin system, is ubiquitous from Archea to man. Thioredoxins, with a dithiol/disulfide active site (CGPC) are the major cellular protein disulfide reductases; they therefore also serve as electron donors for enzymes such as ribonucleotide reductases, thioredoxin peroxidases (peroxiredoxins) and methionine sulfoxide reductases. Glutaredoxins catalyze glutathione‐disulfide oxidoreductions overlapping the functions of thioredoxins and using electrons from NADPH via glutathione reductase. Thioredoxin isoforms are present in most organisms and mitochondria have a separate thioredoxin system. Plants have chloroplast thioredoxins, which via ferredoxin–thioredoxin reductase regulates photosynthetic enzymes by light. Thioredoxins are critical for redox regulation of protein function and signaling via thiol redox control. A growing number of transcription factors including NF‐κB or the Ref‐1‐dependent AP1 require thioredoxin reduction for DNA binding. The cytosolic mammalian thioredoxin, lack of which is embryonically lethal, has numerous functions in defense against oxidative stress, control of growth and apoptosis, but is also secreted and has co‐cytokine and chemokine activities. Thioredoxin reductase is a specific dimeric 70‐kDa flavoprotein in bacteria, fungi and plants with a redox active site disulfide/dithiol. In contrast, thioredoxin reductases of higher eukaryotes are larger (112–130 kDa), selenium‐dependent dimeric flavoproteins with a broad substrate specificity that also reduce nondisulfide substrates such as hydroperoxides, vitamin C or selenite. All mammalian thioredoxin reductase isozymes are homologous to glutathione reductase and contain a conserved C‐terminal elongation with a cysteine–selenocysteine sequence forming a redox‐active selenenylsulfide/selenolthiol active site and are inhibited by goldthioglucose (aurothioglucose) and other clinically used drugs.
Low molecular weight thiol-containing compounds have an essential role in many biochemical and pharmacological reactions due to the ease with each they are oxidized, and the rapidity with which they can be regenerated. Thioredoxin and glutathione (GSH) are two of the major small molecular weight thiol-containing compounds synthesized de novo in mammalian cells that participate in those functions. Understanding the mechanisms of thiol metabolism has special relevance to understanding the cell's defense against toxicant exposure and as the focal point in redox signaling. This commentary will, however, focus on GSH consumption and synthesis, and the role of thiols in signaling. The chemical reactions of GSH, including conjugation reactions mediated by glutathione S-transferases (GST) and oxidation reactions mediated by glutathione peroxidases will be described. The regulation of GSH synthesis will be illustrated from a compilation of studies designed to understand the various levels at which enzymatic GSH biosynthesis is controlled, and the signaling pathways that mediate them. The response of the cell to 4-hydroxynonenal (4HNE), a reactive aldehyde produced physiologically in response to inflammation and various air pollutants, will be explored in detail. Finally, the direct role of thiols as signaling molecules will be addressed, with particular attention given to "redox state." It is our aim that this commentary will lead the reader to appreciate that studies investigating the signaling for and regulation of thiol metabolism must never be generalized, and that perturbations in any of step of thiol metabolism may have etiological roles in genetically, virally, and environmentally borne pathologies.
산화성 스트레스 상태에 놓인 세포들을 생각해보자. 산소가 너무 많은 것이 문제일 수도 있고 감염이 되었거나 질병에 걸렸을 수도 있음. 사방에 자유라디칼이 넘침. 비타민 c와 같은 연쇄반응 차단제는 금세 다 소모됨. 글루타치온이 재생시키는 해도 손실이 아주 없는 것은 아님. 항산화제가 고갈되면 같은 양의 자유라디칼이 더 큰 손상을 입힘. 이제 단백질의 티올기가 산화됨. 세포내에 단백질 절반이 산화된 티올을 갖게 됨.
일단 산화되면 이 전사인자들은 각각 유전자 10개의 전사인자를 조절하는데 그 산물은 세포의 항산화 방어를 강화함. 인간의 경우에는 티올기의 산화로 활성이 조절되는 전사인자들이 계속해서 발견되고 있는데 NFkB와 Nrf-2, AP-1, P53등이 있음. NFkB는 염증과 방어(항산화)에 필요한 유전자를 섞어서 활성화해 스트레스 반응을 이끔. Nrf-2는 방어(항산화) 역할만 해서 사실상 염증을 일으키는 즉 공격하는 유전자의 스위치를 중단시킴.NFkB와 Nrf-2 양쪽 모두 세포에 힘을 주지만 달리보면 그 효과는 서로 정반대임.
Oxidative stress has been implicated in the etiology of neurodegenerative disease, cancer and aging. Indeed, the reactive oxygen and nitrogen species generated by inflammatory cells that created oxidative stress is thought to be one of the major factor by which chronic inflammation contributes to neoplastic transformation as well as many other diseases. We have recently reported that mice lacking nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) are more susceptibility to dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis and colorectal carcinogenesis. Nrf2 is a basic leucine zipper redox-sensitive transcriptional factor that plays a center role in ARE (antioxidant response element)-mediated induction of phase II detoxifying and antioxidant enzymes. We found that increased susceptibility of Nrf2 deficient mice to DSS-induced colitis and colorectal cancer was associated with decreased expression of antioxidant/phase II detoxifying enzymes in parallel with upregulation of pro-inflammatory cytokines/biomarkers. These findings suggest that Nrf2 may play an important role in defense against oxidative stress possibly by activation of cellular antioxidant machinery as well as suppression of pro-inflammatory signaling pathways. In addition, in vivo and in vitro data generated from our laboratory suggest that many dietary compounds can differentially regulate Nrf2-mediated antioxidant/anti-inflammatory signaling pathways as the first line defense or induce apoptosis once the cells have been damaged. In this review, we will summarize our thoughts on the potential cross-talks between Nrf2 and NF-κB pathways. Although the mechanisms involved in the cross-talk between these signaling pathways are still illusive, targeting Nrf2-antioxidative stress signaling is an ideal strategy to prevent or treat oxidative-stress related diseases.
Keywords:Nrf2, NF-κB, DSS, AOM, apoptosis
.. 우리몸의 항산화 방어체계가 거쉬먼이나 폴링이 생각한 것보다 훨씬 더 복잡하다는 사실을 이번 장을 통해 독자여러분이 알았으면 함.
11. 성과 신체유지 : 노화의 진화에 존재하는 균형
1904년 메티치코프. 장에사는 세균이 내놓는 독성물질이 노화의 원인이라고 주장 ... 젊음을 되찾으려는 열망은 과거의 호기심만은 아님. 비타민 c, 에스트로겐, 멜라토닌, 텔로머라제, 성장호르몬이 모두 기적의 항노화요법으로 과하게 선전되고 있음...
노화, 그러니까 나이를 먹으면서 신체기능을 잃는 현상은 피할 수 없음. ..
세포(세균)집단의 50% 이상을 죽일정도로 강한 방사선을 쬔다면 어떻게 될까?
한동안은 예상한대로 세포가 죽음. 하지만 그 다음에 똑같은 강도의 방사선을 계속 쬐더라도 세포는 50% 죽지 않음. 그리고 조금 더 지나면 면역이 생긴 것처럼 집단이 다시 번성함. .. 이유는 자연선택이 작용하는 것임. 세포에 몇가지 변화가 생김. 우선 몇몇 세포가 빨리 분열함. 살아남은 세포가 이렇게 빨리 분열하는 이유는 DNA가 손상되기 전에 자기 복제를 했기 때문임. 집단 전체를 볼때 각 집단이 두배가 되는 기간은 더 짧아짐.
두가지 반응
1) 세균의 접합 : 세균 두마리가 일시적으로 연결되어 서로 여분의 유전자를 교환하는 것. 이는 성행위와 비슷함. 결함이 있는 유전자가 들어있는 염색체를 단순히 복제할때와는 달리 출신과 이력이 서로 다른 유전자들이 모이면 똑같은 자리에 똑같은 결함이 있는 유전자가 두개씩 나올 확률이 줄어듬.
2) 스트레스 반응 : 세균으로부터 인간에 이르기까지 모든 생물의 특징임. 스트레스 반응과 관련된 단백질. 이 단백질들은 망가진 DNA를 수리하고 망가진 단백질을 분해하며 자유라디칼 연쇄반응을 끝냄. 환경이 변했을때(스트레스) 이런 식의 반응을 성공적으로 수행하는 세포는 자연석택에 유리함. 이런 세포들은 살아남아 번식함.
따라서 세균집단을 방사선에 노출시키면 여러 세대를 거쳐 방사선을 견딜 수 있는 집단을 선택할 수 있음.